Le syndrome de lyse tumorale

Sandrine WIRAMUS

DESC Réanimation Médicale

Nice – juin 2007

DEFINITIONL'ensemble des complications secondaires à la destruction

massive, spontanée ou provoquée, d'une grande quantité de cellules néoplasiques libération rapide et massive du contenu intra cellulaire.

. Spontané ou après radiothérapie et/ ou chimiothérapie++

. Signes cardinaux: hyperkaliémie  hyperphosphatémie  hypocalcémie  hyperuricémie augmentation des LDH

SLT biologiqueSLT clinique

Risque principal : insuffisance rénale oligo-anurique

Facteurs favorisant : masse tumorale renouvellement tumoral sensibilité tumorale aux cytotoxiques

Autres complications de la lyse tumorale :

troubles de l'hémostase (libération d'activités procoagulantes (CIVD) ou protéolytiques (fibrinolyse primitive))

atteintes rénales tubulaires et glomérulaires pneumopathies alvéolaires aiguës (lyse blastique in situ) perforation d'organes creux sièges d'une infiltration tumorale

massive

INCIDENCEVariable +++. Études rétrospectives de 4 pays européens: 6% (Annemans 2003)

. Études 102 patients pédiatriques: 42% (Patte C 2001).> 100 Patients avec LNH agressifs

.SLT biologique: 42 %

.SLT clinique: 6% (Hande 1993)

FACTEURS DE RISQUEDéfinition du risque selon la SFCE (Bertrand Y 2004)

Haut risque LAL de l'adulte et de l'enfant LNH de haut grade (dont Burkitt) Maladie de Hodgkin plus rarement : LNH de bas grade, LAM, LLC Néoplasies très sensibles à la chimiothérapie après 24-48h ou après

radiothérapie très rarement : tumeurs solides chimio-sensibles LAL /LAM avec GB > 50 000/mm3

LNH/Leucémie + uricémie > 300 µmol/l (<10 ans) > 350 µmol/l (>10 ans)

Créatinine (Insuff Rénale préexistante) ou LDH ou uricémie > 2N

Hyperphosphorémie > 2 mmol/l

Jeune homme < 25 ans

Traitements très néphrotoxiques associés

Contrib Nephrol 2005; 147:47-60

Faible risque

Aucun critère de haut risque

Score de Chasty (1993)

.maladie de Hodgkin 2 .sensibilité marquée au trt 2 .insuff rénale 1 .LDH élevés 1 .acide urique plasmatique élevé 1

Haut risque = 4-7 Risque moyen = 3 Faible risque < 3

Facteurs prédictifs du SLT (Dreyfus F 2005)

Taux des LDH > 600 UI (+/- corrélés à la masse tumorale)

Faible diurèse pré-thérapeutique

Hypophosphorémie préexistante

Déclenchement

Il peut être spontané (anoxie, nécrose tissulaire)

ou déclenché par la radiothérapie (rare)

Et/ ou surtout la chimiothérapie (poly ou mono, voire intrathécale).

SLT biologique (Cairo-Bishop 2004)(2-3j avant ou 7j après le début de la chimiothérapie) Hyperuricémie ≥ 476 Hyperuricémie ≥ 476 µµmol/l mol/l

ou 25% ou 25% Kaliémie ≥ 6,0 mmol/l Kaliémie ≥ 6,0 mmol/l ou ↑ ou ↑

25% 25% Phosphorémie ≥ 2,1mmol/l Phosphorémie ≥ 2,1mmol/l

(enfant), ≥ 1,45mmol/l (enfant), ≥ 1,45mmol/l (adulte) ou 25% (adulte) ou 25%

Calcémie ≤ 1,75 mmol/l Calcémie ≤ 1,75 mmol/l ou ↓ ou ↓ 25% 25%

Br J Haematol 2004; 127:3-11

SLT clinique

1 ou plusieurs des critères suivants :

Créatinine ≥ 1,5N et/ou dialyse Arythmie cardiaque ou mort subite Crises convulsives

Br J Haematol 2004; 127:3-11

PHYSIOPATHOLOGIE

Tumeur Hôte Traitement

SLT

Insuffisance rénale aigue(IRA)

Troubles du rythme cardiaque

(Dreyfus F 2005)

PHYSIOPATHOLOGIE

HyperkaliémieHyperkaliémie

HyperuricémieHyperuricémie

HyperphosphorémieHyperphosphorémie

HypocalcémieHypocalcémie

IRAIRA

6h 24h 48h6h 24h 48h

PHYSIOPATHOLOGIE

Insuffisance rénale aigue

SLT

Hyperuricémie

Hyperphosphorémie

Néphropathie Néphrocalcinose

(urate,xanthine)

IRA

Néphropathie uratique

.Précipitation intra tubulaire de cristaux d’urate

.Facteurs aggravants : oligurie et acidité urinaire

.Uraturie/Créatininurie >1 (Davidson MB 2003)

Néphrocalcinose

.Précipitation de Ph/Ca dans l’interstitium et les tubules rénaux

.Seuil de précipitation pH < 4.6 (Boles 1984)

.Alcalinisation = facteur aggravant

.Uraturie/Créatininurie < 0.6

Traitement

Pour éviter les conséquences rénales de l'élévation des urates et des phosphates.

A débuter avant le traitement cytostatique si facteurs de risque

Appréciation du risque rapide (diagnostic histologique, recherche d'une atteinte rénale spécifique, d'une uropathie obstructive, LDH élevés,etc.).

TRAITEMENT Hyperhydratation (3l/m2/24h) :

2 j avant et 3 j après la chimio ou la radiothérapie avec 3-6l/ j de NaCl pour 4-5 l urines/ j Objectif : diurèse sodée alcaline > 100ml/m2/h avec densité <1010 et

pH urinaire > 7,5

Alcalinisation (bicarbonate de sodium ou acétazolamide) ? : pour solubilisation de l’acide urique avec objectif pHu > 7

!! Très controversée car

précipitation acide urique dans tubules rénaux

MAIS dépôt et précipitation de Ph/Ca dans le parenchyme rénal :

néphrocalcinose aigue !! : NON

Correction des désordres métaboliques Prise en charge de l’IRA

Clinical Oncology 2006; 18:773-80

Hyperkaliémie

SFCE (Bertrand Y 2005)

> 4 et début du trt 30g Kayexalate®

> 4 durant le trt 30g Kayexalate®, 20mg furosémide

> 4,5 30g Kayexalate®, 1ampG50%+10 UI Insuline

> 5 1ampG50% + 10 UI Insuline + 1ampG/Ca

> 6,5 Dialyse

Hyperphosphorémie

Objectif : ↑ de l’excrétion rénale du phosphore Hyperhydratation par des solutions salines +/- Inhibiteur de l’anhydrase carbonique

(Diamox®) Passage du milieu extraC intraC :

G 30-50 % + insuline

EER

Hypocalcémie

traitement de l’hyperphosphorémie Correction spécifique de

l’hypocalcémie ??

NON aux apports de calcium = risque de néphrocalcinose !!!

Rarement symptomatique

Hyperuricémie

Inhibition de la formation de l’acide urique : Allopurinol per os ou IV

Augmentation de sa clairance rénale :Urate oxydase : . Non recombinante :Uricozyme ® 1975 : 1000 U/6 ou 8 h (IV). . Recombinante : Fasturtec ® Rasburicase 2001 (Europe) ou Elitek™ 2002 (USA)

BJH 2004; 127:3-11

Allopurinol Inhibe la xanthine oxydase Prévient la formation d’acide urique

Aucun effet sur l’acide urique déjà formé Posologies

Per Os : 100mg/m2/8h ou 10mg/kg/j en 3 prises (maxi 8Mmg/j) IV : 200-400mg/m2/j en 1-3 prises (maxi 600mg/j)

/2 si insuff rénale existanteAllopurinol iv = per os

Facteurs limitants

Risque de néphropathie xanthine par cristallisation intra-tubulaire de

xanthine

Délai d’action 1 à 3 jours

Interactions médicamenteuses : 6MP, Cy, 5FU

Rash cutané, altération du bilan hépatique

Réduction des doses en cas d’insuffisance rénale

Réalisé systématiquement aux USAMAIS très controversé en Europe !!

Recommandations de bon usage Indications reconnues d’ AMM et protocoles thérapeutiques définis par l’AFSSAPS

Chez l’adulte et l’enfantTraitement curatif et prophylaxie de l’hyperuricémie

aiguë en prévention de l’insuffisance rénale dans les hémopathies malignes avec masse tumorale élevée et risque de syndrome de lyse :

RASBURICASE - FASTURTEC®0,2 mg/kg/j

durée variable entre 5 et 7 j

Rasburicase

Analogue enzymatique recombinant de l’urate oxydase

Traitement curatif ou prophylactique de l’hyperuricémie

Recommandations de la SFCE ( Bertrand 2004)

Haut risque Faible risque

Rasburicase 0,2 mg/kg/j x 5j Rasburicase 0,2 mg/kg/j x 1j

+ +

Hyperhydratation +/- Uricozyme Hyperhydratation

Epuration extra-rénale ? Hémodialyse > hémofiltration pour les troubles métaboliques menaçants Hémofiltration > dialyse conventionnelle (++ préventif du SLT et SLT massifs) Débutée rapidement Les indications doivent être assez larges :

Oligo-anurie rétention hydrosodée Acidose Hyperkaliémie menaçante Phosphorémie (>2,5 mmol/l) ou uricémie non controlées par trt

symptomatique insuffisance rénale aiguë hypocalcémie symptomatique (rare) P * Ca > 4,6 +++

Séances longues (>6h) et quotidiennes Prise en charge précoce avant l'aplasie chimio-induite PREVENTIVE ET CURATIVE +++

!!! Problèmes des troubles de l’hémostase et risque infectieux (aplasie)

Agha-Razii et al., Clin Nephrol 2000; 54:59-63

CVVHDF

Taux ac urique sg

Cl ac urique par CVVHDF

Surveillance Surveillance 2/ j :

Ionogramme uricémie, phosphatémie fonction rénale LDH pH artériel

Si alcalinisation : arrêt dès que uricémie N (risque de précipitation urinaire de phosphates)

PRONOSTIC VITAL

Mortalité

14 % si LNH Burkitt / LAL B avec SLT (Seidenman1998)

40% si adulte avec LLC et SLT ( Cheson BD 1998)

60% si dialyse + réanimation ( Metnitz 2002)

PRONOSTIC RENAL

Récupération 90% (Saint-louis)

Délai : 11,5j ± 7j (Moreau D 2003)

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL ++ celui d'une insuffisance rénale aiguë en

contexte néoplasique évocateur. Causes +/- associées :

Infiltration rénale spécifique : ++ si LAL, très rarement à elle seule d'une IRA, diagnostic d'élimination.

Uropathies obstructives (compression, infiltration).

Autres atteintes rénales : tubulopathie, toxique médicamenteuse, CIVD, hypercalcémie paranéoplasique.

CONCLUSION SLT= Sensibilité à la chimiothérapie Traitement préventif !! Traitement curatif :

Hyperhydratation 3-6l/ j Hyperkaliémie : résine échangeuse d’ions (Kayexalate®), +/-

Lasilix®, insuline/glucose, dialyse Hyperphosphorémie : hyperhydratation, Diamox®,

insuline/glucose, dialyse Hyperuricémie : Fasturtec® - Rasburicase +/- Uricozyme® +/- EER !!

Débuter trt hémopathie : URGENCE +++, +/- « chimio progressive »