le vieillissement normal

Le Vieillissement Normal1. Définitions:

1. Vieillesse: état acquis2. Vieillissement: ensemble de processus secondaire à

l’avancée en âge3. séniors, 3e, 4e âge, polypathologie

2. Proportion des personnes âgées (INSEE)2000 2010 2020

• 60 ans et plus 9.44 M 14.1 M 16.98 M• 75 ans et plus 4.22 5.5 6• 85 ans et plus 1.23 1.51 2.09• 100 ans et plus 8000 18000 21300• Population totale 59.412 M 61.721 M 63.453 M

Une nouvelle distribution des âges

Le vieillissement normal

Espérance de vie

Hommes

Femmes

La normalité

• Il est parfois difficile de différencier le vieillissement normal des pathologies très fréquentes chez le SA

• Qu’est ce qui est normal ?– Glycémie 1g/L– Presbytie à 50 ans– Ménopause 52 ans


Méthodes d’études:– Transversales, biais de sélection

Les PA de 80 ans ont connu la guerre, les privations. Leur DO à 20 ans n’était pas la même que celle des sujets de 20 ans actuels. De 1860 à 1940 le poids du cerveau a augmenté de 100g

- Longitudinales, répétition des tests, grand nombre de perdus de vue

– MixtesDifférentes formes de vieillissement

– Réussi: 12 à 33 %– Usuel– Polypathologique

Travailler longtemps pour vivre vieuxBMJ, oct 2005

• Le travail c’est la santé, ne rien faire c’est mourir plus tôt

• 3700 employés de Shell– Retraite à 55, 60, 65 ans– Suivis du 1/1/1973 au 31/12/2003– Analyse débutée 10 ans après le départ en R pour les

départs en raison de pb de santé– Analyse multivariée (sexe, niveau socio-économique…)

Survie plus longue chez ceux qui partent en retraite tardivement quel que soit le niveau socio-économique

Le vieillissement normal• Variabilité inter-individuelle:

– Certaines particularités génétiques n’apparaissent que tardivement: apoE4– Multiplicité des phénomènes acquis:

• mode de vie• niveau culturel• Traumatismes• Pathologie• événements sociaux

– Large dispersion des valeurs: • hyperglycémie post-prandiale• Hypotension orthostatique• Rythme cardiaque à l’effort

– Variations suivant le sexe: HDL-chol stable au cours du vieillissement ou légère diminution, LDL augmentation chez l’homme; 120 mg/l140, stable chez la femme 120 mg/l

• Variabilité intra-individuelle:– Vieillissement varie en fonction des organes

Vieillissement

–Facteurs génétiques:: • évident, jumeaux homozygotes • SOD, apoE4, S. de Werner

Facteurs extra-génétiques

• Progrès hygiène et de l’alimentation: augmentation de 30 ans de l’espérance de vie humaine

• Allongement surtout chez les plus vieux: probabilité pour un sujet de 80 ans d’atteindre 100 ans, multipliée par 100.


• Facteurs environnementaux, – Rôle de la nutrition :

• chez le rat, les régimes hypocaloriques bien équilibrés augmentent de 40% l’espérance de vie.

• Idem pour le singe. • Idem pour la drosophile, caenorhabditis elegans)

– La restriction calorique diminue le stress oxydatif et la glycation des protéines.

– Les radiations peuvent altérer l’ADN en particulier mitochondrial

• Un fait important à mentionner : – Dans pratiquement toutes les espèces l’espérance de vie est accrue

dans le sexe femelle

• Le plus souvent atrophie tissulaire– Perte de cellules musculaires: cœur et

muscles striés (sarcopénie), prolifération du tissu interstitiel

– Foie idem– Peau: épaisseur -7% /10 ans– Accumulation de lipofuchsines

Le Vieillissement NormalDifférentes théories :• Théorie des erreurs catastrophiques

• Vieillissement programmé (théorie plutôt philosophique) nécessité de faire de la place pour les générations suivantes

• Théorie adaptation-désadaptation: le cœur s’adapte à la rigidité artérielle: HVG puis IVG, HTA puis complications…

La sénescence replicative

• 1961: Hayflick et Moorhead• Hayflick et Moorhead, les fibroblastes de poumon fœtal

pouvent se repliquer un certain nombre de fois (50 à 60 fois). • Le vieillissement cellulaire se traduit par un ralentissement

progressif du doublement de population• Initialement 90% des noyaux incorporent de la thymidine

tritiée. En fin de culture les cellules n’incorporent plus.• Les cellules restent métaboliquement actives, elles

synthétisent des ARNm et des protéines pendant plus de 6 mois

• Une congélation prolongée ne diminue pas le nombre de divisions. Les fibroblastes WI-38 congelés en 1962 se divisent normalement 40 ans plus tard après décongélation


• Le nombre de divisions dépend de l’âge du donneur.

– Fibroblastes de nouveau-né: 60 divisions– Fibroblastes d’un sujet de 50 ans: 20 divisions

• Le nombre de divisions dépend de la durée de vie de l’espèce : chez le rat (3 ans) le nombre de divisions est de 40, chez l’homme il est de 60.

• Au cours de la progéria, le nombre de divisions est considérablement réduit (20 à 30)

• Les cellules sénescentes contiennent des déchets, des inclusions lipidiques, du glycogène, lipofuchsines…

• Elles sont plus sensibles aux agressions• Elles sont moins sensibles aux facteurs de croissance (EGF,

IGF…)• La taille augmente• Cycle cellulaire

phase G1 fin de la mitose et début de la duplication de l’ADNphase S duplication de l’ADNphase G2 fin de la duplication et début de la mitose

– Les fibroblastes sénescents sont en phase G1 (diploïdes)– Plus la culture vieillit plus il y a de cellules tétraploïdesBlocage en G2/M. Le nombre de cellules géantes augmente

• K. Bayreuther 1988– 7 types morphologiques en fonction du

vieillissement, in vitro:• MF 1-2-3 (mitotic fibroblastes)• PMF 4-5-6 (post-mitotic fibroblastes)• PMF 7 pré-mortem

– Électrophorèse bidimensionnelle de chaque clone montre une expression protéique différente

Le Vieillissement Normal


– Les cellules germinales n’ont jamais de sénescence replicative

– les cellules souches hématopoïétique ont une SR, les télomères de ces cellules perdent chaque année 9bp (paire de bases). La SR pourrait être due au raccourcissement des télomères, quand celui-ci est devenu trop important les cellules cessent de se diviser

– Problèmes du clonage

– La taille des cellules augmente. Lorsque les cellules ne se divisent plus elles conservent certaines possibilités de synthèse. Chez un sujet âgé 40% des fibroblastes cutanés gardent un potentiel prolifératif.

– In vitro et in vivo les cellules qui ne reproduisent plus contiennent SA beta-gal (senescent–associated beta-galactosidase). La S.R. explique l’atrophie cutanée, les délais de cicatrisation.

Le vieillissement normalRadicaux libres

– la molécule d’O2 est un bi-radical stable qui accepte facilement les électrons d’autres molécules. L’oxygène peut accepter des électrons par étapes successives : anion superoxyde (O2

-), peroxyde d’H (H2O2), OH- (radical hydroxyl).

– la respiration mitochondriale crée beaucoup d’ERO (espèces réactives d’oxygène - environ 4% de l’O est converti en ERO). L’organisme pour lutter contre cette agression dispose de plusieurs enzymes: superoxyde dismutase (Mn-SOD, Cu-SOD, Zn-SOD). La gluthathion peroxydase lutte contre H2O2 et contre les peroxydes lipidiques.

– Les ERO réagissent avec de nombreuses molécules…

– Conséquences :• perte d’activité de certaines enzymes, • Augmentation 4 hydroxynonénal (HNE, aldéhyde neurotoxique)• Au cours du V. les mitochondries produisent plus d’ERO ce qui

altère l’ADN mitochondrial et engendre des défauts dans la chaine respiratoire mitochondrial.


Glycation des protéines – Le glucose, le fructose, les trioses et leurs

phosphates peuvent se lier spontanément à des molécules de demi vie longue (phénomène de glycation) pour former un premier composé stable appelé corps d’Amadori.

– AGE (advanced glycation endproducts). L’ensemble de ces phénomènes est appelé réaction de Maillard (Maillard, 1912).

Réaction de Maillardmécanismes du pontage du collagène (L Robert, 2005)

Vieillissement Normal

• Vieillissement en pièces détachées:• Déclin d’activité varie suivant les organes:

– Fonctions élastiques– Accommodation du cristallin– Teneur en GAG des cartilages– Capacité respiratoire– Distensibilité de l’aorte– Prolifération des fibroblastes– Vitesse de conduction nerveuse

Le vieillissement normalEffets biologiques du vieillissement

• Métabolisme : – la dépense énergétique diminue de 2% par décennie– Chez un sujet de 70 ans sédentaire les besoins sont estimés chez l’homme à 1500 kcal et

chez la femme à 1200 kcal/j – Il existe fréquemment une certaine insulinorésistance

• Le taux d’hémoglobine, problème toujours débattu. Le nombre de réticulocytes diminue légèrement, le VGM augmente légèrement.

• La VS augmente un peu < 40mm à la première heure• Les électrolytes ne varient pas• L’urée augmente légèrement, la créatinine ne s’élève pas • Le cholestérol total augmente jusqu’à 70 ans (surtout LDL), les TGL se stabilisent chez

l’homme et augmentent légèrement chez la femme après la ménopausecholestérol total: populations primitives 1.10-1.49 g/l vs 2.10 chez l’américain moyen

• La PaO2 diminue de 3 mm Hg par décennie. La ductance au CO est diminuée.


• Vieillissement immunitaire-Globalement chez le sujet âgé sain les réponses immunitaires humorales sont pratiquement normales-Les réponses anamnestiques sont conservées. Les rappels antigéniques donnent des taux d’anticorps pratiquement identiques à ceux du jeune mais l’efficacité est moins durable

-L’immunité non spécifique (macrophage) est diminuée d’où sécrétion accrue de cytokines macrophagiques (IL-1, IL-6, TNF)

-Les sujets âgés polypathologiques ont des réponses plus faibles et plus tardives. Les infections engendrent une sécrétion prolongée de cytokines proinflammatoires ce qui favorise l’athérome et la dénutrition


Système nerveux : • Ralentissement de la transmission synaptique,

vitesse de conduction diminue 7.5 m/s à 20 ans , 5.2m/s à 80 ans

• La durée du sommeil est modifiée: instable et fragmenté, sommeil diurne. Horaires modifiés

• Le système nerveux autonome est modifié, l’activité du sympathique augmente, mais les récepteurs sont moins efficaces.

• La sensibilité des osmorécepteurs diminue

• Le nombre de corpuscules de Meisner et de Pacini diminue

Vieillissement normal• Le volume et le poids du cerveau diminuent avec l’âge• -2 à 3 g/an après 60 ans• soit >10% à 80 ans• Atrophie inégalement répartie• -0.55%/an pour le lobe frontal (raisonnements complexes)• -0.28%/an pour le lobe temporal• Volume des ventricules augmente• +2.8%/an pour le 3e ventricule • +4%/an pour les ventricules latéraux• v. latéral : 15 ml à 15 ans et 55 ml à 55 ans• La quantité du LCR augmente : 90 ml à 20 ans vs 165 à 70

ans

Anatomie pathologique• Epaisseur de la substance grise diminue

classiquement -40% • Nombre de grands neurones diminue, le nombre relatif de petits neurones

augmente, ainsi que la glie• En fait perte neuronale répartie irrégulièrement

-50% substantia nigra-25% lobe temporalnoyaux gris centraux = 0cervelet nombre des cellules de Purkinje diminue

• Nombre des synapses diminue surtout au lobe frontal• Persistance de cellules souches au niveau hippocampique, croissance

dendritique• Vaisseaux de la base du crâne souvent athéromateux

Microvaisseaux de moins d’un mm, paroi épaissie, Artérioles allongées, tortueuses et plus épaisses

• Densité des capillaires plus faible, moins de divisions• Espaces de Virchow-Robin • Veines surcharge en collagène• Leucoaraïose (leuco blanc; araiosis raréfaction)• Protéines oxydées augmentent 4HNE, isoprostane

Vieillissement physiologique

• EEG : tracé souvent ralenti, sans focalisation

• Scanner:– Discrète atrophie corticale– Discrète dilatation ventriculaire

• IRM: examen de choix– Mesure l’atrophie hippocampique et

amygdalienne

Les différentes mémoires• Mémoire à court terme (mémoire immédiate) saturable, durée de l’ordre de la

minute– représentée par l’empan direct (n°)

• Mémoire de travail : permet de garder pendant une minute une information et de la manipuler (empan envers). Existence d’un administrateur central qui fait un tri entre la boucle phonologique et le calepin visuo-spatial

• Mémoire à long terme : mémoire non consolidée et mémoire consolidée (rôle du sommeil et du bachotage)= mémoire des faits récents et des faits anciens

• Mémoire sensorielle (vision, audition, goût, toucher, odorat)

• Encodage processus très complexe qui nécessite de l’attention, une charge émotionnelle, traitement de l’information pour former un souvenir; citron: fruit, rond, jaune. L’information est également indexée comme étant survenue tel jour à tel endroit

• Stockage le stockage fait intervenir des aires différentes : un fait s’est déroulé à tel endroit et à telle date. Il peut être temporaire et si consolidé définitif (émoussement avec le temps)

• Récupération processus actif qui met en relation plusieurs aires, d’où l’intérêt de l’indiçage (Lobe frontal)

Les différentes mémoires

• Mémoire épisodique, non fidèle (11 septembre 2201)

• Mémoire sémantique• Mémoire antérograde: possibilité de mémoriser

des faits nouveaux• Mémoire rétrograde: mémoire des faits anciens• Mémoire procédurale • Mémoire implicite non consciente (procédure)• Mémoire explicite (déclarative et consciente)

Vieillissement cognitif normalCe qui se dégrade Mémoire de travail, empan mnésique Troubles de l’attention soutenue (capacité à se concentrer sur une tâche) ou divisée Encodage Rappel libre, Récupération un peu plus difficile, indiçage Mémoire épisodique Mémoire sémantique Mémoire procédurale Repérage visuo-spatial Situations complexes (plus lent) Fonctions exécutives : Motivation, Planification, évaluation, flexibilité Réduction des capacités d’abstraction

Ce qui s’améliore: L’habileté à identifier la faille dans les connaissances ou les solutions habituelles La prise en compte des différents aspects d’une réalité donnée La sagesse: jugements plus avisés

stratégies plus adaptées acceptation du déclin physique et cognitif


Goût et Odorat :– L’odorat est altéré dès 70 ans– Le nombre des papilles gustatives diminue

après 75 ans – Les seuils de détection pour les saveurs acide

amère salée sont plus élevés. La saveur sucrée persiste


Appareil digestif• sécrétion salivaire stable• l’os alvéolaire s’atrophie de même pour les gencives,

pyorrhée alvéolo-dentaire• Une gastrite atrophique fréquente, atcd Hélicobacter• La fonction exocrine du pancréas diminue • Le volume hépatique diminue, le foie est surchargé en

lipofuchsines, ceci pourrait altérer le métabolisme de certains médicaments

• Constipation très fréquente


– Les glandes mammaires, l’utérus et les ovaires s’atrophient progressivement, – La muqueuse vaginale s’atrophie et devient plus séche. – La sécrétion ovarienne des oestrogènes et de la progestérone s’arrête les taux de

gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH) augmente. – Arrêt de la fonction de reproduction.

L’andropause– La sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig (grande variabilité individuelle), – la spermatogénèse diminue ainsi que la production de liquide séminal. – Le volume prostatique augmente. – Hypofertilité.

L’activité sexuelle diminue mais ne disparaît pas chez un grand nombre de sujets âgés. Le nombre de rapports diminue, l’érection est moins forte, la période réfractaire est plus longue. Le vagin est moins lubrifié. Enorme impact des facteurs socio-culturels

Fréquents facteurs personnels ou sociaux limitant la sexualité.

Appareil génital Appareil génital La ménopauseLa ménopause


Appareil urinaire• Les reins

– lobulation fœtale, corticale amincie – le nombre de glomérules fonctionnels diminue (50% à 80 ans)– baisse progressive de la clearance de la créatinine calculée

selon la formule de Cockcroft et Gault• H: 1.25(140-âge)poids/créatininémie• F: 1.04(140-âge)poids/créatininémie

– La fonction tubulaire se dégrade, le nombre de récepteurs à l’ADH diminue

• Carence oestrogénique:– atrophie des muscles du périnée, insuffisance sphinctérienne


Appareil locomoteur • Diminution de la masse musculaire surtout aux dépens

des fibres musculaires de type II (contraction rapide) • La masse osseuse diminue avec l’âge surtout à la

ménopause– H: -27% à 80 ans– F: de 20 à 50 ans -16%, de 50 à 65 ans -20%, de 65 à 80ans

-4% soit -42% – La perte osseuse est en partie liée à des facteurs génétiques, à

l’alcool et au tabac

• Les cartilages se fissurent et sont moins hydratés (modifications de la composition en GAG); genoux: 60% à 30 ans, 95 % à 40 ans


Appareil cardio-vasculaire• Les parois artérielles sont plus rigides (altération des

fibres élastiques, augmentation du collagène et du nombre des fibres musculaires lisses) d’où augmentation la systolique, baisse de la diastolique

• La TA systolique augmente jusqu’à 80 ans. La TA diastolique se stabilise à 60 ans puis diminue, d’où augmentation de la pression artérielle pulsée

• Augmentation de la masse myocardique • Le débit C. au repos peu modifié. A l’effort la fréquence

maximale est plus basse que chez le jeune, mais les pressions sont plus élevées


Œil• Le nombre des cellules de la cornée diminue • Le cristallin continue sa croissance d’où presbytie• Le vitré se charge en déchets• Le muscle pupillaire s’atrophie • Le nombre de cônes et bâtonnets diminue, ils surchargés en

lipofuchsines d’où baisse de l’acuité visuelle.• Les sécrétions lacrymales baissent et la tonicité des muscles

palpébraux diminue

Audition• Diminution du nombre des cellules ciliées de la cochlée et du

nombre des cellules ganglionnaires.• Altération bilatérale de la perception des sons aigus : presbyacousie• Diminution de la discrimination


Peau– Altération du tissu élastique, aplatissement de la jonction dermo-

épidermique, atrophie du tissu adipeux hypodermique, atrophie du réseau capillaire

– les lésions sont plus marquées au niveau des zones découvertes

– Le nombre de mélanocytes diminue. Les activités glandulaires diminuent. La capacité de cicatrisation diminue

– Rôle dans la thermo-régulation

– La croissance des ongles se ralentit, ils deviennent cassants. La vitesse de croissance des cheveux diminue, le nombre de follicules pileux chute


• Notion de réserve fonctionnelle,

• Vieillissement et pathologie– Maladie d’Alzheimer– Insuffisance cardiaque– Athérome– Incontinence urinaire– ostéoporose

Vieillissement des organes

Pathologie en cascade


Prévention du vieillissementI Prévenir: éviter la survenue d’un risque

-P. primaire : éviter l’apparition d’une maladie -P. secondaire : diagnostic précoce. Dépistage de

masse-P. tertiaire : limiter les conséquences

II Traitements susceptibles de modifier le v. intrinséque:

-Greffe de testicule, Dr Aslan injection de procaïne-Restriction calorique sans malnutrition, début tôt chez le rat (diminution des agressions par ROS)-lutte contre le stress oxydatif: Vit C, E et A, rien n’est prouvé-Correction des déficits hormonaux THS (?), DHEA les taux sériques diminuent avec l’âge. Effet + chez l’homme sur l ’état osseux et chez la femme sur la libido

• Diminution des taux de l’hormone de croissance (GH)– Homme âgé avec taux abaissé, – Supplémentation pendant 6 mois

• IGF-I • Masse maigre masse grasse • Épaisseur cutanée • Densité osseuse

Le vieillissement normalRecommandations pour optimiser le vieillissement usuel :

-Maintien d’une activité physique- Maintien des relations sociales, - Maintien d’une activité intellectuelle -Prévention de la dénutrition, pour garder une masse musculaire correcte il est recommandé de consommer 1g de protéines/kg par jour-Privilégier les légumes et les fruits pour leur activité anti-oxydante-Bon état de la dentition-Idées préconçues sur les régimes-Prévention des maladies qui peuvent être prévenues

-Vaccinations (grippe, pneumo 23)-maladies cardio-vasculaires

-prise en charge précoce des pathologies qui peuvent engendrer des cascades: troubles de la marche, syndrome dépressif..

• Limiter les agressions extrinsèques:– tabac,– Alimentation riche en sel– bruit – alcool,– Soleil

• Peau rides, ridules, atrophie, aspect jaunâtre télangiectasies

• Cataracte, altérations rétiniennes


Actions préventives vis-à-vis des pathologies fréquentes chez le SA : Bilan de Santé– HTA:

• traitement débuté après 80 ans diminue la morbidité mais pas la mortalité

• les antihypertenseurs ne sont pas équivalents• diabète, dyslipidémie ; à discuter au cas par cas en fonction de

l’espérance de vie et des comorbidités– La suppression du tabac et de l’alcool après 70 ans n’a pas

d’effet démontré par contre anxiété – Chutes (recherche d’une hypoTA, médicaments, vision)– Kiné, pédicure– Dépistage des cancers– Dépistage d’un état dépressif– Limitation de l’iatrogénie


Adaptation de l’environnement– Conduite automobile – Adaptation de la maison, lit médicalisé, barres d’appui

Conséquences socio-économiques : – En 2000, 4 225 000 personnes >75 ans ; en 2020, 6 009 000. Enorme

problème pour les retraites – PA de 65 ans en moyenne 4.5 maladies, PA de 85 ans 5.4 maladies– APA financement départemental, attribuée en fonction de la grille

AGGIR– Isolement des PA surtout des veuves, intérêt des clubs, des animaux de

compagnie– Les PA en milieu rural bénéficient de moins de services– Importance des relations intergénération. ½ reçoit une aide de ses

enfants. Les aidants naturels sont dans 80% des cas des femmes. Génération pivot

Peut-on mourir de vieillesse?

• Haranghy 1999• F 101 ans Blanchisseuse, athérome coronarien, hypertrophie

cardiaque• F 101 ans Professeur d’Université, Pneumonie, hypertrophie

cardiaque, athérome coronarien• H 102 ans Rabbin, hypertrophie cardiaque, athérome généralisé• H 102 ans Restaurateur, hypertrophie cardiaque, athérome

carotidien, sclérose valvulaire• H 106 ans Berger, hypertrophie cardiaque, pneumopathie,

athérome coronarien, péricardite fibrineuse

Progeriasyndrome d’Hutchinson-Gilford

• Décrit en 1886 par Hutchinson, et 1897 par Gilford

• 1/10 Millions• En France 5 enfants actuellement (150 dans le

monde)• Les deux sexes• Espérance de vie 13 ans• A la naissance aspect normal• Puis vers 10 mois: difficulté à téter, perte des

cheveux, arrêt de la croissance, lésions slérodermiformes

• A 3 ans aspect caractéristique:– Faciès: front proéminent, nez pincé et fin– Exophtalmie,rétrognatie, micrognatie– Déficit de croissance: taille ~1m, 10-15 kg– Peau glabre et atrophique– Lipoatrophie– Thorax étroit, hypotrophie musculaire– Ostéolyse phalanges terminales et clavicule– Diabète, athérosclérose, cardiomyopathie dilatée, i– Décès par insuffisance cardiaque le plus souvent– Pas de déficit cognitif, reins et poumons non touchés

• Mutation du gène LMNA (chr 1). • Apparition de novo, pas de porteur sain• LMNA code pour la lamine A, protéine de

l’enveloppe nucléaire, – rôle dans les processus de transcription de l’ADN,

l’exportation des ARN m, et dans la division cellulaire

• Mutation 608 (exon 11): forme tronquée de lamine, la progérine s’accumule dans les noyaux

• Les cellules qui se divisent sont les plus touchées

progeria

Syndrome de Werner

• Artériosclérose précoce souvent fatale vers 40 ans

• 18 gènes modifiés, dont 9 gènes surexprimés: procollagène, chaine lourde de la ferritine, ostéonectine, fibronectine…

• Nombre de divisions ~ 20• Fibronectine dégradée par protéases et

élastases activité protéolytique(Taux de Fn abaissés chez les centenaires)

Trisomie 21

• Syndrome de Down

• Raccourcissement des télomères

• Nombre de divisions en culture cellulaire ~ 20-30

le vieillissement normal

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