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L’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et
la prévalence du diabète de type 2 au Canada
Mémoire
Solange Feseke keboya
Maîtrise en épidémiologie
Maître ès Sciences (M.Sc.)
Québec, Canada
© Solange Feseke Keboya, 2014
III
RÉSUMÉ
OBJECTIF : Évaluer l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la prévalence du
diabète de type 2 dans la population canadienne. MÉTHODES : L’étude a concerné 3517
adultes participant à l’Enquête canadienne sur les mesures de santé réalisée de 2007 à 2009.
Tous les participants ont eu une prise de sang pour la détermination du glucose et de
l’hémoglobine glyquée ainsi qu’une analyse d’urine pour la détermination de l’arsenic
total. De plus, ils ont répondu à un questionnaire détaillé sur leurs habitudes de vie et leurs
antécédents médicaux. L’analyse statistique a utilisé la régression logistique multivariée.
RÉSULTATS : L’As total urinaire est positivement associé au diabète de type 2 et au pré-
diabète : Rapport de cotes ajusté de 1,81 (IC à 95%: 1,12 à 2,95) et 2,04 (IC à 95% CI: 1,02
à 4,07) respectivement. L’As total urinaire est aussi associé avec le taux d’hémoglobine
glyquée chez les diabétiques non traités. CONCLUSION : L’association entre l’exposition
à l’arsenic et la prévalence de diabète et de pré-diabète est observée dans la population
canadienne.
V
ABSTRACT
OBJECTIVES: This study evaluated the association between As exposure, as measured
by total As concentration in urine, and the prevalence of type 2 diabetes. METHODS: The
study involved 3517 adults who participated in the Canadian Health Measures Survey
(CHMS) carried out from 2007 to 2009. All participants had a blood test for glucose and
glycated hemoglobin determination. Urine analysis was also performed for total arsenic
determination. In addition, participants answered a detailed questionnaire about their
lifestyle and medical history questionnaire. Statistical analysis was performed using
multivariate logistic regression to identify significant relationships, while adjusting for
potential confounders. RESULTS: Total urinary As is positively associated with type 2
diabetes and pre- diabetes: Adjusted odds ratio of 1.81 (95% CI: 1.12 to 2.95) and 2.04
(95% CI: 1.02 to 4.07), respectively. Total urinary As is also associated with glycated
hemoglobin in untreated diabetics. CONCLUSIONS: The association between arsenic
exposure and the prevalence of diabetes and pre-diabetes is observed in the Canadian
population.
vii
TABLE DES MATIERES
RÉSUMÉ ........................................................................................................................................................... III
ABSTRACT ....................................................................................................................................................... V
TABLE DES MATIERES ................................................................................................................................ VII
LISTE DES TABLEAUX ................................................................................................................................. IX
LISTE DES FIGURES ...................................................................................................................................... XI
LISTE D'ABREVIATIONS ............................................................................................................................ XIII
INTRODUCTION .............................................................................................................................................. 1
CHAPITRE I ...................................................................................................................................................... 5
ÉTAT DES CONNAISSANCES ........................................................................................................................ 5
1.1 DÉFINITION, PROPRIETÉS, ET UTILISATION DE L’ARSENIC ........................... 7
1.2 SOURCES ENVIRONNEMENTALES D’ARSENIC ................................................. 8
1.2.1 Air ..................................................................................................................................................... 8
1.2.2 Sol ..................................................................................................................................................... 8
1.2.3 Sources alimentaires ......................................................................................................................... 9
1.2.4 Eau .................................................................................................................................................. 10
1.3 AUTRES FACTEURS ASSOCIÉS A L’EXPOSITION A L’ARSENIC ................... 13
1.4. CINETIQUE ET LE METABOLISME DE L’ARSENIC .......................................... 14
1.4.1 Les voies d’absorption .................................................................................................................... 14
1.4.2 La distribution ................................................................................................................................. 15
1.4.3 La biotransformation ...................................................................................................................... 15
1.4.4 Élimination ...................................................................................................................................... 18
1.5 MESURES BIOLOGIQUES DE L’EXPOSITION À L’ARSENIC ........................... 19
1.5.1 Arsenic urinaire .............................................................................................................................. 19
1.5.2 Arsenic dans les cheveux et les ongles ............................................................................................ 20
1.5.3 Arsenic sanguin ............................................................................................................................... 20
1.6 METHODES D’ANALYSE........................................................................................ 21
1.6.1 Pour l’eau ....................................................................................................................................... 21
1.6.2 Pour les échantillons biologiques ................................................................................................... 21
1.7. TOXICITÉ DE L’ARSENIC ...................................................................................... 22
1.7.1 Intoxication aiguë........................................................................................................................... 23
1.7.2 Intoxication chronique .................................................................................................................... 23
1.7.3 Effets cancérigènes.......................................................................................................................... 29
1. 8. EXPOSITION CHRONIQUE A L’ARSENIC ET SURVENUE DU DIABETE DE
TYPE 2 .............................................................................................................................. 31
CHAPITRE II ................................................................................................................................................... 37
MÉTHODOLOGIE .......................................................................................................................................... 37
2.1. OBJECTIFS................................................................................................................ 39
viii
2.2. POPULATION ETUDIÉE ......................................................................................... 39
2.3. MÉTHODOLOGIE DE L’ENQUÊTE ECMS ........................................................... 40
2.4. SOURCES ET COLLECTE DES DONNÉES ........................................................... 41
2.5. MESURES DES VARIABLES ................................................................................. 43
2.5.1 Le diabète de type 2 ......................................................................................................................... 43
2.5.2. Mesures des concentrations d’arsenic urinaire ............................................................................. 44
2.5.3. Les mesures des covariables cliniques ........................................................................................... 45
2.5.4. Les mesures des covariables de laboratoire ................................................................................... 46
2.6. LES ANALYSES STATISTIQUES .......................................................................... 46
2.6.1 Description des variables ................................................................................................................. 46
2.6.2. Plan d’analyse statistique............................................................................................................... 48
CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES .................................................................................................................... 51
CHAPITRE III .................................................................................................................................................. 53
ARTICLE:......................................................................................................................................................... 53
CONCLUSION GENERALE ........................................................................................................................... 79
RÉFÉRENCES ................................................................................................................................................. 81
ANNEXE 1 ..................................................................................................................................................... 105
LETTRE D’APPROBATION DU COMITÉ D’ETHIQUE ULAVAL .......................................................... 105
ANNEXE 2 ..................................................................................................................................................... 109
LETTRE D’ACCEPTATION DU PROTOCOLE DE L’ETUDE PAR STAT CAN ..................................... 109
ANNEXE 2.1. LES CLAUSES DU CONTRAT ET LE PROTOCOLE DE RECHERCHE ................... 111
ANNEXE 2.2. CONTRAT DE RECHERCHE POUR L’UTILISATION DE MICRODONNÉES DES
CENTRES DE DONNÉES DE RECHERCHE ............................................................................. 123
ANNEXE 3 ..................................................................................................................................................... 127
DESCRIPTION DES VARIABLES ............................................................................................................... 127
A.3.1 DESCRIPTION DES VARIABLES D’INTÉRÊT .............................................................. 129
A.3.2 VARIABLES D’AJUSTEMENT SELON DIFFÉRENTES CARACTÉRISTIQUES DES
PARTICIPANTS .................................................................................................................. 130
ix
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Concentrations d’arsenic selon la source d’eau utilisée dans certaines provinces et
municipalités du Canada ................................................................................................................... 12
Tableau 2 : Revue de la littérature sur l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la
prévalence du diabète de type 2 ........................................................................................................ 33
Tableau 3 : General characteristics of study participants according to their diabetes status (CHMS,
cycle 1, 2007–2009) .......................................................................................................................... 67
Tableau 4 : Geometric means (GM) and 95% confidence interval (CI) values of urine arsenic levels
by participant’s characteristics in CHMS, cycle1, 2007–2009 ......................................................... 68
Tableau 5 : Geometric means (GM) and 95% confidence interval (CI) values of laboratory variables
for controls participants and for participants with prediabetes or diabetes in CHMS, cycle1, 2007–
2009 ................................................................................................................................................... 69
Tableau 6 : Odd Ratio (95% CI) of diabetes by urinary arsenic concentrations comparing
participants with Type 2 diabetes (n = 225) to controls (n = 2054) in CHMS, cycle1, 2007–2009 . 70
Tableau 7 : Odd Ratio (95% CI) of Prediabetesa by urinary arsenic concentrations comparing
participants with prediabetes (n = 831) to controls (n = 2054) in CHMS, cycle1, 2007–2009 ........ 71
Tableau 8 : Results of multivariable ordinal logistic regressions showing: the Odds Ratios of
diabetesa and prediabetesb by urinary arsenic concentrations in CHMS, cycle1, 2007–2009 ......... 72
Tableau 9 : Odd Ratio (OR) of glycated hemoglobina by urinary arsenic concentrations among
treated diabetics (n=129) and untreated diabetics (n=96) in CHMS, cycle1, 2007–2009 ................ 73
xi
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Schéma métabolique de l’arsenic inorganique d’après Styblo et Schuhmacher-Wolz (
2000) ................................................................................................................................................. 17
Figure 2: La « maladie des pieds noirs » (Source : http://www.betterlifelabs.org/overview05.html)
........................................................................................................................................................... 26
xiii
LISTE D'ABREVIATIONS
En Français
ACD : Association canadienne du diabète
ADN: Acide désoxyribonucléique.
AFSSA : Agence française de sécurité sanitaire des aliments
ALAT: Alanine aminotransferase
As: Arsenic
As (III): Arsénite
As (V): Arséniate
Asi : Arsenic inorganique
CEM : Centre d’examen mobile
CPHV : Guide du conseiller en condition physique et habitudes de vie
ECMS : Enquête canadienne sur les mesures de santé
EDTA : Acide éthylène diamine tétraacétique
ERU : Excès de risque unitaire
DMA (III) : Acide diméthylarsineux
DMA (V) : Acide diméthylarsinique
GGT : Gamma-glutamyltransferase
GFAA : Absorption atomique en four au graphite
GSH : Glutathion
HGAA : Absorption atomique par génération d’hydrure gazeux
HbA1c : Hémoglobine glyquée
IARC : Agence internationale pour la recherche sur le cancer
ICP-AES : Spectrométrie d’émission atomique à plasma induit
ICP-MS : Spectrométrie de masse à plasma induit
IMC : Indice de masse corporelle
INSPQ : Institut national de santé publique du Québec
ISO : Organisation internationale de normalisation
xiv
MMA (III) : Acide monométhylarsineux
MMA (V) : Acide monométhylarsonique
OMS : Organisation mondiale de la santé
SPEQ : Seuil pratique d’évaluation quantitative
STP-GFAA : Absorption atomique en four au graphite à température stabilisée
U.S.EPA : Agence américaine pour la protection de l’environnement
VTR : Valeur toxicologique de référence
En Anglais
HbA1c: Glycated hemoglobin
ANSI: American National Standards Institute
BMI: Body Mass Index
IFCC: International Federation of Clinical Chemistry
NGSP: National Glycohemoglobin Standardization Program
SAS: Statistical Analysis System
WHO: World Health Organisation
1
INTRODUCTION
3
Le diabète de type 2 est une maladie métabolique de l’adulte qui se caractérise
principalement par une difficulté du corps humain à utiliser l'insuline; les personnes
atteintes de diabète de type 2 ayant une faible sensibilité à l'insuline (hormone permettant
l'entrée du sucre dans les cellules). Il peut aussi résulter de la diminution de la production
d'insuline par le pancréas. Le diabète est un important facteur de risque de mortalité et de
morbidité partout dans le monde [1, 2] et en particulier au Canada [3]. Selon le rapport de
l’Association Canadienne du Diabète (ACD), en 2009, près de 2,4 millions de Canadiens et
Canadiennes (6,8 %) avaient reçu un diagnostic de diabète [4]. La plupart des personnes
atteintes de diabète ont le diabète de type 2 (90%) [4].
Sur une période de onze ans, de 1998 à 2009, l'incidence globale du diabète a augmenté au
Canada, particulièrement chez les adultes âgés de 30 à 49 ans. Cette hausse a été observée
principalement en Ontario, en Colombie-Britannique, en Saskatchewan et dans les
Territoires du Nord-Ouest [4]. Si les taux d'incidence et de mortalité par diabète se
maintiennent aux niveaux observés avec les données de 2008-2009, le nombre de
Canadiens et Canadiennes vivant avec le diabète pourrait s'élever à 3,7 millions d'ici
2018-2019 [5]. De plus, chaque année au Canada, 5 à10 % des personnes pré-diabétiques
progressent vers le diabète de type 2 [5].
Les facteurs de risque du diabète de type 2 incluent l'obésité [6], la sédentarité [7], une
mauvaise alimentation [8], les antécédents familiaux de diabète [9], ainsi que l'origine
ethnique [10]. Les résultats de recherches récentes suggèrent cependant que les facteurs
environnementaux, notamment l’exposition à l’arsenic, pourraient jouer aussi un rôle dans
la survenue du diabète de type 2 [11].
Bien que la concentration d’arsenic dans l’eau potable soit généralement inférieure
à 10 µg/L dans les municipalités canadiennes, il existe des localités dans plusieurs
provinces dont l’eau potable contient des concentrations élevées d’arsenic (> 10 µg/L).
Dans ce cas, des risques pour la santé des populations exposées sont possibles. La Loi
canadienne sur la protection de l’environnement reconnaît que l’arsenic inorganique et ses
métabolites sont « toxiques » et peuvent être dangereux pour la santé humaine.
4
Certaines études ont montré de manière répétée qu’une exposition à de fortes doses
d’arsenic inorganique pouvait provoquer le cancer de la peau [12, 13], du poumon [14, 15]
et de la vessie [16, 17], peu importe que l’exposition ait lieu par ingestion ou par inhalation.
Par contre, la preuve de l’association entre l’exposition chronique à l’arsenic et la survenue
du diabète de type 2 est plus incertaine et aucune étude à notre connaissance n’a porté sur
ce sujet au Canada.
La présente étude vise à évaluer l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la
prévalence du diabète de type 2 auprès d’un échantillon représentatif de la population
canadienne.
5
CHAPITRE I
ÉTAT DES CONNAISSANCES
7
1.1 DÉFINITION, PROPRIETÉS, ET UTILISATION DE L’ARSENIC
L’arsenic (As), est un élément de transition qui appartient au groupe 15 (ou Va) de la
classification périodique des éléments de Mendeleïev et possède quatre états
d’oxydation -3, 0, 3 et 5. L’arsenic est un métalloïde, dont les propriétés chimiques sont
intermédiaires entre celles des métaux et celles des non métaux. Sa conductivité électrique
et thermique le rapproche des métaux tandis que son comportement en solution le
rapproche des non métaux (formation d’anions). L’arsenic naturel possède deux propriétés
chimiques très proches, résultant d’un mode de cristallisation diffèrent : l’une est d’aspect
métallique gris et de densité 5,7, l’autre, d’aspect non métallique jaune et de densité 2.
L’arsenic est un élément naturel très répandu dans la croûte terrestre. On distingue deux
grandes familles de composés d’arsenic :
Les composés organiques possédant au moins un atome de carbone tels que
l’arsénobétaine et l’arsénocholine. On les trouve notamment dans les organismes
marins et les plantes. Il existe aussi chez les êtres vivants, les métabolites de l’As
que sont les dérivés mono et diméthylés : l’acide monométhylarsineux (MMA
(III)), l’acide diméthylarsineux (DMA (III)), l’acide monométhylarsonique (MMA
(V)) et l’acide diméthylarsinique (DMA (V));
Les composés inorganiques ou minéraux : l’arsenic inorganique (As i). Il est alors
lié à d’autres éléments que le carbone. Il s’agit des arséniates qui ont un état
d’oxydation pentavalent (As (V)) et des arsénites qui ont un état d’oxydation
trivalent (As (III)).
L’arsenic se trouve fréquemment à l’état naturel dans les eaux souterraines, par l’érosion
des sols, des minéraux et des minerais. Au Canada, la source la plus courante d’arsenic est
sous forme de minéraux sulfurés [18].
Dans les secteurs commerciaux et industriels, les composés d’arsenic entrent dans la
fabrication d’une multitude de produits. Ce sont surtout les composés arsenicaux qui y sont
utilisés [19]. L’ajout d’arsenic dans les alliages pour la fabrication de transistors, de lasers
et de semi-conducteurs, ainsi que dans les processus de fabrication du verre, des pigments,
des textiles [20], du papier, des adhésifs métalliques, des céramiques, des agents de
protection du bois [21], des munitions et des explosifs. Ils servent également au tannage du
cuir [20]. Aussi, l’arsenic est encore utilisé à petite échelle, comme additifs pour
8
l’alimentation animale et de produits pharmaceutiques, y compris les médicaments
vétérinaires.
Par ces utilisations, l’arsenic (s’additionnant à l’arsenic naturel) peut contaminer les sources
d’eau potable de façon directe, par le biais des effluents industriels, et de façon indirecte,
par des dépôts atmosphériques. Il peut aussi être présent dans l’air, le sol et les aliments
[22].
1.2 SOURCES ENVIRONNEMENTALES D’ARSENIC
1.2.1 Air
L’arsenic inorganique présent dans l’air atmosphérique peut provenir de différentes
sources : combustion de combustibles fossiles (particulièrement le charbon), production de
métaux, utilisations agricoles et incinération de déchets municipaux ou industriels. Dans
l’air intérieur, les concentrations d’arsenic proviennent principalement de la fumée de
tabac. Ces concentrations peuvent varier entre <0,1 à 1 ng/m3 [23] et ne sont généralement
pas considérées comme une source significative d’exposition [24].
L’évaluation de la présence d’arsenic dans l’air atmosphérique de onze villes canadiennes
et d’un site rural a été effectuée entre 1985 et 1990. Les concentrations d’arsenic mesurées
variaient en moyenne sur 24 heures d’une concentration inférieure à 0,5 à 17,0 ng/m3. La
concentration moyenne était de 1,0 ng/m3 [25]. Compte tenu des concentrations dans l’air
ambiant au Canada (0,1 ng/m3), il est probable que l’apport d’arsenic par inhalation
(principalement sous forme inorganique) sera négligeable (<0,1 ng/m3si l’on suppose qu’un
sujet inhale 16,2 m3 d’air par jour) chez les adultes comparativement à la quantité ingérée
(principalement sous forme organique) [25].
1.2.2 Sol
Dans le sol, l’arsenic est présent principalement sous forme inorganique. Tous les sols
renferment une certaine quantité d'arsenic. On trouve des quantités accrues d’arsenic dans
9
les sols agricoles, comme les vieux vergers, où des insecticides et des herbicides contenant
de l’arsenic ont été répandus [26].
Au Canada, les concentrations moyennes d’arsenic dans le sol varient entre 4,8 et
13,6 mg/kg [27]. Alors que les concentrations moyennes suivantes ont été observées dans
des sols situés à proximités de sources industrielles: de 50-100 mg/kg près des fonderies, de
60-110 mg/kg près des mines d’or, de 54 mg/kg dans des sols traités à l’arsenic et pouvant
atteindre 6 000 mg/kg dans des sites de préservation du bois [28]. Dans les quartiers
résidentiels, l’exposition provenant du sol n’est généralement pas une source importante
d’arsenic pour les adultes. Toutefois, pour des résidences construites dans des secteurs
industriels, l’exposition par le sol à l’arsenic peut devenir une source importante,
particulièrement pour les enfants en bas âge.
1.2.3 Sources alimentaires
L’alimentation est généralement considérée comme la principale source d’exposition à
l’arsenic à l’exception des personnes vivant près des sources géologiques naturelles ou de
sites contaminés par l’arsenic. Si on se base sur les données relatives à la teneur en arsenic
organique et inorganique de divers produits alimentaires [29], on peut estimer qu’environ
25 % de l’apport d’arsenic d’origine alimentaire se présente sous forme inorganique et
75 % sous forme organique.
Source alimentaire d’arsenic inorganique
Les principales sources alimentaires d’arsenic inorganique sont les céréales et produits à
base de céréales, les viandes, les produits laitiers, les aliments à usage diététique spécifique
(comme les algues), le café et la bière, le riz et les produits à base de riz, ainsi que les
poissons et les légumes. Bien que moins consommés, les mollusques et crustacés présentent
une part d’arsenic inorganique plus élevée. Aussi, l’arsenic inorganique est utilisé comme
additif dans les aliments destinés à la volaille et au bétail. L’OMS estime que l’arsenic
inorganique représente 75% de l’arsenic total dans les viandes et les produits laitiers, 65%
dans les volailles et les céréales, 10% dans les fruits et 5% dans les légumes [30]. Dans les
produits de la mer, 0,4 à 5,3% de l’arsenic seraient sous forme inorganique [31]
10
Source alimentaire d’arsenic organique
Les principales sources alimentaires d’arsenic organique sont les poissons, fruits de mer et
crustacées. L’arsenic se retrouve chez les poissons dans une structure très complexe qui
n’est pas disponible biologiquement (arsénobétaïne) [32]. Le reste est en grande partie sous
forme de complexes organiques simples, principalement la triméthylarsine, qui est
rapidement excrétée par le corps humain. Il a été documenté que les produits de la mer
peuvent contribuer pour beaucoup à l’apport quotidien d’arsenic organique [31]. Au
Canada, on a signalé des concentrations d’arsenic organique variant de 0,4 à 118 mg/kg
dans du poisson d’eau salée destiné à la consommation humaine, alors que dans la viande et
la volaille, les concentrations atteignaient 0,44 mg/kg [33]. La consommation de produits
de la mer fournit donc un apport important d’arsenic organique: 90 % dans le régime
américain par exemple [34].
Pour ce qui est de la préparation des aliments, l’Environnemental Protection Agency (EPA)
des États-Unis estime que la teneur en arsenic des aliments préparés avec de l’eau
contenant de l’arsenic peut augmenter la concentration d’arsenic présent dans les aliments.
On estime que la concentration d’arsenic dans les aliments peut augmenter de 10 à 30 %
après cuisson dans l’eau pour la plupart des aliments [35]. Cette augmentation peut aller
jusqu’à 200 % et même jusqu’à 250 % pour les fèves et les graines qui absorbent l’eau
lorsqu’elles sont cuites [35].
1.2.4 Eau
L’arsenic est présent tant dans les eaux de surface que dans les eaux souterraines.
Toutefois, les eaux souterraines contiennent des concentrations beaucoup plus importantes
d’arsenic, principalement sous forme inorganique. Lorsque celui-ci est présent dans les
eaux de surface, on peut le retrouver aussi sous certaines formes organiques. Les puits
artésiens peuvent aussi contenir des concentrations d’arsenic si la nappe phréatique est en
contact avec des gisements qui en contiennent [36]. L’arsenic dans l’eau provient de
l’érosion du sol, des minéraux et des minerais, d’effluents industriels et de dépôts
atmosphériques. Ces dépôts proviennent des activités industrielles telles que la combustion
11
d’énergies fossiles (charbon), la production de métaux, les activités agricoles (pesticides) et
l’incinération des déchets [37].
On trouve, dans la plupart des provinces et territoires du Canada, des régions où l’on peut
détecter la présence d’arsenic dans les approvisionnements d’eau potable. Bien que les
concentrations d’arsenic soient alors généralement bien en deçà de la valeur recommandée
au Canada (10 µg/L), des concentrations élevées ont été relevées dans certaines régions où
sont présentes des sources naturelles [38].
Les concentrations de l’arsenic selon les sources d’eau utilisée dans certaines provinces et
régions du Canada sont résumées dans le tableau 1. Ces concentrations ont été déterminées
dans plus de 99 % des échantillons lors d’études pilotes menées par le Ministère des
Pêches, de l’Aquaculture et de l’Environnement de l’Île-du-Prince-Édouard (2010) [39], le
Ministère de l’Environnement du Québec (2003) [40], le Ministère de l’Environnement et
de l’Énergie de l’Ontario (2007) [41], le Ministère de l’Environnement et de la Gestion des
ressources de la Saskatchewan (2012) [42], le Ministère de l’Environnement de l’Alberta
(2003) [43], le Ministère de l’Environnement de la Nouvelle-Écosse (1998) [44], par
Méranger et al. 1984 [45] en Nouvelle-Écosse, le Ministère de l’Environnement et du
Travail de Terre-Neuve (2008) [46] et en Colombie-Britannique par Boyle et al. 1998 [47].
12
Tableau 1 : Concentrations d’arsenic selon la source d’eau utilisée dans certaines
provinces et municipalités du Canada
Sources
a = Health Canada 2010b; Prince Edward Island Department of Environment, Energy.
b = Québec Ministère Développement Durable Environnement Parcs 2003, 2006.
c = Ontario Ministry of the Environment 2007, 2008.
d = Thompson et al. 1999; Nguyen et al. 2006; Saskatchewan Environment 2007.
e = Miller et al. 1996; Alberta Environnement 2000, 2003a, 2003b, 2003c.
f = Nova Scotia Environment and Labour2007.
g = Health Canada 2006a; Newfoundland and Labrador Department of Environment and Conservation 2008.
h = Boyle et al. 1998; British Columbia Ministry of Health Planning 2001
Provinces n Étendue ( µg/L) % < 10 µg/L Concentration
moyenne (µg/L)
Île-du-Prince-Édouarda
Eaux souterraines
266
0,1 – 26,0
99
1,5
Québecb
Eaux souterraines
Eaux de surface
523
562
1,0 – 25,0
1,0 – 60
99
98
1,6
2,0
Ontarioc
Eaux souterraines
Eaux potables et brutes
726
0,1 – 18
< 2,5 – 68
99
0,7
< 2,5
Saskatchewand
Eau municipale traitée
539
0,5 – 105,0
97
3,0
Albertae
Eaux souterraines et de
surface
573
0,1 – 1 000
99
1,8
Nouvelle-Écossef
Puits
94
< 10 –5000
5%
>25
Terre-Neuveg
Puits
54
6 – 288
81
10 – 25
Colombie-Britanniqueh
Puits
98
10-650
40
3,0 –10
13
L’étude menée à la Nouvelle-Écosse a été réalisée dans les puits privés, ce qui explique les
concentrations élevées en arsenic. Les conditions hydrogéologiques naturelles expliquent
également les concentrations élevées observées. Dans sept localités de la Nouvelle-Écosse,
les concentrations dépassaient 50 μg/L dans 33 à 93 % des puits. Elles dépassaient 500
μg/L dans10 % des puits échantillonnés. De même en Colombie Britannique, on a signalé
une concentration maximale d’arsenic de 580 μg/L dans des échantillons d’eaux
souterraines prélevés sur l’île Bowen.
On considère que l’eau potable ne représente généralement pas une source importante
d’exposition à l’arsenic à l’exception des populations vivant près de sources d’arsenic (une
source géologique naturelle ou un site contaminé) et dont l’eau dépasse la recommandation
actuelle d’arsenic dans l’eau potable [28].
1.3 AUTRES FACTEURS ASSOCIÉS A L’EXPOSITION A L’ARSENIC
Certains facteurs sociodémographiques et génétiques peuvent influencer l’exposition à
l’arsenic de la population. L’âge des personnes exposées, le sexe, l’influence saisonnière,
les autres contaminants environnementaux et le polymorphisme génétique ont été décrits
comme étant des éléments particulièrement importants qui sont associés au niveau
d’exposition à l’arsenic.
Age
Certaines habitudes de vie sont plus fréquentes chez les enfants en bas âge. Parmi celles-ci,
on retrouve le comportement de porter la main et des objets à la bouche ainsi que
l’ingestion intentionnelle. Ces comportements peuvent produire une exposition importante
chez les jeunes enfants. Aussi, des études suggèrent que l’arsenic inorganique s’accumule
dans l’organisme avec l’âge, les jeunes enfants et les vieillards sont plus vulnérables à cette
exposition [48].
14
Sexe
Dans de nombreuses études, les hommes ont des concentrations en As urinaire plus élevées
que les femmes [49, 50]. Dans l’étude menée par Fillol [50], le genre semble influencer les
concentrations en As inorganique urinaire. Mais lorsque les résultats sont corrigés par la
créatinine, cette différence ne perdure pas [50]. La différence de masse musculaire,
principale génératrice de créatinine dans l’organisme, peut être une partie de l’explication
de ces différences [50].
Influence saisonnière
Les saisons peuvent aussi influencer l’exposition à l’arsenic de la population. En effet, il est
bien documenté que certaines sources d’exposition peuvent varier entre l’été et l’hiver. Les
concentrations de l’arsenic dans les poussières sont supérieures en été comparativement à
l’hiver selon toutes les études s’intéressant aux sols pollués [51- 53].
Autres contaminants
Il est connu que la toxicité de l’arsenic peut être modifiée par des antagonistes tels que le
sélénium [54]. En effet, il semble y avoir une désintoxication naturelle entre l’arsenic et le
sélénium [55]. Ils peuvent former un complexe qui précipite dans les tissus, inhibe leur
toxicité et stimule leur excrétion gastro-intestinale [56, 57]. Certaines recherches ont
prouvées que la carence en nutriments spécifiques, comme bêta-carotène, méthionine et
zinc, peut augmenter la susceptibilité à l'arsenic [58].
1.4. CINETIQUE ET LE METABOLISME DE L’ARSENIC
1.4.1 Les voies d’absorption
Les deux principales voies d’absorption de l’arsenic sont les voies gastro-intestinale et
respiratoire. Chez l’homme, l’absorption de l’arsenic inorganique est estimée à 95 % par la
voie gastro-intestinale [59]. Le taux d’absorption varie selon le substrat (alimentaire, sol,
eau de consommation) avec lequel il est ingéré et selon le type d’arsenic. Les arséniates et
les arsénites sont bien absorbés par voie gastro-intestinale et par inhalation. Il a été
15
démontré que l’As(III) et l’As(V) solubles, sont bien absorbés. Par voie respiratoire, le taux
d’absorption est compris entre 30 et 34 %. La voie cutanée est peu étudiée et est une voie
mineure d’absorption. Les quelques études disponibles rapportent des taux de pénétration
percutanée inférieure à 1 % [60].
1.4.2 La distribution
Arsenic inorganique
L’arsenic inorganique absorbé se retrouve dans la circulation sanguine, où il se fixe
principalement à l’hémoglobine et se distribue dans tous les organes [61]. En 24 heures, il
est présent dans le foie, les reins, les poumons, la rate et la peau. Il se stocke
préférentiellement dans les phanères (peau, cheveux, ongles), les os et les muscles.
L’As(III) a tendance à s’accumuler dans les tissus, mais l’As(V) est rapidement et presque
complètement éliminé au niveau des reins [61].
Il n'y a pas d'organe spécifique où l’arsenic s’accumule, mais en cas d’intoxication aiguë,
les taux les plus importants ont été mesurés dans le foie et le rein, tandis que le stockage
dans la peau résulte d’intoxications chroniques. L’arsenic se lie facilement à des protéines
renfermant des groupes sulfhydriles. Ces protéines se retrouvent de façon abondante au
niveau de la peau. Chez l’homme, l’arsenic inorganique ne semble pas traverser la barrière
hémato-encéphalique mais il existe un transfert transplacentaire chez le fœtus [60].
Arsenic organique
L’arsénocholine est rapidement bio-transformée en arsenobetaine et a été présentée comme
étant un précurseur de ce composé [62]. L’arsénobétaine se distribue de façon large dans
les tissus mous et est éliminée sous forme inchangée en 24 heures dans les urines.
1.4.3 La biotransformation
Arsenic inorganique
Une fois l’As présent dans l’organisme, celui-ci peut soit être métabolisé, soit directement
éliminé [61]. La métabolisation de l’arsenic inorganique est illustrée à la figure 1 extraite
16
de Styblo et Schuhmacher-Wolz [63]. Le mécanisme le plus fréquemment évoqué est celui
de la méthylation de l’arsenic inorganique, après réduction de l’arsenic pentavalent en
arsenic trivalent.
Cependant, une nouvelle voie de biotransformation a été proposée dans laquelle les espèces
d’arsenic trivalentes, liées au glutathion (GSH) sont méthylées sans réaction d’oxydo-
réduction [64]. Ce mécanisme est saturable et, lorsque le seuil est atteint, la toxicité de
l’arsenic est augmentée [65]. La méthylation de l’arsenic inorganique se déroule
principalement au niveau du foie. Cependant, la plupart des organes possèdent cette
capacité de méthylation. Un groupe méthyle provenant de la S-adénosylméthionine est
transféré sous l’action de la méthyltransférase sur l’arsenic trivalent [66]. La méthylation
conduit à la formation de l’acide monométhylarsonique, puis de l’acide diméthylarsonique.
Ce processus tend à rendre l’arsenic moins réactif et plus facile à éliminer : la toxicité aiguë
est réduite mais cela ne semble pas être le cas pour la toxicité chronique et l’effet
cancérogène [67]. Le glutathion est nécessaire au processus de méthylation et sa déplétion
diminue l’élimination de l’arsenic. La méthylation de l’arsenic est également conditionnée
par des facteurs génétiques comme le polymorphisme de la méthyl transférase, son
absorption, la dose, la voie d’exposition et l’âge. Les variations des capacités de
méthylation entre les individus sont partiellement responsables de la variation de la
susceptibilité des individus à la toxicité de l’arsenic [68]. Les facteurs environnementaux
(tabac, alcool, habitudes alimentaires) jouent aussi un rôle important dans la méthylation.
[68].
17
Figure 1 : Schéma métabolique de l’arsenic inorganique d’après Styblo et Schuhmacher-Wolz ( 2000)
18
Arsenic organique
La méthylation de l’arsenic inorganique est présentée comme un mécanisme de
détoxification puisque les formes méthylées MMA et DMA sont considérées comme moins
toxiques que les formes inorganiques. Le MMA et le DMA trivalents induisent des effets
cytotoxiques et génotoxiques plus importants que les formes pentavalentes en exposant des
cellules de hamster avec différentes concentrations d’espèces arséniées et en observant au
microscope les effets produits sur ces cellules. Le MMA et le DMA sont principalement
excrétés sous forme inchangée dans les urines. L’arsénobétaine est éliminée sous forme
inchangée et n’est donc pas métabolisée [69].
1.4.4 Élimination
Arsenic inorganique
L’arsenic inorganique sous forme inchangée et ses métabolites méthylés sont éliminés par
le rein dans les urines après filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption
active [69]. L’excrétion des composés méthylés commence environ cinq heures après
l’ingestion, mais elle atteint son niveau maximal deux ou trois jours plus tard. Des études
chez des volontaires montrent que 46 à 63 % de la dose d’arsenic est éliminé dans les
quatre à cinq jours après l’ingestion [70], 30 % sont éliminés avec une demi-vie de plus
d’une semaine et le reste avec une demi-vie supérieure à un mois [71]. La répartition entre
les différentes formes excrétées varie selon les populations étudiées en fonction de facteurs
génétiques (certains groupes de sujets excrètent très peu de MMA; ce phénomène pourrait
être lié à un polymorphisme génétique de la méthyltransférase de l’As), de l’espèce
chimique d’As inorganique absorbée, des caractéristiques de l’exposition (aiguë ou
chronique, niveau faible ou élevé), de facteurs nutritionnels ou de diverses maladies [64].
Parmi les voies d’élimination moins importantes de l’arsenic inorganique, on peut citer les
matières fécales, la bile, l’air exhalé et la sueur. Il existe une excrétion biliaire, sous forme
de complexes arsenioglutathion [72]. Les matières fécales peuvent éliminer jusqu’à 5 % de
la dose absorbée par la voie gastro-intestinale [73]. L’excrétion dans le lait maternel est
faible [74].
19
Arsenic organique
La majeure partie de l’arsenic organique ingéré est excrétée rapidement dans l’urine sous
forme inchangée (> 80 % de la dose dans les quatre jours) [70].
1.5 MESURES BIOLOGIQUES DE L’EXPOSITION À L’ARSENIC
Les concentrations d’arsenic dans le sang, l’urine, les cheveux ou les ongles sont les
indicateurs biologiques de l’exposition à l’arsenic les plus couramment utilisés.
1.5.1 Arsenic urinaire
Les teneurs mesurées dans les urines sont le reflet d’une exposition récente durant les jours
précédents la collecte, qu’elle soit par inhalation ou par ingestion. Les concentrations
d’arsenic total mesurées dans les urines comprennent à la fois l’arsenic inorganique et les
métabolites organiques (MMA et DMA). L’ingestion de certains types d’aliments comme
les algues et les mollusques peut entrainer une augmentation importante des concentrations
de DMA dans l’urine qui peut être interprétée faussement comme le résultat d’une
exposition à l’arsenic inorganique [75].
Les teneurs normales d’arsenic total dans l’urine sont généralement voisines de 10 µg/L,
quoique des teneurs plus élevées aient également été rapportées [76]. Lorsque les
concentrations en espèces chimiques sont inférieures à 5 μg/L, les techniques de dosage
d’arsenic urinaire posent des problèmes d’exactitude et de précision [77].
Dans certains laboratoires, la mesure des espèces d’arsenic permet de séparer l’arsenic
inorganique de l’arsenic organique mais cela n’a pu être fait pour le cycle 1 de l’ECMS.
20
1.5.2 Arsenic dans les cheveux et les ongles
Les concentrations d’arsenic mesurées dans les phanères peuvent être considérées comme
plus représentatives de l’exposition passée à l’arsenic inorganique [78]. Les ongles
d’orteils sont moins sujets à la contamination exogène, ils constituent une matrice
biologique plus appropriée pour évaluer l'exposition chronique à l’arsenic que les ongles
des mains ou les cheveux [79, 80].
Le taux de croissance moyen de cheveux est d'environ 1 centimètre (cm) par
mois, avec une gamme de 0,6 à 3,36 cm / mois [81]. Ainsi, les concentrations d’arsenic
dans un 1 cm de brin du cuir cheveux pourraient refléter l’exposition moyenne en arsenic
au cours du mois précèdent. En comparaison, les ongles représentent l'exposition dans un
passé plus lointain parce qu'ils prennent plus de temps à se développer (en moyenne 1 cm /
mois ou 0,33 mm / jour pour cheveux contre 0,03-0,05 mm / jour pour les ongles) [79].
Ainsi, les ongles d'orteils devraient refléter une exposition qui a eu lieu 12 à 18 mois avant
le prélèvement de l'échantillon [82]. Une contamination externe possible des cheveux (lors
de la prise d’une douche avec une eau contaminée) peut entraîner une surestimation de la
concentration d’arsenic dans les cheveux et invalider les résultats. Les concentrations dans
les cheveux et les ongles sont normalement inférieures à 1 μg/g [75].
1.5.3 Arsenic sanguin
Puisque l’arsenic sanguin est éliminé par la voie rénale, les concentrations sanguines
d’arsenic reflètent principalement l'exposition récente [75].
Cependant, en situation d’exposition chronique et continue, l’équilibre dans les
concentrations sanguines d’arsenic est atteint, l’arsenic sanguin reflète alors une exposition
passée [75]. Le dosage de l'arsenic sanguin est peu utilisé en milieu professionnel (en
dehors des situations d'intoxications aiguës). Sa valeur normale est inférieure à 10 μg/L.
21
1.6 METHODES D’ANALYSE
1.6.1 Pour l’eau
Plusieurs méthodes spectroscopiques d’analyse de la concentration d’arsenic total dans
l’eau potable ont été approuvées par la U.S. EPA.
La méthode la plus couramment utilisée est l’absorption par génération d’hydrure gazeux
(HGAA) dont la limite de détection est d’environ 0,001 mg/L ou (1 μg/L). La méthode
analytique utilisée par le Centre d'expertise en analyse environnementale du Québec est la
méthode automatisée par spectrophotométrie d'absorption atomique et formation
d'hydrures. Le seuil pratique de quantification, fondée sur la capacité des laboratoires de
mesurer la concentration d’arsenic avec des limites raisonnables de précision et
d’exactitude, est de 3 μg/l [83].
1.6.2 Pour les échantillons biologiques
La méthode récente de spectrométrie de masse à plasma induit (ICP-MS) supplante
progressivement la spectrométrie d'absorption atomique utilisée jusqu'alors pour l’analyse
d’échantillons biologiques.
Hormis le gain de sensibilité tout à fait considérable, l'apport de l'ICP-MS permet
d'effectuer, avec une relative facilité des dosages multi-élémentaires. L'ICP-MS est
caractérisée par d'excellentes qualités de mesure : excellentes sensibilité, précision et
exactitude, ainsi qu'une bonne spécificité pour la plupart des éléments [84].
Pour les études plus poussées sur l’origine de l’arsenic et sa toxicité, la spéciation de
l’arsenic est requise. Les analyses de spéciation requièrent deux techniques analytiques
complémentaires pour d’une part séparer les différentes formes de l’élément considéré, et
d’autre part pour les détecter et les quantifier. Diverses techniques sont rapportées pour la
détection des différentes espèces : techniques spectrophotométriques, (spectrométrie de
fluorescence atomique) [85], mais la grande majorité des travaux utilise une détection par
ICP-MS [86, 87], En effet, l’ICP-MS est largement utilisé pour la détection des éléments
traces en sortie de colonne chromatographique pour sa capacité multi-élémentaire
22
spécifique, sa grande sensibilité pour une large gamme d’éléments et la compatibilité du
débit d’introduction de l’échantillon avec la chromatographie liquide, permettant une
acquisition des données en ligne.
1.7. TOXICITÉ DE L’ARSENIC
La toxicité de l’arsenic dépend de sa forme chimique et de son degré d’oxydation [88], la
forme inorganique est plus toxique que la forme organique et l’arsenic trivalent étant
généralement plus toxique que l’arsenic pentavalent. Cette toxicité diffère selon les espèces
d’arsenic (III) et d’arsenic (V). L’ordre de toxicité semble bien établi et est le suivant :
MMA(III) et DMA(III) > arsénite (III) > arséniate (V) > MMA(V) et DMA(V) [89]. Ainsi,
il a été démontré que la valence (III) était 60 fois plus toxique que la valence (V) [90]. L’As
(III) a une affinité particulière pour les groupements sulfhydriles constitutifs de nombreuses
protéines ou enzymes. L’arsenic trivalent se lie aux groupements sulfhydriles de la
lipoamide, qui est le co-facteur nécessaire à la conversion du pyruvate en acétyle co-
enzyme A. Il en résulte, par réduction de l’activité du cycle de l’acide citrique, une
diminution de l’adénosine triphosphate(ATP) [91]. L’arsenic trivalent inhibe l’activité du
pyruvate carboxylase, altérant ainsi la néoglucogenèse [92].
L’arsenic trivalent affecte d’autres enzymes comportant des groupements thiols, notamment
impliquées dans le transport trans-membranaire du glucose [93].
Plusieurs études ont montré que le MMA(III) est en fait plus toxique pour les hépatocytes
que le MMA(V) et l’arsenite [94]. Les formes trivalentes de l’arsenic MMA(III) et
DMA(III) induisent ainsi un risque accru en ce qui concerne la cytotoxicité [95] et
l’inhibition des enzymes anti-oxydantes [96]. Le MMA(III) et le DMA(III) présentent la
même affinité que l’As(III) pour des protéines cellulaires spécifiques [93]. Ainsi, comme
l’As(III), le MMA(III) a la capacité d’inhiber la glutathion réductase, enzyme clé du
métabolisme du GSH. L’implication de ces formes méthyliques trivalentes dans la
cancérogénicité de l’arsenic a aussi été envisagée par Bredfeldt et al. [97]: ces auteurs ont
23
en effet mis en évidence la transformation maligne de cellules urothéliales humaines in
vitro par ces formes méthyliques.
1.7.1 Intoxication aiguë
La toxicité aiguë des divers composés de l’arsenic inorganique chez les humains dépend
essentiellement de leur taux d’élimination de l’organisme. La plupart des cas d’intoxication
aiguë par l’arsenic se produisent accidentellement par ingestion d’insecticides ou de
pesticides. La dose létale d’arsenic en cas d’intoxication aiguë varie de 100 mg à 300 mg
[98]. Selon le système d’information sur l’évaluation de risque, la dose létale chez l’homme
par l’arsenic inorganique a été estimée à environ 0,6 mg/kg [98].
Les signes cliniques se manifestent dans presque tous les systèmes du corps humain. En
effet, plusieurs études ont évalué différents effets aigus observés chez l’homme à la suite
d’une ingestion d’arsenic inorganique. Les effets initiaux sont typiquement de type gastro-
intestinal associant nausées, vomissements, hémorragies gastro-intestinales, douleurs
abdominales, diarrhées aqueuses profuses et une salivation excessive [99,100]. Les autres
signes associent divers tableaux : psychose aiguë, éruption cutanée diffuse,
cardiomyopathie toxique [101,102] et des convulsions [103]. Les anomalies
hématologiques, [104], l’insuffisance rénale [105], respiratoire et l'œdème pulmonaire sont
aussi fréquents [106]. Les manifestations neurologiques incluent la neuropathie
périphérique caractérisée par une faiblesse excessive similaire à un syndrome de Guillain-
Barré nécessitant une ventilation mécanique [103].
1.7.2 Intoxication chronique
Les manifestations cliniques d’une intoxication chronique à l’arsenic inorganique
concernent pratiquement tous les systèmes du corps humain et la conséquence la plus grave
est la malignité. L’arsenic absorbé s’accumule dans le foie, les reins, le cœur et les
poumons, avec de petites accumulations dans les muscles, le système nerveux et
gastro-intestinal, la rate et les poumons.
24
Les caractéristiques cliniques varient selon les individus, les groupes de population et les
zones géographiques. On ne connait pas tous les facteurs qui déterminent la survenue d’une
manifestation clinique ou quel système du corps est ciblé. Ainsi, chez les personnes
exposées chroniquement, un large éventail des caractéristiques cliniques est rencontré. Le
début est insidieux avec des symptômes non spécifiques comme, des douleurs abdominales,
de la diarrhée et des maux de gorge.
Effets sur la peau et les muqueuses.
Les changements dermatologiques sont fréquents, comme l’hyperpigmentation qui se
produit sous forme des taches brunes foncées ou assombrissement discret de la peau ou une
apparence caractéristique particulière "goutte de pluie" [104]. Les verrues et
l’hyperkératose de la paume des mains et de la plante des pieds, étaient les symptômes les
plus couramment observés [106] chez des adultes de 70 kg après une exposition de 5 à
15 ans à l’équivalent de 700 μg/jour ou après une exposition de 6 mois à 3 ans à
l’équivalent de 2 800 μg/jour.
L’exposition chronique à l’arsenic peut être associée au cancer de la peau "maladie de
Bowen" cancer intra-épidermique (in situ), qui est une manifestation rare chez les
asiatiques. Ce cancer est caractérisé par la teneur élevée en mélanine [107]. Le risque de
transformation en cancer spinocellulaire infiltrant est de 3 à 5 %. La période de latence
après l’exposition peut être aussi longue que 60 ans [108] chez certaines populations
exposées par de l’eau contaminée [109]. D’après ces études, lors d’expositions chroniques,
les lésions cutanées apparaissent à partir de 10 μg/L soit 0,8 μg/kg/j. Au contraire, en
dessous de 1 μg/L, aucun effet toxique n’est mis en évidence [110].
Dans une étude réalisée en 2006 au Bangladesh, des relations dose réponse ont été mises en
évidence entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau de boisson (concentrations supérieures à
50 μg/L) et l’apparition de lésions cutanées (dont les désordres pigmentaires) [111]. Dans
cette étude, les hommes étaient plus susceptibles de développer ces lésions que les femmes
[111].
25
Effets sur le système cardiovasculaire
Plusieurs études ont évalué les effets de l’arsenic sur le système cardiovasculaire [112,
113]. Ces effets se manifestent au niveau du cœur et du système vasculaire lui-même
(maladie de Raynaud). Ainsi, des troubles de la conduction avec modification de la
repolarisation incluant un allongement de l’intervalle Q-T, des modifications non
spécifiques du segment S-T, des troubles du rythme ventriculaire [114] et de l’hypertension
artérielle [115], sont observés pour une exposition de 14 μg/kg/j [116]. Les lésions
myocardiques [116], la maladie du pied noir présentée à la figure 2, est caractérisée par une
gangrène du pied signalée sur la côte sud-ouest de Taiwan [117], la maladie vasculaire
périphérique signalée au Chili est également rapportée. L’étude menée par Lewis, D.R et
al. sur la cohorte de Salt Lake city en Utah aux États-Unis d’Amérique, indique un excès
significatif de mortalité cardiovasculaire chez les hommes (SMR = 2,20 ; 95 % IC = 1,36-
3,36) et les femmes (SMR = 1,73 ; 95 % IC = 1,13-2,50), pour une exposition à l’arsenic
dans l’eau de boisson de 14 à 166 μg/L. Un excès non significatif de décès par
athérosclérose est aussi noté. [118].
26
Figure 2: La « maladie des pieds noirs » (Source : http://www.betterlifelabs.org/overview05.html)
Plusieurs études réalisées chez les travailleurs, exposés par inhalation aux vapeurs de
trioxyde d’arsenic, ont mis en évidence une augmentation du risque de mortalité par
accident cardiovasculaire [119, 120]. Plusieurs études de cohortes menées chez les mineurs
[119, 120, 121], rapportent une augmentation du risque de la mortalité liée à des maladies
cardiovasculaires, notamment par cardiopathie ischémique et maladies cérebrovasculaires.
Toutefois, les relations dose-effet ne sont pas claires et ne permettent pas de conclure quant
au lien entre exposition à l’arsenic et mortalité par maladies cardiovasculaires, d’autant plus
que les ouvriers concernés ont été exposés à d’autres métaux.
Une revue des études évaluant l’association entre l’exposition chronique à l’arsenic et la
prévalence de l’hypertension artérielle publiée entre 1995 et 2012 a montré que sur treize
27
études, onze sont transversales [122 - 131] et une étude prospective [132]. Parmi les
études transversales, deux ont été menées en Amérique [126, 130]. En plus d’être peu
nombreuses, les études confirmant la relation dose-réponse entre l’exposition chronique à
l’arsenic et la prévalence l’hypertension artérielle, souffrent d’importantes limites
méthodologiques.
Les effets hématologiques
De nombreuses études rapportent l'apparition d'effets hématologiques, tels une anémie et
une leucopénie à la suite d’une ingestion de dérivés inorganiques de l'arsenic. L’anémie est
habituellement normochromique et normocytaire [133, 134]. Ces effets s’observent
habituellement pour des doses d’arsenic supérieures ou équivalentes à 0,05 mg/kg/j [133].
Les effets neurologiques
De nombreuses études épidémiologiques ont révélé la survenue d'atteintes du système
nerveux. Les expositions chroniques à des doses d’arsenic, comprises entre 30 à 100
mg/kg/j, induisent des neuropathies périphériques symétriques [133, 135].
L’exposition chronique par l’eau de boisson à des doses élevées d’environ 0,064 mg/kg/j
(équivalent à 800 μg/L), peut induire des neuropathies cliniques (neuropathies sensorielles
et sensorimotrices) chez 35 % des patients [135]. La neuropathie périphérique la plus
fréquente est le syndrome de Guillain-Barré [135]. Les effets de la toxicité chronique
comprennent également des changements dans le comportement, confusion et la perte de
mémoire [135].
Les effets hépatiques
Plusieurs études ont mis en évidence des effets hépatiques induits par l'arsenic inorganique,
lors d’expositions par voie orale. Ils se manifestent par une hépatomégalie, des douleurs
abdominales, une perte d’appétit, des difficultés de digestion chronique associées à une
hypertension portale [136, 137] pouvant être associées, dans certains cas, à une élévation du
niveau sanguin des enzymes hépatiques [136, 137]. Ces effets sont plus souvent observés
dès 6 μg As/kg/j [138]. Les conséquences les plus sérieuses de ces atteintes hépatiques sont
28
des cirrhoses avec ou sans ascite [138], les patients peuvent mourir généralement entre 6 et
12 mois après l’apparition d’ascite [139].
Les effets digestifs
Lors d'expositions prolongées à de faibles doses par ingestion de dérivés inorganiques de
l'arsenic, des nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales sont observées
[117]. Ces effets ne sont pas visibles pour des niveaux d'exposition de l'ordre de 0,01 mg
As/kg/j [140, 141]. Ces symptômes sont également observés après une exposition par
inhalation à des niveaux élevés de poussières et de vapeurs d’arsenic inorganique.
Les effets respiratoires
Certaines études ont rapportés des bronchites, avec leurs séquelles, suite à des intoxications
chroniques [142]. Plusieurs études épidémiologiques [143, 144, 145] ont rapportés une
augmentation de la mortalité, à la suite de maladies respiratoires telles que l’emphysème ou
la pneumoconiose, chez les travailleurs exposés aux poussières de trioxyde d’arsenic.
Toutefois, ces études ne tiennent pas compte de l’exposition à d’autres substances ou du
tabagisme éventuel des travailleurs, et les relations dose-effet établies ne sont pas
concluantes.
Autres effets
L’exposition chronique à l’arsenic dans l’eau de boisson a été associée à une augmentation
de l’incidence des avortements spontanés, de morts fœtales tardives, de prématurité et de
faible poids des nouveaux nés au Bangladesh, en Inde, et à Taiwan [146, 147, 148], bien
qu’aucune relation dose-effet n’ait été observée dans ces études. Une étude a pu mettre en
évidence la forte relation existant entre l’exposition à des fortes doses d’arsenic dans l’eau
de boisson et l’augmentation des mortalités fœtales tardives, néonatales et post-néonatales
[149].
De même, une étude de cohorte menée au Bangladesh [150] a mis en évidence une relation
dose-effet entre l’exposition à des concentrations en arsenic supérieures à 50 μg/L dans
l’eau de boisson et le risque accru de mortalité infantile. Cependant, cette relation n’a pas
été observée chez des femmes indiennes exposées a plus de100 μg/L [146].
29
Les manifestations endocriniennes dues à l’exposition chronique à l’arsenic sont possibles,
les effets pancréatiques et l’implication de l’arsenic dans la survenue du diabète de type 2
feront l’objet de la section 1.8.
1.7.3 Effets cancérigènes
Chez l’homme, la période de latence de la cancérogenèse liée à l’arsenic se situe entre 30 et
50 ans. Neuf modes d’actions différents de la cancérogenèse de l’arsenic ont pu être
recensés par Kitchin, K.T [151] : induction d’aberrations chromosomiques, stress oxydatif,
altération de la réparation de l’ADN, altération de la méthylation de l’ADN, altération des
facteurs de croissance, stimulation de la prolifération cellulaire, promotion/progression,
suppression de p53 et amplification génétique. Trois modes d’action (aberrations
chromosomiques, stress oxydatif et altération des facteurs de croissance) ont été clairement
reliés à la cancérogenèse de l’arsenic, à la fois dans les modèles expérimentaux et les tissus
humains [152]. L’arsenic semble donc agir comme co-cancérigène, promoteur ou comme
agent de progression de la cancérogenèse.
L’arsenic inorganique a été évalué par l’IARC (International Agency for Research on
Cancer) et classé dans le groupe 1 comme cancérogène humain [152]. En 2010, l’IARC a
conclu que la présence d’arsenic dans l’eau potable peut provoquer des cancers de la vessie,
des poumons et de la peau et qu’il y a des preuves limitées pour les cancers du rein, du foie
et de la prostate. [ IAC volume 100 n0 C ref 2012].
Certaines études ont montré qu’une exposition à de fortes doses d’arsenic inorganique
provoquait le cancer de la peau [14, 15], du poumon [16, 17] et de la vessie [18, 19], peu
importe que l’exposition ait lieu par ingestion ou par inhalation
Le carcinome cutané est le type histologique classiquement induit par une exposition
chronique à l’arsenic inorganique. Il s’agit de la maladie de Bowen (carcinome in situ ou
intra-épithélial), du carcinome baso-cellulaire ou du carcinome spino-cellulaire, qui se
développent parfois, mais pas de façon systématique, sur des lésions d’hyperkératose
préexistantes. Lorsqu’ils sont multiples et surviennent dans des zones non exposées au
soleil, ces cancers sont caractéristiques d’une exposition chronique à l’arsenic inorganique,
30
qu’elle soit d’origine hydrique, médicamenteuse ou professionnelle [153]. Les résultats
d’une étude cas-témoins américaine, portant sur le risque de carcinomes baso-cellulaires et
spino-cellulaires en lien avec une exposition à l’As hydrique à des niveaux d’exposition
inférieurs à 50 μg/L, suggèrent l’existence d’une relation dose-réponse [154,155].
Dans cette étude, l’indicateur d’exposition était la concentration en d’As dans les ongles
d’orteil.
L’étude effectuée par Chiou et al. [156] a établi l’existence d’un lien dose-effet significatif
entre le risque de cancer des voies urinaires et l’exposition à l’arsenic, compte tenu de
l’âge, du sexe et du tabagisme. Pour les fumeurs exposés à plus de 80 μg/jour durant 40 ans
avant le diagnostic de cancer, on a signalé un rapport de cotes de 3,67 (intervalle de
confiance à 95 % = 1,43-9,42). Ce qui indique que les fumeurs exposés par ingestion à des
niveaux d’arsenic supérieurs à 80 μg/j pourraient présenter un risque accru de cancer de la
vessie par rapport aux fumeurs non exposés. D’autres études aussi ont signalé l’absence
d’augmentation de la mortalité du cancer de la vessie attribuable à l’arsenic aux États Unis
pour des populations faiblement exposées [157, 158]. Plusieurs études de populations
exposées professionnellement à l’arsenic inorganique (travailleurs de fonderies, d’usines de
fabrication de certains pesticides, travailleurs des vergers négociants en vin) ont établi une
relation entre l’inhalation d’arsenic inorganique et le cancer des voies respiratoires.
Quelques-unes, portant sur trois cohortes de travailleurs de fonderies et présentant
d’informations assez précises concernant l’exposition, ont procédé à une estimation
quantitative de l’augmentation du risque d’apparition de cancers respiratoires [159, 160,
161]. Dans la cohorte de 2802 employés de la fonderie de Tacoma, les résultats de Lubin et
al. [160] confirment, pour une exposition d’au moins un an entre 1940 et 1964, un SMR
statistiquement significatif (p<0,05) de 316 pour une catégorie fortement exposée
(≥ 45mg/m3). Chez les 8044 travailleurs de la fonderie d’Anaconda, Brown et al [162]
retrouvent une augmentation de la mortalité par cancer respiratoire rapportée à l’exposition
à l’arsenic similaire à l’augmentation observée dans la cohorte de Tacoma.
31
1. 8. EXPOSITION CHRONIQUE A L’ARSENIC ET SURVENUE DU DIABETE
DE TYPE 2
Le diabète de type 2 est une maladie métabolique qui se caractérise principalement par une
difficulté du corps humain à utiliser l'insuline; les personnes atteintes de diabète de type 2
ayant une faible sensibilité à l'insuline (hormone permettant l'entrée du sucre dans les
cellules). Il peut aussi résulter de la diminution de la production d'insuline par le pancréas.
Cette section présente les études antérieures ayant étudié l’association entre l’exposition à
l’arsenic et la survenue de diabète de type 2. Comme nous le verrons, les études traitant de
ces associations diffèrent au plan méthodologique. Les articles concernant l’étude du
diabète de type 2 ont été sélectionnés sur les critères suivants :
- Type d’article : article original concernant les résultats d’une étude épidémiologique
publié dans une revue scientifique, en langue anglaise ou française.
- Type de population : population générale, participants âgés de plus de 20 ans
- Voie et source d’exposition : ingestion d’As d’origine hydrique ou alimentaire.
Tous les articles répondant à ces critères et recensés soit dans la base de données
Medline®, soit dans l’un des rapports publiés par le National Research Council (NRC) ou
par l’Organisation Mondiale de la Santé(OMS) entre 1998 et janvier 2013, ont été inclus.
La revue des études réalisées en Amérique et en Asie entre 1998 et 2013 a montré que sur
dix études, sept sont transversales [163 - 169], deux études prospectives dont une a été
réalisée en Amérique [170] et une autre en Asie [171] et une étude cas- témoins réalisée en
Asie [172]. Trois de ces études ont été réalisées dans les régions de forte exposition à
l’arsenic par l’eau consommée (≥150 μg/L) [165, 169, 171] et sept dans les régions de
faible exposition (<150 μg/L) dont six ont été réalisées en Amérique [163, 164, 166, 167,
168, 170] et une a été réalisée en Asie [172]. Deux de ces dix études [165, 171] n’ont pas
rapporté d’association entre l’exposition à l’arsenic et le diabète de type 2 bien que l’une
d’elles ait été réalisée dans une zone fortement exposée [171]. Les rapports de cote du
diabète de type 2 dans ces études varient entre 1,11 et 5,2. Le biomarqueur de l’exposition à
l’arsenic le plus utilisé dans ces études était la concentration urinaire [163, 164, 166, 168,
172]; deux études ont utilisé la concentration sanguine [167, 172] et deux autres ont utilisés
la concentration dans les cheveux [167, 172]. Cependant, aucune des 2 études prospectives
32
réalisées [170, 171] n’a utilisé des biomarqueurs pour l’évaluation individuelle de
l’exposition à l’arsenic. Un tableau résumé de cette revue est présenté au Tableau 2.
Certaines études s’appuient sur des devis transversaux alors que d’autres s’appuient sur des
devis prospectifs. La définition de l’ «exposition» diffère d'une étude à l'autre, car il n'y a
pas l'accord sur la façon d'exprimer la durée d'exposition ou les concentrations d'arsenic
constituant l'exposition. De plus, la définition du diabète de type 2 diffère d’une étude à
l’autre.
33
Tableau 2 : Revue de la littérature sur l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2
- Auteurs
Pays
Pop*
Type
d’étude**
N***
Âge
(ans)
Marqueur de
l’exposition
Définition
diabète****
Cas
Variables ajustées
Groupe de
référence
OR ou RR
(95% IC)
James et al
2013
USA G 1 488 20–74 Eau de puits
(As mg/L/an)
1 141 sexe, IMC, activité physique,
ethnie, revenu, consommation
de cigarette et alcool
1-<4 μg /L/an
1,27 (1,02-1,64)
Glibble et
al
2012
USA A
2 3 925 45–74 Urine
As (μg/L)
Quartile
2 1 939 Age, sexe, IMC, éducation,
créatinine urinaire,
consommation de cigarette,
alcool et régions
<8 μg/L
75th vs 25th
1.18 (1,12- 1,24)
Del Razo et
al 2011
Mexique G
2 258 ≥ 18 Urine
(ng /mg
créatinine)
5 à 1,512
3 25 Age, sexe, obésité et
hypertension
NR 1.13 (1,05- 1,22)
Chen et al
2010
Bengladesh G
2 11 319
≥ 18 Urine
As (μg/L)
4 241
Age, sexe, IMC, éducation et
consommation de cigarette
1–36 μg/L
1,11 (0,73- 1,69)
Navas et al. 2009a
USA G
2 1 279
≥ 20 Urine
As (μg/L)
5 160 Sexe, âge, race, créatinine urinaire, éducation, IMC,
cotinine sérique,
antihypertenseur, mercure sanguin
2–6,6 μg/L
2.60 (1,12- 6,03)
Etzinger et
al 2009 USA F 2 456
Age de
procréa
tion
Sang et cheveux
As en (μg/L)
5 143 Age, grossesse, IMC, race,
statut marital et prise des
médicaments,
Sang en(μg/L)
0,23–0,92
Cheveux (μg/L)
1,10–8,81
2.79 (1,13- 6,87)
Wang et al 2007
Taiwan G
2 660
≥35
Sang, urine et
cheveux As (μg/g)
6 NR Age, sexe, profession,
consommation de cigarette,
alcool et utilisation de l’eau des
puits.
NR 2.35 (1,02- 5,43)
Coronado et al. 2007
Mexique G
3 400
≥30
Urine As en (mg/g
créatinine)
5 200 Age, sexe, hypertension,
histoire familiale de diabète et
lipides sériques
NR 2.84 (1,64- 4,92)
34
Tseng et al. 2000b
Taiwan G 1 446
35-74 Eau des puits As en (mg/L/An)
1 41 Age, sexe et IMC.
NR 2.1 (1,1- 4,2)
Rahman et
al. 1998
Bengladesh G 2 1 107
≥30
Eau
As (m/L)
7 46 Age NR 5,2 (2,5- 10,5)
* Pop = Population : G = Générale, A = Amérindienne USA F= Femmes enceintes
** Type d’étude : 1 = Prospective 2 = Transversale 3 = Cas-témoins
*** N = Taille de l’échantillon
**** Définition du diabète : 1 = Glycémie à jeun ≥140 mg/dL ou Glycémie postprandiale ≥200 mg/dL,
2 = Glycémie à jeun ≥126 mg/dL ou Glycémie postprandiale ≥200 mg/dL ou HbA1c ≥6.5%,
3 = Glycémie à jeun ≥126 mg/dL ou Glycémie postprandiale ≥200 mg/dL ou HbA1c ≥6.5% ou Résistance à l’insuline (HOMA-IR
4 = Glycosurie
5 = Glycémie à jeun ≥126
6 = Glycémie à jeun ≥110 mg/dL
7 = 2 résultats positifs de Glycémie postprandiale
35
Une revue des études expérimentales réalisées chez les animaux [173] indique que l’arsenic
pourrait être impliqué dans la survenue de diabète type 2 par différents mécanismes :
inhibition de la transduction du signal de l’insuline et de l’expression génétique [174, 175],
inhibition de l’absorption du glucose par les cellules pancréatiques [174, 176] ainsi que par
d’autres mécanismes non spécifiques comme l’inflammation cellulaire, le stress oxydatif
[173] et l’apoptose [177]. Les résultats des études sur la culture de tissus suggèrent que
l'arsénite et / ou de ses métabolites méthyliques trivalents provoquent une résistance à
l'insuline dans les adipocytes en inhibant la signalisation de l'insuline et l'absorption du
glucose par l'insuline activé. Arsénite peut également interférer avec la formation
d'adipocytes et myotubes sensibles à l'insuline en inhibant la différenciation adipocytaire et
myogénique [174]. L'arsénite et de ses métabolites interagissent avec un certain nombre
d'éléments qui interviennent dans la signalisation de l'insuline, y compris le substrat du
récepteur de l'insuline (IRS), la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K), protéine kinase B
(AKT ou PKB), phospho-kinase dépendante (PDK), et la protéine kinase C (PKC). AKT
appartient à une classe d'enzymes importants dans la régulation du métabolisme du glucose,
la prolifération cellulaire, l'apoptose, la transcription et la migration cellulaire [178]. Les
concentrations subcytotoxiques dans la plage micromolaire de l'arsénite et de ses
métabolites méthyliques trivalents inhibent l'absorption du glucose stimulée par l'insuline
dans les adipocytes en culture en interférant avec la phosphorylation d’AKT-dépendante
pour la mobilisation de transporteur du glucose de type 4(GLUT4). L’arsénite et ses
métabolites méthyliques trivalents (MMAIII) inhibent la phosphorylation de PDK-
catalysée d’AKT dans la cascade de signalisation de l'insuline. DMAIII inhibe la
translocation de GLUT4 en interférant avec l'étape (s) de signalisation en aval d’AKT
[178]. Le stress oxydatif est un élément clé dans la physiopathologie du diabète et de ses
complications. Le stress oxydatif est impliqué dans le dysfonctionnement des cellules β-
pancréatiques au niveau de la chaîne de transport des électrons dans les mitochondries et la
réaction de glycosylation non enzymatique [179]. La diminution des défenses
antioxydantes enzymatiques (Les glutathion peroxydase, Surperoxyde Dismutase,
catalase…) contribue à l’apparition d’un stress oxydant dans les tissus. Les cellules β
sécrétrices d’insuline ont très peu d’enzymes antioxydantes pour se protéger. Si les
radicaux libres sont en trop grand nombre, ils vont alors perturber la sécrétion et l’activité
36
de l’insuline [180]. Le stress oxydatif est également impliqué dans de nombreux aspects de
la toxicité de l'arsenic. Le transcripteur de l’information génétique de l’ADN humain en
l’ARN (Nrf2) est un composant cellulaire clé qui défend les cellules contre les effets
toxiques d'oxydants et électrophiles en régulant l'expression à la fois constitutive et
inductible de nombreuses enzymes antioxydants / désintoxication [181]. Bien que les
antioxydants soient généralement considérés comme protection pour les cellules, cette
même induction Nrf2 axée sur des enzymes antioxydantes endogènes destinées à maintenir
l’homéostasie redox intracellulaire et de limiter les dommages oxydatifs peut également
avoir un impact négatif sur la sécrétion d'insuline en diminuant la disponibilité des ROS,
tels que le peroxyde d'hydrogène (H2O2) [181].
Alors que les preuves d’association entre l’exposition à l’arsenic dans des régions à forte
exposition (≥150 μg/L) connaissent des limites méthodologiques, les preuves de cette
association dans les régions où l’exposition est modérée ou faible (<150 μg/L) ont été
jugées insuffisantes [182].
37
CHAPITRE II
MÉTHODOLOGIE
39
2.1. OBJECTIFS
L’objectif principal de cette étude est de tester l’association entre les niveaux d’arsenic
urinaire et la prévalence du diabète de type 2 chez un échantillon de Canadiens participant
au premier cycle de l’Enquête canadienne sur les mesures de santé (ECMS). De plus,
l’étude a aussi évalué l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et le niveau
d’hémoglobine glyquée chez les personnes diabétiques.
2.2. POPULATION ETUDIÉE
Les critères d’inclusion
La population étudiée est constituée des adultes canadiens ayant participé à l’ECMS et qui
remplissent les critères de sélection suivants :
1. Avoir participé au cycle 1 de l’ECMS (de mars 2007 à février 2009);
2. Être âgé entre 20 et 79 ans;
3. Avoir fourni des échantillons d’urine et de sang.
Les critères d’exclusion
Les membres à temps plein des Forces canadiennes et les résidents des terres publiques, des
réserves indiennes, des institutions et de certaines régions éloignées ont été exclus de
l’ECMS. Pour la présente étude, différentes conditions ont été aussi considérées comme
étant des critères d’exclusion. Tout d’abord, les femmes enceintes ont été exclues de
l’analyse (n=11), les participants atteints du diabète de type 1 ont aussi été exclus de
l’analyse (n=19). Les personnes atteintes des maladies hépatiques ont aussi été exclues
(n=72), parce qu’elles ont une élévation des enzymes [alanine aminotransférase (ALAT) et
gamma-glutamyltransférase (GGT)] a été associée au risque de diabète de type 2 [183,
184]. Les grands consommateurs de fruits de mer, de crustacés (supérieure à deux
consommations hebdomadaire) et de poissons de mer (supérieure à trois consommations
hebdomadaire) ont aussi été exclus de l’analyse (n= 264), afin de réduire la contribution
des espèces d’arsenic organique d’origine marine à l’arsenic urinaire total qui est mesuré
dans cette étude [185].
40
2.3. MÉTHODOLOGIE DE L’ENQUÊTE ECMS
Le recensement du Canada de 2006 a servi de cadre pour la sélection des logements pour
l’ECMS. À chacun des sites, les logements pour lesquels la composition du ménage était
connue au moment du recensement de 2006 ont été stratifiés en fonction de l’âge des
occupants au moment de l’enquête, entre les cinq strates d’âge correspondant aux groupes
d’âge de l’ECMS (6 à 11 ans; 12 à 19 ans; 20 à 39 ans; 40 à 59 ans et 60 à 79 ans).
L’ECMS a concerné 15 sites au Canada répartis selon les régions suivantes : Atlantique
(région de Moncton), Québec (2 sites à Montréal, Québec et sud de la Mauricie), Ontario
(2 sites à Toronto, Oshawa, St-Catherines, Kitchener-Waterloo et Northumberland County),
Prairies (régions d’Edmonton et Red Deer) et Colombie-Britannique (régions de Vancouver
et Williams Lake et Quesnel).
Un échantillon aléatoire simple de logements a été sélectionné dans chaque strate, à chacun
des sites. Les intervieweurs sont ensuite entrés en communication avec les occupants de
chacun des logements sélectionnés afin d’établir une liste des membres actuels du ménage
et cette liste a ensuite été utilisée pour la sélection des répondants à l’enquête. La
participation des ménages était volontaire. Selon la composition du ménage, une à deux
personnes ont été sélectionnées par logement.
L’ECMS consistait en une interview sur place et en une visite ultérieure à un centre
d’examen mobile (CEM). Les mesures directes ont été faites au CEM, y compris le
prélèvement de sang et la collecte d’urine. Parmi les ménages sélectionnés pour l’ECMS,
69,6 % ont accepté de participer. De ce nombre, 88,3 % ont répondu au questionnaire à
domicile et 84,9 % de ces derniers se sont présentés au CEM pour les mesures directes,
équivalant à un échantillon total de 5 604 répondants. Le taux de réponse global a été de
51,7 %.
41
2.4. SOURCES ET COLLECTE DES DONNÉES
Les données de la présente étude sont tirées de la banque de données du cycle 1 de
l’ECMS. Cette enquête est de type transversal et a été réalisée de mars 2007 à février 2009.
La collecte a été faite de façon à ce que les échantillons de chaque région soient répartis sur
l'ensemble de la période de collecte de deux ans, entre les saisons sous réserve des
contraintes opérationnelles et logistiques.
Interview auprès des ménages
L’interview auprès du ménage visait à recueillir les données démographiques et
socioéconomiques ainsi que des renseignements détaillés sur la santé, la nutrition et le
mode de vie. À la fin de l’interview, l’intervieweur a fourni au répondant une trousse
d’information, en vue de lui expliquer la partie clinique de l’enquête, de l’informer au sujet
des tests effectués au CEM et de lui fournir des renseignements généraux au sujet de
l’enquête. Les caractéristiques suivantes ont été collectées.
Provenant du questionnaire des ménages :
Caractéristiques sociodémographiques (âge, sexe, ethnie ou groupe culturel),
éducation, consommation de tabac (autodéclaration), consommation d’alcool
(autodéclaration), source d’eau consommée et traitement d’eau.
Nutrition (consommation de fruits de mer, de crustacés, des algues et de
poissons de mer) selon le questionnaire de la fréquence alimentaire.
Consommation de médicaments (nom, dosage, identification numérique, durée
de la prise de médicament).
La collecte au Centre d’examen mobile (CEM)
Avant le début des tests visant à recueillir les mesures physiques et biologiques, le
personnel du CEM a vérifié si les données recueillies au moment de l’interview auprès du
ménage étaient exacts. Les renseignements relatifs au répondant ont été entrés dans la base
de données à la réception dès l’arrivée de celui-ci au CEM. Le personnel du CEM a vérifié
42
si le nom, le sexe, la date de naissance et la langue officielle du répondant (données
recueillies au moment de l’interview auprès du ménage) étaient exacts. Le personnel du
CEM a vérifié aussi si les lignes directrices à suivre avant les tests avaient été suivies et on
a documenté le tout dans l’application de saisie du CEM. Les échantillons de sang total ont
été collectés à l’aide d’un tube Vacutainer lavande K2-EDTA par ponction veineuse. Les
échantillons d’urine du milieu de la miction ont été recueillis sur place au début de chacun
des rendez-vous dans un contenant de 120 ml. Les échantillons de sang et d’urine recueillis
auprès de chaque répondant ont été entreposés temporairement dans des réfrigérateurs et
des congélateurs du laboratoire du CEM. Les échantillons entreposés ont été acheminés
chaque semaine aux laboratoires de référence, à Ottawa, à Québec et à Winnipeg, aux fins
d’analyses supplémentaires liées au diabète et aux contaminants environnementaux. Les
caractéristiques cliniques suivantes ont été collectées: tension artérielle, poids, taille et la
variable dérivée (Indice de masse corporel calculé en fonction [poids (kg)/taille (kg/m2)].
Visite à domicile
Afin de maximiser les taux de réponse à l’ECMS, Statistique Canada a offert l’option de la
visite à domicile aux répondants qui ne voulaient pas ou qui ne pouvaient pas se rendre au
CEM, mais qui étaient d’accord pour qu’un certain nombre de mesures soient recueillies à
leur domicile. La visite à domicile a été effectuée par un spécialiste des mesures de la santé
et un technologue de laboratoire, qui ont utilisé des questionnaires sur papier pour
l’enregistrement des données. Dans le cadre de cette entrevue à domicile, un intervieweur
formé a rempli, avec le participant, un questionnaire englobant les caractéristiques
sociodémographiques, les antécédents médicaux, l’état de santé actuel et le mode de vie. Il
n’y avait pas de différences dans les procédures utilisées pour les mesures à domicile, mais
il y avait des différences mineures dans l’équipement utilisé parce que l’ensemble de
l’équipement pour les visites à domicile devait être portatif.
43
2.5. MESURES DES VARIABLES
2.5.1 Le diabète de type 2
Les critères suivants sont utilisés afin d’identifier un individu comme atteint de diabète de
type 2. La présence d’au moins un de ces critères était suffisante pour retenir le diagnostic
de diabète chez un participant :
Diagnostic de diabète non insulino-dépendant (Type 2) par un professionnel
de la santé ;
Prise d’hypoglycémiants oraux ou de l’insuline;
Glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7 mmol/L);
Hémoglobine glyquée ≥ 6,5 % (selon la recommandation de l’OMS et de
l’Association Américaine du Diabète).
Les prédiabétiques ou les participants présentant une résistance à l’insuline doivent avoir
un des critères suivants :
Glycémie à jeun 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/L) ou
Hémoglobine glyquée 5,7-6,4 %.
La mesure de la glycémie
Le dosage de la glycémie de sang veineux plasmatique, a été mesuré chez les répondants
qui avaient jeuné pour au moins 10 heures. Après la centrifugation, le tube était placé sur le
support dans le réfrigérateur. Les échantillons entreposés dans le réfrigérateur étaient
expédiés une fois par semaine au laboratoire de Santé Canada.
La glycémie plasmatique a été effectuée sur le système de chimie clinique Vitros 5,1FS
d’Ortho Clinical Diagnostics. La plaque GLU VITROS est constituée d’un support en
polyester recouvert d’un film analytique multicouche. L’oxydation du glucose de
l’échantillon est catalysée par la glucose oxydase pour former du peroxyde d’hydrogène et
du gluconate. Cette réaction est suivie d’un couplage oxydatif catalysé par la peroxydase en
présence de précurseurs de colorant pour produire un colorant. L’intensité du colorant est
mesurée par réflexion de la lumière [186]. La gamme de valeurs normales est de 4,1 à 5,9
mmol/L.
44
La mesure de l’hémoglobine glyquée
Les concentrations de l'hémoglobine glyquée ont été mesurées en utilisant le système de
chimie clinique Vitros 5,1FS d’Ortho Clinical Diagnostics. Le pourcentage d’hémoglobine
glycosylée (%A1c) a été déterminé en utilisant le réactif VITROS, ainsi que le jeu
d’échantillons de calibrage VITROS Chemistry Products Calibrator Kit 18 et l’échantillon
de calibrage VITROS Chemistry Products FS Calibrator 1 sur le système de chimie
clinique VITROS 5,1 FS. La concentration en hémoglobine A1c de chaque échantillon à
analyser a été déterminée en utilisant la courbe d’étalonnage mémorisée et l’absorbance
mesurée durant le dosage de l’échantillon hémolysé [187]. Le taux %A1c est calculé
d’après les mesures quantitatives de l’hémoglobine et de l’hémoglobine A1c dans
l’échantillon hémolysé.
La gamme de valeurs normales est de 4,8 à 6,0 % NGSP
2.5.2. Mesures des concentrations d’arsenic urinaire
L’analyse de l’arsenic total urinaire a été effectuée par le laboratoire de toxicologie de
l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) (Québec, Canada). Les
échantillons d’urine ont été avec une solution aqueuse d’acide nitrique (0,5 %), puis ont été
analysés par ICP-MS (Elan DRC II) (M 571) pour en déterminer la teneur en arsenic total.
Le principe de la mesure en ICP-MS repose sur le fait que l'échantillon est amené jusqu'à la
torche à plasma par une pompe, puis nébulisé par de l'argon et enfin atomisé. Il pénètre
sous cette forme dans un plasma à très haute température (8 000 °C). Ce plasma est généré
par le couplage inductif d'électrons libres avec des oscillations rapides du champ
électromagnétique à la fréquence de 27 MHz dans de l'argon. Ce gaz présente de nombreux
avantages : il est relativement inerte chimiquement et s'obtient facilement avec un haut
degré de pureté, limitant de ce fait les contaminations éventuelles. L'échantillon est alors
atomisé puis ionisé sous forme d'ions monovalents.
L’étalonnage apparié à la matrice a été réalisé avec de l’urine de sujets non exposés [188].
La limite de détection (LD) de l’arsenic urinaire total a été fixée à 0,524 μg/L.
45
2.5.3. Les mesures des covariables cliniques
Mesure de pression artérielle
La tension artérielle (TA) au repos du répondant a été mesurée, selon un nouveau protocole
créé par l’ECMS et inspiré du rapport intitulé « Hypertension Surveillance in Canada:
Minimum Standards For Assessing Blood Pressure In Surveys » [189]. La tension
artérielle a été mesurée dans la CEM et lors de visite à domicile. La tension artérielle a été
mesurée au moyen d’un appareil muni d’un moniteur automatique Bp TRU BP-300 (BP
TRU Médical Coquitlam, Colombie-Britanique) au CEM et au moyen d’un appareil Bp
TRUBP-100 dans le cas des visites à domicile. L’appareil a été soumis à des protocoles de
validation internationaux pour en assurer l’exactitude [190]. Le protocole de la tension
artérielle utilisé pour effectuer les mesures à domicile ne différait pas de celui utilisé dans
le centre d’examen mobile [190]. Les mesures de la tension artérielle systolique et
diastolique ont été établies à partir de la moyenne du premier ensemble (cinq dernières
mesures des six mesures prises à une minute d’intervalle) de mesures valides de la tension
artérielle [190].
Mesure du poids et de la taille en position debout
Le poids et la taille ont été servis pour le calcul de l’indice de masse corporelle (calculé en
fonction [(poids (kg)/taille (kg/m2)]. Le poids du répondant a été mesuré au moyen d’une
balance numérique Mettler Toledo, suivant le protocole du Guide du conseiller CPHV)
[191]. La taille en position debout a été mesurée au moyen d’un stadiomètre fixe
comportant une planche dorsale verticale et une équerre amovible, selon une procédure
fondée sur la troisième édition du Guide du conseiller en condition physique et habitudes
de vie (CPHV) [191]. La taille en position assise a été mesurée au moyen d’un stadiomètre
fixe doté d’une planche dorsale verticale et d’une équerre amovible, selon le protocole de
l’International Society for the Advancement of Kinanthropometry (ISAK) [192].
46
2.5.4. Les mesures des covariables de laboratoire
La teneur de l’urine en sélénium a été déterminée selon la méthode décrite précédemment
pour l’As urinaire (M 571). L’étalonnage apparié à la matrice a été réalisé avec de l’urine
de sujets non exposés [193]. La LD est de 6.316 μg/L.
Le dosage de la créatinine a été réalisé dans le même laboratoire par la méthode
colorimétrique en point final de Jaffe. La solution alcaline de picrate de sodium réagit avec
la créatinine pour former un complexe Janovski rouge, en présence des réactifs de détection
de la créatinine Microgenics DRI (no 917). L’absorbance a été lue à 505 nm sur un auto-
analyseur chimique Hitachi 917 (C-530) [194]. La LD est de 0.05 μg/L.
2.6. LES ANALYSES STATISTIQUES
2.6.1 Description des variables
Arsenic urinaire
La variable d’exposition étudiée est l’arsenic total urinaire et a été traitée de deux façons
distinctes : en continu et en catégorie. Les quartiles ont été déterminés selon la distribution
chez l’ensemble des participants. Les concentrations d’arsenic urinaire ont été calculées en
unités conventionnelles (μmol/L) et selon le Système international d’unités (SI) (μg/L).
L’arsenic urinaire non normalisé par la créatinine urinaire a été catégorisé en quatre
catégories selon les quartiles : <5,71 μg/L; 5,71 μg/L à <11,21 μg/L; 11,21 μg/L à
<22,99 μg/L et ≥22,99 μg/L. Les concentrations d’arsenic urinaire normalisées par la
créatinine (μg/g créatinine) ont été calculées en divisant la mesure en volume d’arsenic
(μg/L) par la mesure urinaire de créatinine (g/L) [195]. Nous avons utilisé l’arsenic total
normalisé par la créatinine urinaire pour les analyses descriptives (fréquences, moyennes
géométriques), alors que l’arsenic total non normalisé par la créatinine a été utilisé pour la
construction des modèles (mais avec inclusion additionnelle de la créatinine dans les
modèles).
47
Le diabète de type 2
La variable dépendante diabète a été catégorisée en trois catégories (sans diabète ou
prédiabète, prédiabète et diabète).
Les variables d’ajustement
Premier groupe de variables d’ajustement (les facteurs de risque du diabète)
- L’âge est définit en trois groupes (20 à 39 ans, 40 à 59 ans et 60 à 79 ans)
- Le sexe
- Le niveau de scolarité du ménage a été déterminé en fonction du plus haut
niveau de scolarité atteint par chacun de ses membres et réparti dans les
catégories suivantes : études secondaires partielles, diplôme d’études
secondaire, et diplôme d’études postsecondaire.
- L’usage du tabac a été établi selon les catégories suivantes : personnes n’ayant
jamais fumé, anciens fumeurs et fumeurs actuels.
- L’usage d’alcool a été établi selon les catégories suivantes : personnes n’ayant
jamais bu l’alcool, les anciens buveurs d’alcool et les buveurs actuels d’alcool.
- L’IMC a été catégorisé de la façon suivante : obèses (30 kg/m2
ou plus), faisant
de l’embonpoint (25 à 29,9 kg/m2) ou n’étant ni obèses ni faisant de
l’embonpoint (moins de 25 kg/m2),
Les indicateurs alimentaires d’arsenic organique furent catégorisés ainsi :
- La consommation des poissons de mer : fréquence de consommation par année
(soit <12, 12 à <52, 52 à <104 et 104 à <156).
- La consommation des fruits de mer : fréquence de consommation par année (soit
<12, 12 à <24, 24 à <52 et 52 à <104).
- La tension artérielle a été catégorisé en deux catégories : tension systolique de
140 mm Hg ou plus, ou tension diastolique de 90 mm Hg ou plus, et tension
systolique inférieure à 140mm Hg ou tension diastolique inférieure à 90 mm Hg
La créatinine urinaire : La créatinine urinaire a été utilisée lorsque la
concentration d’arsenic urinaire n’était pas normalisée pour la créatinine. Les
quartiles de concentrations de créatinine urinaire ont été déterminés selon la
48
distribution chez l’ensemble des participants. Ces quartiles sont les suivantes :
(<0,49 μg/L; 0,49 μg/L à < 0,88 μg/L; 0,88 μg/L à <1,45 μg/L et ≥1,45 μg/L).
2.6.2. Plan d’analyse statistique
Trois mille cents cinquante et un participants éligibles selon nos critères ont fait l’objet de
l’analyse statistique. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS 9.2
(Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., 2002–2003) et ont été pondérées par les
poids de sondage de l’ECMS fournis par Statistique Canada afin que les résultats soient
représentatifs de l’ensemble de la population. Ces poids d’échantillonnage ont permis de
tenir compte de la non-réponse et de la probabilité inégale d’être sélectionné pour
l’enquête. Afin de tenir compte du plan de sondage complexe de l’enquête, la série de poids
bootstrap inclus avec l’ensemble de données a été utilisée pour calculer la variance des
estimations et le critère de signification des différences entre les estimations [196]. Dans le
cas des personnes dont la concentration d’arsenic urinaire ou d’autres variables de
laboratoire était inférieure au seuil de détection, on a attribué la valeur correspondant à la
LD/2 [197].
Des analyses descriptives ont été effectuées pour les caractéristiques générales et selon le
statut du diabète de type 2, pré-diabète et sans diabète ou pré-diabète des participants à
l’étude. Des analyses descriptives ont été aussi effectuées pour les niveaux d’arsenic
urinaire normalisé par la créatinine urinaire selon les caractéristiques générales des
participants. La normalité des distributions des variables a été vérifiée par le test de
normalité Shapiro Wilk à l’aide de la procédure univariée.
Une transformation logarithmique des niveaux d’arsenic urinaire normalisés ou non par la
créatinine urinaire, du sélénium, de la glycémie à jeun et de l’hémoglobine glyquée a été
effectuée. Pour chacune de ces variables de laboratoire, la moyenne géométrique et
l’intervalle de confiance à 95% (IC) chez les participants prédiabètiques et diabétiques en
comparaison avec les participants sans diabète a été estimée en utilisant des modèles de
régression.
49
L’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2 a
été examinée en utilisant la régression logistique binomiale et ordinale pour estimer le
rapport de cotes (RC), avec des intervalles de confiance à 95 %. Nous avons choisi la
régression logistique ordinale étant donné que la variable dépendante possède plus de deux
catégories qui suivent un ordre séquentiel (non diabète, pré diabète et diabète), et dont
chacune a un effet «supérieur» à la précédente. Les deux premiers modèles ont été ajustés
avec les deux groupes des variables potentiellement confondantes. Premièrement, nous
avons ajusté pour l’âge, le sexe, l’éducation, la consommation d’alcool et du tabac, l’IMC,
l’hypertension artérielle et la créatinine. Deuxièmement, nous avons ajustés pour les
indicateurs alimentaires d’arsenic organique (consommation des poissons et fruits de mer)
afin de réduire la contribution des espèces d’arsenic organique d’origine marine à l’arsenic
urinaire total qui est mesuré cette étude [185]. Nous avons également évalué le rôle du
sélénium urinaire comme variable d’interaction ou de confusion. Il est connu que la toxicité
de l’arsenic peut être altérée par des antagonistes tels que le sélénium [54]. En effet, il
semble y avoir un antagonisme chimique naturel entre l’arsenic et le sélénium [55]. Il peut
former avec l’arsenic un complexe qui précipite dans les tissus et inhibe sa toxicité et donc,
stimule son excrétion gastro-intestinale [56, 57].
Le test de chi carré (χ2) a été effectué pour comparer les caractéristiques de différents
groupes et pour tester la tendance dans les analyses multivariées (régressions logistiques
binomiale et ordinale). Le seuil alpha égal à 0,05 a été utilisé pour le jugement de
signification statistique.
51
CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES
52
L’ECMS a obtenu l’approbation déontologique du Comité d’éthique de la recherche de
Santé Canada afin d’assurer le respect et le maintien de normes éthiques reconnues au
niveau international pour la recherche avec des êtres humains. Par ailleurs, des protocoles
ont été élaborés par suite de consultations exhaustives auprès d’experts reconnus et ils ont
été exécutés par des professionnels de la santé accrédités, qui ont pris des précautions
mondialement reconnues. Les renseignements personnels recueillis dans le cadre de
l’ECMS sont protégés en vertu de la Loi sur la statistique du Canada. En vertu de cette
Loi, Statistique Canada a l’obligation de protéger l’information que lui transmet la
population du Canada. Statistique Canada a donc mis en place un ensemble exhaustif de
politiques, de procédures et de pratiques incluant des mesures d’ordre physique,
organisationnel et technologique pour protéger les renseignements confidentiels contre la
perte, le vol, l’accès non autorisé, la divulgation, la copie ou l’utilisation. Pour le volet
clinique de l’ECMS, un consentement éclairé écrit a été obtenu des répondants âgés de 14
ans et plus. Les participants ont été informés que leur participation était volontaire et qu’ils
pouvaient se soustraire à n’importe quelle partie de l’enquête à tout moment.
Une stratégie a été élaborée pour communiquer les résultats aux répondants de l’enquête,
conformément aux conseils et aux avis des experts du Comité consultatif des laboratoires et
du Comité consultatif des médecins de l’ECMS, et du Comité d’éthique de la recherche de
Santé Canada [198].
Les répondants qui en faisaient la demande à Statistique Canada pouvaient cependant
obtenir tous les résultats d’analyse [199].
Dans le cadre de cette étude, nous avons été exempté d’examen éthique supplémentaire
pour réaliser cette analyse par la présidente du sous-comité B d’éthique du CHUL de
Québec. La lettre d’approbation du comité d’éthique est présentée en annexe 1. De plus, ce
projet a été approuvé par Statistique Canada. Le contrat pour l’utilisation de microdonnées
des centres de données de recherche est présenté en Annexe 2.
53
CHAPITRE III
ARTICLE:
Arsenic exposure and type 2 diabetes: results from the Canadian
Health Measures Survey (2007-2009).
En préparation pour soumission à Health Reports
55
Title:
Arsenic exposure and type 2 diabetes: results from the Canadian Health Measures Survey (2007-
2009).
Authors
Feseke Keboya Solange1,2
, Julie St-Laurent1, Elhadji Anassour-Sidi
1 , Pierre Ayotte
1,2,3, Michèle
Bouchard4 and Patrick Levallois
1,2,3
Author’s affiliation
1Axe santé des populations et pratiques optimales en santé, Centre de recherche du CHU de Québec,
Québec, QC, Canada
2Département de médecine sociale et préventive, Faculté de médecine, Université Laval, Québec, QC,
Canada
3Direction de la santé environnementale et de la toxicologie, Institut national de santé publique du
Québec, Québec, QC, Canada
4 Département de santé environnementale et santé au travail, Faculté de médicine Université de
Montréal, QC, Canada
Corresponding author
(E-mail: [email protected]).
Source of Funding
Canadian Water Network (Networks of Centres of Excellence of Canada)
Conflict of interest & Financial disclosure
None
Key words
Urinary arsenic, Canada, type 2 diabetes, population survey
56
Abstract
Background: Arsenic (As) is a naturally occurring toxic metalloid and a worldwide concern. The
Canadian Environmental Protection considers inorganic arsenic and its metabolites as "toxic" and
dangerous to human health. Although several studies have reported associations between low arsenic
exposures and diabetes mellitus in the United States and Mexico, there has been no study on this
association in the Canadian population.
Objectives: This study evaluated the association between As exposure, as measured by total As
concentration in urine, and the prevalence of type 2 diabetes (T2D) in adults who participated in the
first cycle of the Canadian Health Measures Survey (CHMS).
Methods: The study involved 3517 adults who participated in the Canadian Health Measures Survey
(CHMS) carried out from 2007 to 2009. All participants had a blood test for glucose and glycated
hemoglobin determination. Urine analysis was also performed for total arsenic determination. In
addition, participants answered a detailed questionnaire about their lifestyle and medical history. The
association between urinary As levels and T2D was assessed using multivariate logistic regression,
while adjusting for potential confounders.
Results: The population weighted prevalence of type 2 diabetes and prediabetes were 7.1% (95%
Confidence interval (CI): 6.2 % to 7.9%) and 26.4% (95% CI: 24.8% to 27.9 %) respectively.
Geometric mean (GM) of total urinary As concentrations were greater in participants with diabetes
(14.2 µg/L, 95% CI: 12.4 to 17.0 µg/L) and prediabetes (14.8 µg/L, 95% CI: 13.9 to 16.9 µg/L) than in
controls (11.8 µg/L, 95% CI: 10.9 to 12.5 µg/L). Total urinary As was positively associated with T2D
and pre- diabetes: Adjusted odds ratio were 1.81 (95% CI: 1.12 to 2.95) and 2.04 (95% CI: 1.02 to
4.07), respectively, comparing the fourth quartile with the first quartile. Total urinary As was also
associated with glycated hemoglobin in untreated diabetics: Adjusted odds ratio of 2.89 (95% CI: 1.65
to 5.08).
Conclusions: Arsenic exposure is associated with type 2 diabetes and prediabetes in the Canadian
population. Prospective study in which arsenic speciation is determined will be required to establish
whether this association is causal.
57
INTRODUCTION
Arsenic is one of the most toxic elements found in the environment. Arsenic is present in the air, water
and soil, in both organic and inorganic forms, mostly from natural sources. Canadians are exposed to
arsenic in food, drinking water, soil and ambient air, with food representing the major source of intake.
Exposure to arsenic may be elevated in populations residing in the vicinity of industrial and geological
sources [28]. Although the concentration of arsenic in drinking water in most municipalities in Canada
is less than the Canadian guideline of 10 µg/L [200], there are localities in several provinces where
concentrations of arsenic exceed this maximum acceptable concentration. The Canadian Environmental
Protection Act considers inorganic arsenic and its metabolites as «toxic" and dangerous to human
health [201].
Food is usually the principal source of inorganic and organic arsenic intake. Seafood is the predominant
dietary source of organic arsenic [31, 202]. The major organic arsenical in most seafood species is
arsenobetaine, which is considered harmless [203, 204]. Arsenobetaine is rapidly excreted unchanged
in urine following the ingestion of certain seafood [205]. Arsenobetaine can markedly increase the
concentration of total arsenic in urine; that increase would invalidate total urinary arsenic as an
indicator of exposure to inorganic arsenic [205]. Inorganic arsenic the most toxic form [206], is
metabolized in the liver and transformed in to monomethyl and dimethyl species (MMA and DMA)
which are excreted in urine along with some unmetabolized inorganic arsenic [70]. The toxicity of
arsenic might be altered by antagonists such as selenium [54]. Selenium can form a complex with
arsenic which precipitates in tissues inhibits As toxicity and stimulates their gastrointestinal excretion
[56, 57].
Findings to date suggest that an adverse effect of low-level inorganic arsenic exposure increases the
risk of pre-malignant skin lesions [129, 207], high blood pressure [130, 131] and neurological
dysfunctions [208]. Potential diabetogenic effects of arsenic exposure have been found in observational
studies conducted in humans and in experimental studies on animals [173]. Diabetes affects
approximately 346 million persons in the world [1, 2], and 2.4 million persons in Canada [3]. The role
of arsenic exposure in chronic diseases, including type 2 diabetes, is still a major public health research
issue [11, 118]. Arsenic-induced diabetes may occur through induction of insulin resistance and beta-
cell dysfunction by arsenic via induction of oxidative stress [209] or interferences in signal transduction
58
or gene expression [174, 175]. Arsenite and/or its methylated trivalent metabolites cause insulin
resistance in adipocytes by inhibiting insulin signaling and insulin-activated glucose uptake [209].
Arsenite can also interfere with the formation of insulin-sensitive adipocytes and myotubes by
inhibiting adipogenic and myogenic differentiation [174, 175, and 209].
Several studies have reported a dose-response relationship between urinary arsenic levels and the
prevalence of diabetes mellitus in human populations [163, 164, 166, 168, 172 and 173]. The early
studies were conducted in populations exposed to high levels of arsenic in drinking water in Taiwan
and Bangladesh or were occupational studies of copper smelter and glass workers in the United States
and Europe exposed to dust and particulates as distinct from water. Measures of exposure are highly
variable between these studies, ranging from area wide exposure estimates based on measurement of
arsenic in drinking-water sources to individual-level exposure estimates based on detailed water
consumption history, work history, or actual biomarkers of exposure. However, most of these studies
used ecological methods of exposure assessment and did not adjust for potential confounders.
Moreover, there are no studies evaluating this association in the Canadian population. Therefore, the
main objective of this study is to evaluate the association between As exposure, as measured by total
As concentration in urine, and the prevalence of type 2 diabetes in adults who participated in the first
cycle of the Canadian Health Measures Survey (CHMS).
59
MATERIAL AND METHODS
Study population
We used cross-sectional data from the CHMS, cycle 1, a complex sampling survey designed to collect
data on a representative sample of approximately 5600 Canadians aged 6 to 79 years, which took place
in 2007-2009. The CHMS covers approximately 96.3 % of the Canadian population living in private
dwellings in all ten provinces and three territories, but excludes those living on reserves and certain
remote areas, institutional residents and full-time members of the Canadian Forces. Health Canada’s
Research Ethics Board reviewed and approved all processes and protocols for cycle 1 of CHMS.
Informed consent was obtained from all participants before starting any study procedures. We excluded
participants who were aged less than 20 years. Therefore data from 3.517 participants aged 20-79 years
were available for this study.
Data collection
Data were collected from March 2007 through February 2009. Over two years, data were collected at
15 sites across the five regions of Canada: Atlantic provinces (Newfoundland and Labrador, Prince
Edward Island, Nova Scotia, New Brunswick), Quebec, Ontario, the Prairies (Manitoba, Saskatchewan,
Alberta; including Yellowknife), and British Columbia (including Whitehorse) [188]. Sites were
chosen to represent the Canadian population from East to West, with larger and smaller population
densities, and were ordered to take account of seasonality by region and temporal effects. [188]. The
survey consisted of a personal household interview followed by a physical examination and biological
sampling at a mobile examination center within 2 days to 6 weeks of the interview. The household
interview included a questionnaire about general demographic information and an in-depth health
questionnaire. Of the households selected, the response rate was 69.6%. Within each responding
household, one or two members were chosen to participate in the CHMS; 88.0% of selected 20- to 79-
year-olds completed the household questionnaire, and 83.1% of this group participated in the mobile
examination centre component of the survey. Respondents unable to visit the mobile examination
centers were given the option of having the direct measurements taken in their home. Overall, the
combined response rate was 51.7 % for cycle 1 of CHMS [210].
60
Exclusion Criteria
For this study, the following exclusion criteria were added to CHMS participants: subjects with type 1
diabetes (n=19), pregnant women (n=11), participants with liver problems (n=72). This last criteria was
chosen because individuals with elevated liver enzymes, even within the normal range as defined in
clinical practice, are at higher risk for diabetes [184]. We excluded also participants who reported high
seafood and shellfish consumption (more than 104 times a year) or high sea fish consumption (more
than 156 times a year) (n= 264), because those participants were likely to exhibit high total urinary
arsenic levels due from seafood-derived organic arsenic of low toxicity. Thus, the final analyses
included data for 3151 participants.
Urine Arsenic Assessment
Collection of Urine Samples
Spot urine samples collected at mid-tream were obtained from participants in the mobile examination
centers. The respondent was asked to provide approximately 60 ml of urine. Urine samples for arsenic
analysis were collected in arsenic-free containers, shipped on dry ice, and stored frozen at two -20°C.
Analysis of Urine Samples
Total arsenic was measured at the Laboratoire de toxicologie of the Institut national de santé publique
du Québec (Québec, QC, Canada) following a standardized protocol accredited under ISO 17025 and
using numerous internal and external quality control programs [211]. Urine samples were diluted with
an aqueous nitric acid solution (0.5%) and analyzed for total arsenic by inductively coupled plasma-
mass spectrometry (ICP-MS) on an Elan DRC II instrument (Perkin Elmer, Waltham, MA). Matrix
matched calibration was performed using urine from non-exposed individuals [193]. Urinary
concentrations were also corrected for creatinine concentrations, which were determined by the Jaffe
method [212]. The limit of detection for total urinary arsenic was 0.524 μg/L. The percentage of study
participants with total urinary arsenic levels below the limit of detection was 0.35%.
Type 2 diabetes end points
Prevalent type 2 diabetes was defined as a fasting serum glucose level of ≥ 126 mg / dl (≥ 7 mmol / L)
or a glycated hemoglobin ≥ 6.5% (as recommended by WHO and American Diabetes Association)
61
[213, 214]. A self-reported physician diagnosis of diabetes or the self-reported use of insulin or oral
hypoglycemic medication were also used as alternative criteria. Prevalent prediabetes was defined as a
fasting glucose between 100 to 125 mg/dl (5.6 to 6.9 mmol/L) or glycated hemoglobin between 5.7 to
6.4% (as recommended by WHO and American Diabetes Association) [213, 214].
Fasting blood glucose
Fasting blood samples were collected in the morning after a minimal 10-h fasting period. A total of
1,714 participants in this study had fasted for at least 10-h. Venous blood was collected in a light grey
tube, and 2.0 ml blood sample was stored in a VWR cryogenic tube. During the first 15 minutes after
collection, the blood samples were placed on the shaker before treatment. After the second 15-minute
period, the blood samples were centrifuged at 2900 rpm / min for 15 minutes at 17 º C. The samples
were then stored in the refrigerator shipped once a week at Health Canada laboratory.
Venous plasma glucose determination was performed on the clinical chemistry system VITROS 5.1 FS
Ortho Clinical Diagnostics. VITROS GLU plate consists of a polyester carrier coated with a multilayer
analytical film. A drop of patient sample is deposited on the slide and is evenly distributed by the
spreading layer to the underlying layers. The oxidation of glucose in the sample is catalyzed by glucose
oxidase to form hydrogen peroxide and gluconate. This reaction is followed by oxidative coupling
catalyzed by peroxidase in the presence of dye precursors to produce a dye. The intensity of the dye is
measured by light reflection [186].
Glycated hemoglobin level
Whole blood was collected in EDTA tube and a sample of 2.0 ml of blood was kept in a transparent
Nalgene tube. Glycated hemoglobin concentrations were measured using clinical chemistry system
VITROS 5.1 FS Ortho Clinical diagnostics. The percentage of glycosylated hemoglobin (A1c %) is
determined using the reagent of VITROS % A1c , as well as the calibration set of samples VITROS
Chemistry Products Calibrator Kit 18 and the calibration sample VITROS Chemistry Products FS
Calibrator 1 on chemistry system VITROS 5,1 FS. VITROS reagents are provided as two cartridges
dual compartment containing liquid reagents ready for use. The whole blood samples are hemolyzed
the system VITROS 5.1 FS. HbA1c levels were measured in hemolyzed samples, control samples and
calibration samples. Once the calibration has been performed for each batch of reagents, hemoglobin
A1c concentration of each test sample can be determined using the stored calibration curve and the
62
absorbance measured for the determination of hemolyzed sample [187]. A1c% rate is calculated based
on quantitative measures of hemoglobin and hemoglobin A1c in the hemolyzed sample.
Other laboratory parameters
1) Urine creatinine was determined using the colorimetric end-point Jaffe method. An alkaline
solution of sodium picrate reacts with creatinine to form a red Janovski complex using
Microgenics DRI “Creatinine-Detect” reagents (#917). The absorbance was read at 505 nm on a
Hitachi 917 chemistry autoanalyzer (C-530) [194].
2) Urinary selenium concentration was measured by ICP-MS as described above (As and Se were
measured in the same analytical run). Matrix matched calibration was performed using urine
from non-exposed individuals [193]. The limit of detection was 0.08 μmol/L.
Others variables
Blood pressure
Blood Pressure (BP) was measured electronically with an automated oscillometric device (BpTRU™
Medical Devices Ltd., Coquitlam, British Columbia) [189]. Of the six measurements taken in a series,
only the last five were used to calculate average BP. We used the classification for BP defined in the
Seventh Report of the Joint National committee on Prevention, Detection, Evaluation and treatment of
high blood pressure (JNT7): systolic BP (mmHg) ≥ 140 or diastolic BP (mmHg) ≥90). We also
considered the use of hypertension medications or self-reported medical diagnosis of hypertension as
alternative criteria for high BP.
Questionnaire
CHMS questionnaire data included self-reported information on sociodemographic variables (sex, age,
race, and ethnicity; educational), medical history, smoking and alcohol consumption status. The
following age groups of the Canadian Health Measures Survey sample considered were: 20 to 39, 40 to
59 and 60 to 79 years. Racial background was defined in only two categories: white and other. The
level of household education was defined as: less than secondary, secondary graduation, some
postsecondary, postsecondary graduation. Smoking status was divided into three categories: current
smoker, past smoker, and non-smoker. The participants were asked about their average frequency of
63
alcoholic beverage consumption (during the last week) and amount of alcoholic beverages ingested on
a single occasion. The responses were converted into the frequency of alcohol consumed during the last
week: less than once week, from 1 to 3 times per week, from 4 to 6 times per week and daily. The
overall seafood consumption frequency was categorized into four groups based on the consumption of
at least one type of sea fish on the nutrition CHMS survey checklist: less than 12 per year, 12 < 52 per
year, 52 < 104 per year and 104 < 156 per year. The frequency of shellfish consumption was also
categorized in four groups: less than 12 per year, 12 < 24 per year, 24 < 52 per year and 52 < 104 per
year. Body mass index (BMI) was calculated by dividing measured weight in kilograms by measured
height in meters squared. Participants were asked if they used municipal tap water or not. They were
also asked about the use of a filter (eg a Brita® filter) or other method for water treatment at home.
Statistical Analysis
The sample used in this analysis consisted of 3151 participants aged 20 to 79 years. All statistical
analyses were performed using the SAS version 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC), incorporating the
CHMS sampling weights. All estimates were weighted to represent the Canadian population aged 20 to
79 years. Variance estimation (95% confidence intervals) and significance testing (chi-square) on
differences between estimates were calculated using the bootstrap weights provided with the data,
which account for the complex sampling design [196]. Descriptive statistics (frequencies, geometric
means) were used to estimate total urinary arsenic concentrations by age group, sex, racial background,
education, BMI, smoking and alcohol consumption status. Total urinary arsenic, selenium, fasting
plasma glucose and glycated hemoglobin were log-transformed for geometric mean analyses.
Concentrations below the limit of detection (LOD) of the analytical method were replaced by a value
equal to half of the LOD [197]. For each of these laboratory variables, their geometric mean
concentrations and its 95% confidence interval (CI) in participants with prediabetes and diabetes were
compared with participants without diabetes or prediabetes (controls) were estimated using multivariate
regression models. Total urinary arsenic concentration was considered either as a continuous variable
or in quartiles.
To evaluate the association between type 2 diabetes and arsenic exposure, odds ratios were estimated,
with 95% confidence intervals. We used binomial and ordinal logistic regression analyses to evaluate
prediabetes and diabetes status in relation with urinary arsenic exposure. Binomial logistic regression
64
was used to evaluate respectively the odd’s ratio of type 2 diabetes or prediabetes for different arsenic
exposure. To evaluate simultaneously the odd’s ratio of type 2 diabetes and that of prediabetes, the
ordinal logistic regression was used. Our logistic regression models for total urinary arsenic
concentrations and diabetes end points were fitted with increasing degrees of adjustment. First, we
adjusted for age (20–39, 40–59, or 60–79 years), sex, educational level (≤ high school, professional
school, or ≥ university), drinking status (current, former, never), smoking status (current, former,
never), and BMI (<25, 25–29.9, or ≥30 kg/m2), high blood pressure [Systolic BP (mmHg) ≥ 140 or
Diastolic BP (mmHg) ≥90) or use of hypertension medications or self-reported medical diagnosis of
hypertension as alternative criteria for high blood pressure ] and for urine creatinine (log-transformed)
to account for urine dilution in spot urine samples [215]. Second, each model was further adjusted for
seafood consumption.
The association between urinary As concentrations and HbA1c was analyzed in models stratified by
diabetes treatment status because in treated diabetics, HbA1c is an indicator of diabetes control [216].
We used binomial logistic regression models to estimate odds ratio of HbA1c by urinary As
concentrations with the same adjustment strategy described in the primary diabetes analysis. We tested
the interaction of selenium with arsenic because selenium may protect from As-induced toxicity [57].
Statistical significance was defined as a p-value of < 0.05.
65
RESULTS
Participant Characteristics
After applying the exclusion criteria, 3151 participants including 1520 males and 1631 females were
included in this study. The weighted prevalence of type 2 diabetes and prediabetes in the study
population was 7.1% (95% CI: 6.2 % to 7.9%) and 26.4% (95% CI: 24.8% to 27.9 %) respectively.
Compared with participants who did not had prediabetes or type 2 diabetes (controls), participants with
type 2 diabetes or prediabetes were significantly older, more frequently non-Caucasian, less educated
and were more likely to have a higher BMI (Table 3). Participants with prediabetes had general
characteristics in between those with diabetes and controls (Table 3). Source of water was not different
between the 3 groups.
Table 4 provides urinary levels of arsenic (uncorrected and creatinine corrected) according to the
characteristics of participants. The geometric mean (GM) of total urinary arsenic concentrations had
tendency to be higher in females, older participants, non-Caucasian, current alcohol drinkers and
former smokers but the difference did not reach statistical significance (Table 4).
Arsenic and type 2 diabetes.
Table 5 presents the results of all the laboratory variables for diabetes participants, prediabetes and
controls. Geometric means (GM) of total urinary As concentrations were greater in participants with
diabetes (14.2 µg/L, 95% CI: 12.4 to 17.0 µg/L) and prediabetes (14.8 µg/L, 95% CI: 13.9 to 16.9
µg/L) than in controls (11.8 µg/L, 95% CI: 10.9 to 12.5 µg/L). After correction for urinary creatinine,
the increased was also present for participants with prediabetes and diabetes compared to controls
(Table 5). Urinary selenium levels were not significantly different between the 3 groups. The results of
fasting glucose and HbA1c, which are used for the diagnostic of diabetes and prediabetes, are only
given as descriptive data.
Table 6 shows the results for the models derived from the binomial logistic regression analysis for
diabetes participants, considering the UAs quartiles. Participants in the highest quartile of total urinary
arsenic showed a nearly 2 fold higher risk of type 2 diabetes compared with those in the lowest quartile
after adjustment for sociodemographic characteristics (age and gender), diabetes risk factors, urine
66
creatinine and for seafood consumption (OR=1.8; 95% CI: 1.1 to 3.0) (Table 6). Table 7 shows the
results of the regression analysis for prediabetes by quartiles of UAs. The association was similar than
for diabetes participants after adjustment for potential confounders (OR=2.1; 95% CI:1.0-4.1; highest
quartile vs lowest quartile) (Table 7). Table 8 shows the results of the ordinal logistic regression,
considering together participants with Type 2 diabetes, prediabetes and controls in the same model. The
association between total urinary arsenic concentration and diabetes status was nearly similar to the
previous models for diabetes or prediabetes only. Moreover, there was a general trend of increasing
ORs with total arsenic increase with a statistically significant dose-response. Finally, total urinary
arsenic was not associated with HbA1c among treated diabetics participants (Table 9), but was strongly
associated with HbA1c among untreated participants after adjustment for potential confounders.
Selenium did not interact with any arsenic effect in this study (data not shown).
67
Tableau 3 : General characteristics of study participants according to their diabetes status
(CHMS, cycle 1, 2007–2009)
Characteristics Control
participants
(without diabetes
and prediabetes)
N=2054
Participants
with
prediabetes Ɨ
N=831
Participants
with
Diabetes ƗƗ
N=225
p valuea
Age, n (%) 20-39
40-59
60-79
862 (42.0)
728 (35.5)
464 (22.5)
155 (18.7)
323 (38.8)
353 (42.5)
20 (8.9)
62 (27.6)
143 (63.5)
<0.0001
Gender, n (%) Female
Male
963 (46.9)
1091(53.1)
402 (48.4)
429 (51.6)
124 (55.1)
101 (44.9)
0.1348
Education, n
(%)
≤ High school
Professional
≥ University
220 (10.7)
521 (25.4)
1313 (63.9)
154 (18.5)
202 (24.3)
475 (57.2)
55 (24.4)
57 (25.3)
113 (50.3)
<0.0001
Ethnicity, n (%)
Caucasian
Others
1808 (88.0)
246 (12.0)
714 (85.9)
117 (14.1)
186 (82.7)
39 (17.3)
0.0028
Smoker, n (%) Current
Former
Never
444 (21.6)
602 (29.3)
1008 (49.1)
176 (21.2)
296 (35.6)
359 (43.2)
35 (15.5)
87 (38.7)
103 (45.8)
0.6747
Alcohol, n (%)
Current
Former
Never
444 (21.6)
602 (29.3)
1008 (49.1)
176 (21.2)
296 (35.6)
359 (43.2)
35 (15.5)
87 (38.7)
103 (45.8)
0.6747
BMI (kg/m2),
n (%)
< 25
25-29
≥ 30
1789 (87.5)
166 (8.1)
90 (4.4)
668 (80.4)
120 (14.4)
43 (5.2)
163 (72.4)
42 (18.7)
20 (8.9)
<0.0001
Water source,
n (%)
Municipal tap
water
(Yes)
(Not)
1792 (87.2)
262 (12.8)
714 (85.9)
117 (14.1)
192 (83.3)
33 (16.7)
0.2027
0,2617
Ɨ
Prediabetes= Fasting glucose 100 to 125 mg/dl (5.6 to 6.9 mmol/L) or glycated hemoglobin between 5.7 to
6.4%
ƗƗ Diabetes= Fasting glucose ≥ 126 mg/dL (≥ 7 mmol/L) or HbA1c ≥ 6.5% or medication self-reported or
professional diagnosis self-reported
68
Tableau 4 : Geometric means (GM) and 95% confidence interval (CI) values of urine arsenic
levels by participant’s characteristics in CHMS, cycle1, 2007–2009
Population
Characteristics
N (%) UAs,μg/L a
GM (95% CI) UAs/g Creat,µg/g
b
GM (95% CI)
Age 20-39
40-59
60-79
1059 (33.6)
1126 (35.7)
966 (30.7)
11.2 (6.2-27.9)
11.6 (7.6-30.8)
11.9 (6.9-30.6)
1.5 (0.4-2.8)
1.8 (0.4-3.7)
1.9 (0.5-4.1) Gender Female
Male
1520 (48.2)
1631 (51.8)
12.8 (6.3-32.7)
10.0 (6.5-26.5)
1.8 (0.6-4.2)
1.3 (0.5-3.4) Education
≤ High school
Professional
≥ University
429 (13.6)
780 (24.8)
1942 (61.6)
10.8 (7.1-28.5)
11.7 (8.4-31.5)
11.3 (6.7-29.7)
1.4 (0.9-3.3)
1.5 (0.7-3.9)
1.5 (0.7-3.1)
Ethnicity
Caucasian
Others
2708 (85.9)
443 (14.1)
11.3 (6.1-28.4)
16.5 (13.4-46.1)
1.5 (0.5-3.3) 2.4 (0.8-5.7)
Smoker Current
Former
Never
655 (20.8)
990 (31.4)
1506 (47.8)
10.3 (7.5-27.8)
12.4 (6.7-31.7)
11.7 (6.5-29.4)
1.5 (0.5-3.2)
1.8 (0.7-3.68
1.7 (0.7-3.9)
Alcohol
Current
Former
Never
2663 (84.5)
334 (10.6)
154 (4.9)
11.8 (6.7-29.5)
10.6 (8.1-29.7)
10.8 (5.3-26.4)
1.9 (0.7-3.9)
1.6 (0.7-3.8)
1.7 (0.5-3.4) BMI (kg/m
2)
< 25
25-29
≥ 30
1157 (36.7)
989 (31.4)
1005 (31.9)
11.7 (7.3-30.9)
11.4 (7.7-30.8)
10.7 (5.3-27.5)
1.7 (0.9-4.3)
1.4 (0.5-3.9) 1.3 (0.5-3.3)
Water source
Municipal tap
water
(Yes)
(Not)
2702 (86.0)
449 (14.0)
11.7 (7.9-30.5)
11.3 (7.9-30.6)
1.7 (0.5-3.9)
1.7 (0.7-3.5)
a = Urinary Arsenic non-corrected by urinary creatinine
b = Urinary arsenic corrected by urinary creatinine
69
Tableau 5 : Geometric means (GM) and 95% confidence interval (CI) values of laboratory
variables for controls participants and for participants with prediabetes or diabetes in CHMS,
cycle1, 2007–2009
Laboratory analyses
Control
participants
(N=2054)
Participants with
prediabetes Ɨ
(N=831)
Participants with
Diabetes Ɨ Ɨ (N=225)
GM 95% CI
GM 95% CI
GM 95% CI
UAs a
GM (µg/L)
11.8 (10.9 –12.5)
14.8 (13.9 –16.9)
14.2 (12.4–17.0)
UAs/gCreat b,c
GM (µg/g creat)
1.8 (1.5 – 2.0)
2.3 (2.2 –2.5)
2.6 (2.4 –2.8)
Selenium d
GM (µg/L)
46.9 (45.1 – 48.7)
45.8 (43.2– 47.9)
49.9 (44.3 –54.7)
Fasting glucose e
GM (mg/dl)
4.9 (4.8 – 5.1)
5.8 (5.7–5.9)
6.9 (6.2 –7.1)
HbA1c f,g
GM (%)
5.7 (5.6 – 5.8)
6.1 (6.0–6.3)
7.2 (7.0 –7.3)
Ɨ Prediabetes= Fasting glucose 100 to 125 mg/dl (5.6 to 6.9 mmol/L) or glycated hemoglobin 5.7 to 6.4%
Ɨ Ɨ Diabetes = Fasting glucose ≥ 126 mg/dL or HbA1c ≥ 6.5% or medication self-reported or professional
diagnosis self-reported.
a = Urinary Arsenic non- corrected by urinary creatinine
b = Urinary arsenic corrected by urinary creatinine
c = missing data for Urinary arsenic corrected by urinary creatinine (n=39)
d = missing data for Selenium (n=76)
e = missing data for Fasting glucose (n=1437)
f = HbA1c = Glycated hemoglobin
g = missing data for HbA1c (n=106)
70
Tableau 6 : Odd Ratio (95% CI) of diabetes by urinary arsenic concentrations comparing
participants with Type 2 diabetes (n = 225) to controls (n = 2054) in CHMS, cycle1, 2007–2009
UAs
(µg/L)b
N
Crude OR
Adjusted OR (Model
1)c
Adjusted OR (Model
2)d
<5.71
764
1 (Referent)
1 (Referent)
1 (Referent)
5.71 <
11.21
778
1.44 (1.08 – 1.92)
1.06 (0.60 – 1.87)
1.20 (0.70 – 2.05)
11.21 <
22.99
784
1.65 (1.07 – 2.54)
1.31 (0.63 – 2.74)
1.55 (0.83 – 2.90)
≥22.99
825
1.92 (1.11– 3.33)
1.54 (0.74 – 3.18)
1.81 (1.12 – 2.95)
P for trend
0.0195
0.2457
0.0165
a = Fasting glucose ≥ 126 mg/dL or HbA1c ≥ 6.5% or medication self-reported or professional
diagnosis self-reported.
b = Urinary arsenic non- corrected by urinary creatinine
c = adjusted for urinary creatinine, age, sex, alcohol intake, smoking, BMI and hypertension.
d = adjusted for model 1 plus seafood consumption
71
Tableau 7 : Odd Ratio (95% CI) of Prediabetesa by urinary arsenic concentrations
comparing participants with prediabetes (n = 831) to controls (n = 2054) in CHMS,
cycle1, 2007–2009
UAs
(µg/L)b
N
Crude OR
Adjusted OR
(Model 1)c
Adjusted OR
(Model 2)d
<5.71
764
1 (Referent)
1 (Referent)
1 (Referent)
5.71 <
11.21
778
1.14 (0.86 – 1.52)
1.38 (0.87 – 2.21)
1.37 (0.88 – 2.17)
11.21 <
22.99
784
1.28 (0.92 – 1.62)
1.46 (0.92 – 2.32)
1.46 (0.92 – 2.35)
≥22.99
825
1.48 (1.18– 2.50)
2.04 (1.03 – 4.05)
2.14 (1.02 – 4.07)
P for trend
0.0145
0.0418
0.0428
a = Fasting glucose 100 to 125 mg/dl (5.6 to 6.9 mmol/L) or glycated hemoglobin 5.7 to
6.4%
b = Urinary arsenic non- corrected by urinary creatinine
c = adjusted for urinary creatinine, age, sex, alcohol intake, smoking, BMI and
hypertension.
d = adjusted for model 1 plus seafood consumption
72
Tableau 8 : Results of multivariable ordinal logistic regressions showing: the Odds
Ratios of diabetesa and prediabetesb by urinary arsenic concentrations in CHMS,
cycle1, 2007–2009
UAs
(µg/L)c
N
Crude OR
Adjusted OR
(Model 1)d
Adjusted OR
(Model 2)e
<5.71
764
1 (Referent)
1 (Referent)
1 (Referent)
5.71 <
11.21
778
1.20 (0.98 – 1.47)
1.35 (0.95 – 1.79)
1.35 (0.97 – 1.82)
11.21 <
22.99
784
1.20 (0.88 – 1.64)
1.39 (1.01 –2.00)
1.41(1.02 – 2.04)
≥22.99
825
1.56 (1.00 – 2.44)
1.85 (1.11 – 3.13)
1.89 (1.12 – 3.13)
P for trend
0.0498
0.0189
0.0158
a = Fasting glucose ≥ 126 mg/dL or HbA1c ≥ 6.5% or medication self-reported or
professional diagnosis self-reported.
b= Fasting glucose 100 to 125 mg/dl (5.6 to 6.9 mmol/L) or glycated hemoglobin 5.7 to
6.4%
c = Urinary arsenic non- corrected by urinary creatinine
d = adjusted for urinary creatinine, age, sex, alcohol intake, smoking, BMI and
hypertension.
e = adjusted for model 1 plus seafood consumption
73
Tableau 9 : Odd Ratio (OR) of glycated hemoglobina by urinary arsenic
concentrations among treated diabetics (n=129) and untreated diabetics (n=96) in
CHMS, cycle1, 2007–2009
UAs (µg/L)b
Crude OR
Adjusted OR
(Model 1)c
Adjusted OR
(Model 2)d
Treated N
<5.71
30
1 (Referent) 1 (Referent) 1 (Referent)
5.71 <
11.21
34 0.78 (0.41 – 1.49)
0.65 (0.39 –1.08)
0.66 (0.44 – 1.04)
11.21 <
22.99
36
0.94 (0.58 – 1.51)
0.85 (0.46 –1.59)
0.80 (0.48 – 1.34)
≥22.99
29
1.11 (0.59 – 2.04)
0.87 (0.52 – 1.46)
0.85 (0.55 – 1.32)
P for trend 0.7444
0.6122 0.7538
Untreated N
<5.71
22 1 (Referent) 1 (Referent) 1 (Referent)
5.71 <
11.21
26 1.22 (0.99 – 1.48) 1.61 (1.47 –2.23) 1.62 (1.19 – 2.22)
11.21 <
22.99
27
1.21 (0.89 – 1.65) 1.72 (1.13 – 2.57) 1.74 (1.18 – 2.59)
≥22.99
21
1.74 (1.06 – 2.89) 2.84 (1.62 – 4.98)
2.89 (1.65 – 5.08)
P for trend
0.0045 0.0007 0.0005
a = HbA1c (3 levels: > 5.7, 5.7 to 6.4% and ≥ 6.5%).
b = Urinary arsenic non- corrected by urinary creatinine
c = adjusted for urinary creatinine, age, sex, alcohol intake, smoking, BMI and
hypertension.
d = adjusted for model 1 plus seafood consumption
74
DISCUSSION
In a representative sample of Canadians adults who participated in the CHMS 2007–2009,
we found a positive association between total urine arsenic concentrations and the
prevalence of type 2 diabetes and prediabetes after adjustment for several potential
confounders, and ingestion of seafood. The association between arsenic and glycated
hemoglobin in participants with diabetes was also significant in those who were untreated.
Our findings are in line with results from previous studies that included markers of seafood
intake [166, 217, 218, and 219]. A cross-sectional study using the National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES) suggested an increased risk for diabetes with
urinary arsenic concentrations after adjustment for arsenic contribution from seafood (urine
arsenobetaine and blood mercury levels) [166]. In Nava’s et al. cross-sectional study [166],
after adjustment for diabetes risk factors and markers of seafood intake, the ORs for type 2
diabetes comparing participants at the 80th vs the 20th percentiles was 3.6 (95% CI: 1.2 to
10.8) for the level of total urinary arsenic of (>10.8 μg/L). Nava’s et al also evaluated the
association between arsenic exposure and glycated hemoglobin in analyses stratified by
diabetes status or medication use. They reported a positive association between arsenic
exposure and glycated hemoglobin, after adjustment for markers of seafood intake,
although the associations were not statistically significant. Similarly, Steinmaus, C., et al.
[217], analysis using the same data used by Navas-Acien et al found also that total urinary
arsenic concentrations was a significantly associated with type 2 diabetes after adjusting for
arsenobetaine, the ORs was 3.57 (95% CI: 1.28 to 9.95) for subjects with estimated urinary
inorganic arsenic levels above the 80th percentile compared with those with levels below
the 20th percentile. Yangho Kim, et al. [218], found that the ORs for diabetes mellitus in
female participants and all participants were 1.50 (95% CI: 1.04 to 2.17) and 1.31 (95% CI:
1.04 to 1.65), respectively, for doubling of the level of urinary total arsenic concentration
after adjustment for seafood consumption for overall consumption frequency per a week.
75
Our findings are also in line with results from Gribble’and al. cross-sectional study [163].
However, the effect of exposure to concentrations of total urinary arsenic (≥24.2 μg/L)
after adjustment for sociodemographic factors, diabetes risk factors, and urine creatinine,
the odd ratio of diabetes, comparing the 75th versus 25th percentiles of total arsenic
concentrations, was lower than ours: 1.1 (95% CI: 1.1 to 1.2). Gribble et al [163], also
reported a positive association between arsenic exposure and glycated hemoglobin, in
participants with uncontrolled diabetes (HbA1c ≥8%).
Few studies have used study design different to ours. A case-cohort study conducted by
James, K.A [170] in the low or moderate exposure to arsenic in well’s water showed a
significant association between inorganic arsenic concentrations in drinking water exposure
and type 2 diabetes risk (hazard ratio [HR] =1.27, 95% = 1.01, 1.59 per15 mg/L) while
adjusting for ethnicity and time varying covariates age, body mass index and physical
activity level. Biomarkers of arsenic exposure were not measured in this study.
Urinary arsenic is generally regarded as the most reliable indicator of recent exposure to
arsenic and is used as the main biomarker of exposure [220]. Arsenic tends not to
accumulate in the body but is readily excreted via the kidneys [221]. Urinary profiles of
inorganic arsenic metabolites have been used in some epidemiological studies to assess the
capacity of exposed individuals to methylate inorganic arsenic [222] but it was not
available in CHMS cycle 1. Thus, since total urinary arsenic may be highly influenced by
ingestion of seafood, we excluded participants who reported high seafood and shellfish
consumption (more than 104 times a year) and those who reported high sea fish
consumption (more than 156 times a year) based on Canadian food guide. In addition we
adjusted our models for seafood consumption. Therefore we indirectly controlled the
contribution of organic arsenicals of marine origin to total urinary arsenic that are nontoxic
or have very low toxicity and to be able to evaluate the only influence of inorganic arsenic
exposure.
Our study has important strengths. It is a population-based study conducted on a large
sample of adults with diabetes and prediabetes status based on objective criteria proposed
76
by the American Diabetes Association (ADA) and WHO latest recommendations [213,
214]. In addition, the A1c test was used not only as criteria for diabetes (when other criteria
were not available) but it was also used to evaluate the adequacy of glycemic management.
We also considered not only criteria for diabetes but also for prediabetes, which gives some
supplemental support to the study hypotheses. We also used rigorous laboratory
procedures with a low limit of detection of assay for urinary arsenic. Moreover, we
considered in the analysis relevant potential confounders (diabetes risk factors and
indicators of seafood intake) and adjusted for urine creatinine levels to account for urine
dilution [223].
However, this study has some inherent weaknesses. First, low participation rate may may
have resulted in a selection bias. Moreover our study was cross-sectional and does not
allow establishment of temporality between urine arsenic exposure and type 2 diabetes.
Since arsenic toxicity is a function of duration of exposure as well as dose, this is an
important limitation of this analysis. Urinary arsenic is a biomarker of short-term exposure
with a half-life of approximately 3 days, which makes it difficult to ascertain historical
exposures that may be more relevant for the pathogenesis of type 2 diabetes [224].
Moreover the present study exposure assessment was based on urinary arsenic
concentration measured in a single spot urine specimen and therefore reflected arsenic
exposure at only one point in time. As discussed previously, we did not perform species
analysis of arsenic and therefore could not identify the proportions of inorganic or organic
arsenic in total urinary arsenic. Instead, we adjusted for seafood consumption as the main
sources of organic arsenic. Misclassification bias could also occur from inaccuracies in
diagnosing type 2 diabetes, including errors in self-reported diagnoses or use of insulin or
oral hypoglycemic medication since medical records were not reviewed. However, most of
those misclassifications are non-differential and therefore could not explain the positive
findings of this study.
77
CONCLUSION
The association between total urinary arsenic concentration and diabetes status was
examined in a population from the Canadian Health Measures Survey (2007-2009). This
population lives in areas of relatively low-to-moderate arsenic exposures from drinking
water consumption. Using several accepted approaches to reduce potential misclassification
of exposure by organic arsenic in the analysis, we found that the association between total
urinary arsenic exposures with type 2 diabetes is conclusive in this population study.
However, because the important limitations of the cross-sectional design and the short term
measure of the arsenic exposure, we recommend further prospective study in which arsenic
exposure assessment is improved to establish whether this observed association is really
causal.
79
CONCLUSION GENERALE
80
L’exposition à l’arsenic et la prévalence du diabète de type 2 avait déjà fait l’objet de
différentes études ailleurs dans le monde mais aucune étude n’avait porté sur ce sujet au
Canada. Dans cette étude, nous avons observé une association positive entre l’exposition à
l’arsenic et la prévalence du diabète de type 2 et celle du pré-diabète dans la population
canadienne participant à l’ECMS (2007- 2009). L’association entre l’exposition à l’arsenic
et l’hémoglobine glyquée a aussi été observée chez les diabétiques non traités. Étant donné
que la toxicité de l'arsenic est fonction de la durée d'exposition, ainsi que de la dose, le
devis transversal utilisé dans cette étude ne permettait pas d’établir une relation de
causalité. Si la relation observée est bien d’origine causale, l’implantation d’interventions
visant à diminuer l’exposition à l’arsenic pourrait contribuer à réduire la prévalence du
diabète de type 2 et à prévenir l’évolution pré-diabète vers le diabète de type 2 dans la
population canadienne. Dans cette étude, évaluation de l'exposition à l’arsenic était basée
sur un échantillon urinaire unique. De plus, seul l’arsenic total était mesuré. Cela pourrait
rendre difficile l'évaluation de l'exposition cumulative d’arsenic inorganique qui joue un
rôle important dans la pathogenèse du diabète de type 2. Ainsi, en raison des limitations
importantes du devis transversal de cette étude et de la mesure limitée de l'exposition à
l'arsenic, nous recommandons qu’une étude prospective soit menée avec des mesures
d’exposition plus approfondies, afin d’établir si cette association est véritablement
d’originecausale.
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105
ANNEXE 1
LETTRE D’APPROBATION DU COMITÉ D’ETHIQUE ULAVAL
107
109
ANNEXE 2
LETTRE D’ACCEPTATION DU PROTOCOLE DE L’ETUDE PAR
STAT CAN
111
Annexe 2.1. Les clauses du contrat et le protocole de recherche
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
Annexe 2.2. Contrat de recherche pour l’utilisation de microdonnées des centres de
données de recherche
125
126
127
ANNEXE 3
DESCRIPTION DES VARIABLES
129
A.3.1 description des variables d’intérêt
VARIABLES DEFINITIONS MODALITÉS
Variable d’exposition
1. Arsenic urinaire total non
ajusté Par la
créatine urinaire
2. Arsenic urinaire total ajusté
Par la créatine urinaire
LAB_UAS
LABDUAS
1. <5,71 μg/L
2. 5,71 à <11,21 μg/L
3. 11,21 à <22,99 μg/L
4. ≥22,99 μg/L
1. <0,84 μg/ g creat
2. 0,84 à <1,46 μg/ g creat
3. 1,46 à <2,77 μg/ g creat
4. ≥2,77 μg/ g creat
Variable dépendante
Diabète de type 2 de finie sur
base de l’un des critères
suivants :
1. Glycémie à jeun
ou
2. Hémoglobine glyquée
ou
3. Antécédent du diabète de
type2
ou
4. La Prise des hypoglycémiants
oraux ou de l’insuline
LAB_GLUP
LAB_HBA1
CCC_52B
MEDD131A à
MEDD135A
ATC_101A à
ATC_115A et
ATC_131SA à
ATC_135A
AHF_101A à
AHF_115A et
AHF_131A à
AHF_135A
≥126 mg/dl (≥7 mmol/L)
≥ 6,5 %
130
A.3.2 Variables d’ajustement selon différentes caractéristiques des participants
VARIABLES DEFINITIONS MODALITÉS
Socio- démographiques
1. Age
2. Sexe
3. Groupe culturel
4. Éducation
CLC_AGE
CLC_SEX
SDCDCGT
EDUDH04
EDUDH10
1. 20 à 39 ans
2. 40 à 59 ans
3. 60 à 79 ans
1. Homme
2. Femme
1. Caucasiens
2. Non Caucasiens
1. études secondaires partielles
2. diplôme d’études secondaire
3. diplôme d’études postsecondaire
Facteurs de risque du diabète de
type 2
1. Alcool
2. Tabac
3. IMC
4. Hypertension
ALCDTYP
ALCDWKY
SMKDSTY
HWMDBMI
BPMDPBPS
BPMDPBPD
1. buveurs actuels
2. anciens buveurs
3. n’ayant jamais bu l’alcool
1. fumeurs actuels
2. anciens fumeurs
3. n’ayant jamais fumé
1. <25 kg/m2
2. 25 à 29,9 kg/m2
3.≥ 30 kg/m2
Tension systolique ≥ 140 mm Hg
et /ou tension diastolique ≥ 90 mm
Hg
Les indicateurs alimentaires
d’arsenic organique
1. Poissons de mer
2. Fruits de mer
MFCD16Y
MFCD18Y
Nombre de consommation par an
1. <12
2. 12 à <52
3. 52 à <104
4. 104 à <156
Nombre de consommation
annuelle :
131
1. <12
2. 12 à <24
3. 24 à <52
4. 52 à <104
Variables de laboratoire
1. Créatine urinaire
2. Sélénium urinaire
LAB_UCRE
LABDUSE
1. <0,49 μg/L
2. 0,49 à < 0,88 μg/L
3. 0,88 à <1,45 μg/L
4. ≥1,45 μg/L
1. <27,64 μg/L
2. 27,64 à < 50,53 μg/L
3. 50,53 à <81,33 μg/L
4. ≥81,33 μg/L