le nouveau virus grippal a(h1n1)v

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Vincent ENOUF - NIC Paris

Le nouveau virus grippal A(H1N1)v

Vincent ENOUF - NIC of PARIS

Chronologie des évènements

21Avril Mai

2 cas A(H1N1)v chez deux enfants

en Californie

24

Alerte internationale OMS - cas humains de

grippe d’origine porcine avec transmission inter-humaine au Mexique et

aux Etats-Unis

27

Premier cas en dehors du continent américain (Espagne)

28

passage au stade 4A du plan

pandémique français

30

Rétrospectif : premier cas mexicain le

17 mars

30

passage au stade 5A du plan

pandémique français

1er

2 premiers cas en France

8

arrêt surveillance cas par cas aux

Etats-Unis et Mexique -

surveillance de type grippe saisonnière

15

Kit de détection Pasteur - envoi

au labo de première ligne

Juin30

299 cas confirmés H1N1v en

France

OMSPassage niveau 6

11


Cas confirmés - Monde

6094 décès, hors Europe


Cas confirmés - Europe

414 décès en Europe


Diffusion du virus en Europe

414 décès en Europe dont :- 154 Angleterre- 73 Espagne- 25 Italie- 30 France


Activité grippale - hors France (S43)

Toujours en augmentation dans sept pays, Tx positivité dépassant les 50 %

• Angleterre, Belgique, Irlande du Nord, Norvège, Pays-Bas, République

d’Irlande et Suède.

Intensité moyenne

• Espagne et Italie

En europe, 82 % des prélèvements positifs

pour les virus Influenzae sont dus au virus

A(H1N1)v.


Activité grippale - Ukraine (S43)

• Premier décès 30/10/09 (grippe A(H1N1)v)

• 154 décès suspects supplémentaires, 20-50 ans

• Saturation des services de santé

• Problèmes d’accès aux antiviraux

• Difficultés de prise en charge des formes graves

• 700 femmes enceintes

infectées : 7 sous ventilations,

9 décès au 6 novembre 2009


Aspects épidémiologiques - France Métropole

InVS - bulletin épidémiologique 3 novembre 2009


Aspects épidémiologiques - France

France

• Augmentation de la circulation virale

Isolements/détections des virus grippaux en France-Nord(saison 2009-2010)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Semaines

Nb de prélèvements positifs

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Grippe A+

Grippe B+

Grippe H1v+

% Grippe+ (NT)

% Grippe+ 08-09

% Grippe+ H1v+


Aspects cliniques

Tableaux cliniques

• atteinte bénigne et non fébrile des voies respiratoires supérieures aux

pneumonies sévères voire mortelles

• symptômes digestifs (nausées, vomissements et/ou diarrhés)

Symptôme Cas avec symptômes / Cas pour lesquels les données

sont disponibles

Pourcentage

Toux 259/274* 95% Fièvre ((≥ 38°C) 243/271** 90% Asthénie 100/266 38% Maux de gorge 52/260 20% Myalgie - Courbatures 126/269 47% Rhinorrhée 61/261 23% Céphalées 71/261 27% Frissons 37/256 14% Douleurs articulaires 17/260 7% Diarrhées 10/263 4% Conjonctivite 9/263 3% Nausées 7/264 3% Vomissements 13/266 5% Dyspnée 14/271 5%


Aspects épidémiologiques

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

4 5

0-9 ans 10-19 ans 20 - 29 ans 30 - 39 ans 40 - 49 ans 50 - 59 ans 60 - 69 ans 70 ans et +

T r a n c h e s d ' â g e

Nb de cas

F e m i n i n

M a s c u l i n

Profil d’attaque différent de celui de la grippe saisonnière

Tranches d’âges les plus touchées :

• comprises entre 5 et 50 ans

• grande majorité des cas graves et des décès, < à 59 ans (75 %)

Groupes à risques (x-- soins intensifs)

• femmes enceintes (2ème et 3ème trimestres de grossesse) (x10)

• asthmatiques (x3)

• obèses morbides (x6)

• immunodéprimés

• diabétiques

• pathologies lourdes chroniques (cardiaques, pulmonaires, neurologiques)


Virus grippaux

Type B

H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7

Type A

Type C

Types et Types et sous-types virauxsous-types viraux

Virus pandémique HxNy


Virus grippaux de type A

From Hatta et al., 2002

NA

HA

M2

M1

ARNv

NP PAPB1

PB2

PB2 PB1PB1-F2

PA HA NP NA NS1NEP

M1M2

Type A, sous-type sérologique :HA : H1-H16NA : N1-N9


Cycle viral


Origine des virus porcins

H1N1H3N2

H1N1H3N2H1N2

H1 à H16N1 à N9Transmission inter-espèce

Adaptation des virus grippaux

Réservoir de virus humains


Réassortiment de virus grippaux

Avian virus Human virus

SA-2,3-Gal+

SA-2,6-Gal

SA-2,3-GalSA-2,6-Gal

Avian/Human reassortant virus


Emergence des nouveaux virus grippaux

H1N1 Spanish Flu

1918 1957

H2N2 Asian Flu

1957 1968H3N2 Hong Kong Flu

1968

H1N1 Russian Flu19771931

1976Swine Flu - Fort Dix230 cases - 1 death

Classical swine

2009

H1N1H3N2H1N2

H1N1

H1N197-98

H3N2H2N2H3N2

2003-06

Vincent et al. Adv Vs Res 2008:721


Cas sporadiques humains d’infection par des virus grippaux porcins aux Etats-Unis (2005-2009)

Shinde et al. NEJM 2009:361

Mise en évidence de virus grippaux

triple-réassortants


Composition génomique du nouveau variant A(H1N1)v

Garten et al. Science 2009


Phylogénie HA

Virus porcin classique, lignage Nord Américain

Virus humain saisonnier

Virus aviaire, lignage Nord Américain

Virus porcin, lignage Eurasien


Charactéristiques antigéniques


Technique de détection - RT-PCR

RT-PCR en temps réel :

• M : virus grippal de type A

• H1v et N1v : virus grippal de type A(H1N1)v

• GAPDH : gène de ménage afin de vérifier la qualité du

prélèvement

Exclusion des cas saisonniers :

• H1N1 et H3N2 : virus grippaux saisonniers

Seuil de sensibilité similaire entre PCR M et H1N1v :

• Cp H1v : 18,32 - 35,88

• CP M : 18,7 - 37,74


Technique de détection - Tests rapides

Faible sensibilité : 40 %

Bonne spécificité : 100 %


Variations dans la poche catalytique

Group 1N1 type

Group 2N2 type

Russell et al. Nature 2006;443:45–9

N1/N4/N8

Glu 119Glu 276

Asp 151Val 149

N1/N9

Glu 119Glu 276

Asp 151

Val 149

Ile 149

B

N2

N3

N9

N6

N7N4

N1

N5

N8


Résistance chez Influenza A

E119V – Framework mutation

H274Y –Framework mutation

R292K –Catalytic mutation

R152K – Catalytic mutation

D198N – Framework mutation

Asn294Ser –Framework mutation?


Analyse structurale : mutation H274Y / N1 A(H1N1)

(Collins et al., Nature 2008)

Oseltamivir Zanamivir

Ex : Mutation H275Y sur N1 de A(H5N1)


Premier cas de résistance au Tamiflu

Contexte médical

• homme sous traitement prophylactique (1/2 dose)

• 3 jours après le début du traitement, syndrôme grippal

• traitement curatif mis en place (dose curative)

• le patient est soigné

Le virus grippal

• virus résistant au Tamiflu, mutation H274Y

• virus sensible au Relenza

• vitalité du virus réduite, incapable de diffuser actuellement dans la population


Acquisition de la résistance au Tamiflu

• Traitement par le Tamiflu

0,4 % adultes résistants

4 % des enfants resistants au Tamiflu

• Résistance Spontanée : exemple des virus saisonniers

H1N1 résistants au Tamiflu

• Réassortiment avec un virus saisonnier cet hiver


Sérologie : cross-réactivité des vaccinés saisonniers contre le A(H1N1)v

Test IHA ( globules de dinde)

Sérum pré-vaccinal : enfants 0%18-64 ans : 6-9 %> 60 ans : 33 %

Sérum post-vaccinalenfants : RAS18-64 ans : augmentation x2> 60ans : RAS

Etude sur les vaccinés des saisons suivantes : 2005-06,2006-07,2007-08, 2008-09

Microneutralisation

Sérum pré-vaccinal : enfants 0%18-64 ans : 9 % (≥160)> 60 ans : 33 % (≥160)

Sérum post-vaccinalenfants : RAS18-64 ans : 25 % (≥160)> 60 ans : 43 % (≥160)s

Identité de H1 entre H1N1 saisonnier et A(H1N1)v = 72-73 %(97-98% entre les virus saisonniers de cette période)

Aucune cross-protection avec le vaccin saisonnier contre le A(H1N1)v


Vaccin pandémique

Souche vaccinale : virus réassortant (CBER-RG2) construit par génétique inverse

à partir de la l’isolat A/California/04/2009.

• Production sur œufs embryonnés

• Combien de doses ? (Une ou deux)

• Vaccin pandémique adjuvanté et non adjuvanté

• Délai de production : délivrance avant la première vague !!!

essais cliniques

AMM


Vaccin pandémique - distribution

Priorité Population Stratégie

1 Professionnels de santé, pompiers, gendarmes, police nationale

1 Femmes enceintes à partir du début du T2 Vaccin sans adjuvant

1 Entourage des nourrissons de <6mois

1 Nourrissons de 6-24 mois avec facteurs de risques de complications graves

Vaccin sans adjuvant

2 2-65 ans à risques de complications graves

2 Nourrissons de 6-24 mois sans facteurs de risques Vaccin sans adjuvant

3 >65 ans avec facteurs de risques de complications graves

4 2-18 ans sans facteur de risque

5 19-64 ans sans facteur de risque

6 >65 ans sans facteur de risque


Phylogénie HA

Merci de votre attention !!

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