LA NASH 2019-2020PREVENTION Pascal Mélin

Président de SOS hépatites Fédération

1

Pour se prévenir il faut connaitre

• Connait-on correctement la NASH ?

• Est-ce différent de la NAFLD ?

• C’est la même chose que l’obésité ?

• C’est dans l’hépato ou pas ?

• C’est quoi les objectifs ?

• Prévenir pour éviter quoi ?

• Qui va évaluer ?

• On gagne quoi ?

DEFINITION : En anglais/En Français

• STÉATOPATHIE NON ALCOOLIQUE :

NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE : NAFLD

• STÉATOSE :

FATTY LIVER ou STEATOSIS

• STÉATO-HÉPATITE NON ALCOOLIQUE :

NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS : NASH

3

Définitions

Stéatopathies

métaboliques

Accumulation excessive

de graisse dans le foie,

d'origine métabolique,

(obésité, diabète,

insulinorésistance).

Définitions

4

Stéatohépatite

(NASH)

Stéatose

isolée

Présence ou non de

signes inflammatoires

Stéatopathies

métaboliques

80% 20%

Accumulation excessive

de graisse dans le foie,

d’origine métabolique,

(obésité, diabète,

insulinorésistance).

Risque de fibrose

Minime cirrhose5

Stéatohépatite

(NASH)

Stéatose

isolée

Stéatopathies

métaboliques

Présence ou non de

signes inflammatoires

Définitions

80% 20%

Accumulation excessive

de graisse dans le foie,

d’origine métabolique,

(obésité, diabète,

insulinorésistance).

Prevalence de la stéatopathie métabolique

Hilden 77, Ground 82, Hultcrantz 86, Nomura 88, Nonomura 92, El-Hassan 92, Propst 95, Lonardo 97, Bellentani

2000, Clark 2001, Ruhl 2004, Browning 2004, Angelico 2005, Hamagushi 2005, Jimba 2005, Lin 2005, Fan 2005,

Zelber 2006, Zhou 2007, Fan 2007, Targher 2007, Lazo 2008, Younossi 2011, Chalasani 2012

AASLD Guideline:

• NAFLD: 6-33% (Med 20%)

• NASH: 3-5%

• Obese: 75% NAFLD and 19% NASH

• Morbidly Obese:

•NAFLD: 93%

•NASH: 26-49%

• Diabetes: 49.5-87% NAFLD

4.7% to 38.5%

23.4%

9.3% to 29%

17.1%

12.9-28.9%

30-46%

15.8%

L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota

• Évolution de la prévalence de l’obésité

P.C. de Groen et al. AASLD 2005: abstract 1088 actualisé

• Évolution de la prévalence

de la stéatose

1992 1996 2000 2004 2006

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

7 000

No

mb

re d

e c

as

Femmes

Hommes

No

mb

re d

e c

as

1992 1996 2000 2004 2006

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

7 000Femmes

Hommes

• Analyse des données issues des 4 884 573 patients vus à la Mayo Clinic entre

1992 et 2004 : 10 000 patients avec une NASH

L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota

• Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH

P.C. de Groen et al. AASLD 2005: abstract 1088 actualisé

➔ Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux

Etats-Unis et qu’elle est responsable d’une augmentation très importante du

nombre de CHC

No

mb

re d

e c

as

1992 1996 2000 2004 2006

0

5

10

15

20

25

30

35FemmesHommes

< 8%

8-10%

10-12%

12-14%

14-16%

16-18%

>20%

1997 2000 2003

ObEpi - Roche

Evolution de l’obésité en France

2006 2009

Répartition de la NAFLD dans les régions

<11%

11-14.9%

15-17%

17.1-19.9%

>=20%

Unavailable data

é

-

R

h

i

La régulation de la glycémie en période post-prandiale

La régulation de la glycémie à jeun

J’ai trouve un traitement qui marche à 100%

IL FAUT BOIRE

• LA NASH DISPARAIT ALORS

• POURQUOI PAS LA BASH ?

• PAS PRESSE D’AVOIR DES MEDICAMENTS

Dysmétabolie (syndrome métabolique)La présence de 3 critères définit le syndrome

(poly)(dys)métabolique :

- Tour de taille ≥ 102 cm chez l’homme, ≥ 88 cm chez la femme

- Pression artérielle ≥ 130 / 85 mmHg

- Triglycéridémie ≥ 1,69 mmol / L

- Glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol / L

- HDL-cholestérol < 1,04 mmol / L chez l’homme, < 1,29 mmol / L chez la femme .

Augmentation du risque de stéatopathie pour un ou plusieurs critères.

6,9

3,7

12,4

5,3

21,6

8,5

30,3

12,1

35

15,4

36,2

17,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

18-2728-37

38-4748-57

58-6768-78 ans

18-2728-37

38-4748-57

58-6768-78 ans

Hommes(24,6%)

Femmes(10,1%)

Prévalence de la NAFLD (FLI>60) en fonction de l’âge et du sexe

%

79,7(79-80,4)

63(61,6-64,4)

51,6(50,7-52,5)

0

20

40

60

80

100

Obèses DT2 ALAT > 40 UI/L

Prévalence de la NAFLD dans les groupes à risque

% (IC95%)

En 2006, Ekstedt et al.

(Hepatology )

Mortalité d’une cohorte de

patients atteints d’une NAFLD.

129 patients inclus, biopsiés.

La survie et les causes de décès

ont été comparées a une

population de référence.

La survie moyenne était de 13,7

ans.

Dans le groupe stéatose pure,

il n’y avait pas de

différence significative de

survie.

Dans le groupe NASH, il y avait une différence significative de survie.

• HepatologyVolume 44, Issue 4, pages 865-873, 27 SEP 2006 DOI: 10.1002/hep.21327

stéatose

NASH

Rafiq et al. 2009, Etude de la mortalité issue d’une cohorte de patients atteints de NAFLD. 173 patients biopsiés puis répartis en deux groupes:NASH: 72 patients (41.6%)Non NASH: 101 patients (58.4%) Médiane de suivi:Groupe NASH: 10,5 ans Groupe non NASH: 13 ans .

Les principales causes de décès ont été: - coronariennes - cancéreuses - hépatiques .

Pas de différence de survie globale entre le groupe NASH vs Non NASH.

NASH dépisté par le foiemais perdu par les risques

cardio vasculaires

Consommation de soda et risque de stéatoseR

isq

ue d

e s

téato

se

Nb de sodas par semaine

2634 sujets américains, mesure stéatose par scanner

Ma J et al. J Hepatol 2015

Stéatopathie métabolique:quelles complications ?

Stéatopathie métabolique (NAFLD)

CHC

Cirrhose

Stéatose pure NASH

Maladies cardio-

vasculaires

Diabète Cancers

Age

Syndrome métabolique

Polymorphisme gène PNPLA3

Hépatopathie stéatosique avec fibrose avancée : ne pas sous-estimer le risque cardiovasculaire

• Cohorte multicentrique internationale de 458 patients NAFLD avec fibrose avancée à la biopsie hépatique

• F3 : 35 %, F4 Child-Pugh A5 : 48 %, F4 Child-Pugh A6 : 17 % suivi moyen de 5,7 ans

Vilar-Gomez E, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 60 actualisé

➔ Les patients NAFLD non-cirrhotiques ont plus de complications cardiaques qu’hépatiques

0%

20%

40%

60%

80%

100%

F3 F4 CP-A5 F4 CP-A6

Cancer non-hépatique

ACV

CHC

Décompensation hépatique

141 événements cliniques au cours du suivi

0 2 4 6 8 10 12 14

0

20

40

60

80

100

Années

1e

rép

iso

de

clin

iqu

e m

ajeu

r

F4 CTP A6

F4 CTP A5

F3

p < 0,01 pour différence entre groupes

Incidence événements cliniques

103

TRAITEMENT

La perte pondérale par le régime est associée à une amélioration des lésions hépatiques

Romero-Gomes M et al, J Hepatol 2017

Modified from Vilar-Gomez et al

Probability of

Evolution of NASH

Chirurgie bariatrique et amélioration des lésions hépatiques de la NASH

Lassailly G, et al. EASL 2018

Evolution of fibrosis

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Baseline 1 year 5 years

F4

F3

F2

F1

F0

METAVIR

fibrosis

score

P=0.01 P=0.003P<0.001 P=NS

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%Baseline 1 year 5 years

Brunt

inflammatory

score

3 (severe)

2(moderate)1 (mild)0 (no NASH)

Exercice et NAFLD : la quadrature du cercle ? (1)• L’exercice physique associé à la prise en charge diététique reste le traitement de

1ère ligne de la stéatose hépatique liée au syndrome métabolique (NAFLD)

• Les éventuelles complications cardiovasculaires et la fatigue fréquemment rapportées par ces patients pourraient limiter leur aptitude à l’effort physique

1Konerman MA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2175 actualisé2Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2236 actualisé3Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2238 actualisé

Bénéfice d’un programme structuré de 12 ou 24 semaines sur le poids ? 1

• Programme hebdomadaire de 12 ou 24 sem. : 1) 45 min lecture ; 2) 45 min exercice hebdomadaire ; 3) recommandation 150 à 300 min d’exercice/sem. ; 4) régime méditerranéen

• 495 participants : 230 avec NAFLD et 265 sans NAFLD

➔ poids > 5 % : 23 % à 12 sem. et 53 % à 24 sem.➔ poids > 10 % : 3 % à 12 sem. et 16 % à 24 sem.➔ Efficacité identique chez les patients avec ou sans NAFLD➔ Facteur associé de poids > 5 % (analyse multivariée) : programme 24 sem.

109

Exercice et NAFLD : la quadrature du cercle ? (2)• 36 patients (16 NAFLD, 10 maladies non hépatiques, 10 hépatites B ou C)• Age 41,0 + 13,2 ans, 36 % femmes, IMC 28,9 + 5,4, diabète 2,8 %, HTA 13,9 %• Proposition d’un test d’exercice cardio-pulmonaire (évaluation de la

consommation maximale d’oxygène)

Les auto-questionnaires de fatigue sont-ils capables de prédire les capacités à l’exercice physique des patients NAFLD ? 2

➔ Le déconditionnement physique est plus fréquent chez les patients NAFLD➔ Les auto-questionnaires (FSS, HAP) sont associés au déconditionnement➔ En revanche, ils ne sont pas associés à la capacité à l’exercice physique

des patients NAFLD

Tous les patients NAFLD peuvent-ils pratiquer un test d’exercice cardio-pulmonaire ? 3

➔ Les patients doivent d’abord être évalués avant de pratiquer ce test d’exercice➔ Le PAR-Q (Physical Activity Readiness Questionnaire) peut être utilisé

1Konerman MA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2175 actualisé2Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2236 actualisé3Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2238 actualisé

110

Traitement de la NASH: les nouvelles molécules en cours de développement

CONFIDENTIAL CONFIDENTIAL

NASH clinical landscape

66

Sources : Pipeline databases, company websites, Competitive Intelligence analysis

Oral

Injectable

Phase III Phase IIa

Phase of Development (2018) Phase IIb Phase I

FDA Fast track

US Breakthrough Therapy designation

selonsertib/ASK-1 inh. Gilead

Obeticholic acid/FXR Intercept

Elafibranor /PPAR α/δ ago. Genfit

Cenicriviroc/CCR2/5 antag. Allergan

Metabolism mod. PPAR modulators Lipid modulators Antifibrotics &

antiinflammatory Incretins Apoptosis inhib. Unknown Immune modulators Other MoA

MGL-3196/THR-beta ago. Madrigal

VK-2809/THR beta ago. Viking

IONIS-DGAT2Rx inh. IONIS Pharm

Volixibat/IBAT inh. Shire

BMS-986263/Anti-HSP47 BMS

Namodenoson /A3AR agonist

Can-Fite

BI 1467335/AOC3 inh. Boehringer

Tipelukast/LCT4/LTD4 antag.

MediciNova

GRI-0621/NKT 1 inh. GRI Bio

IMM-124-E/ anti-LPS Immuron

pemafibrate/PPAR α ago. Kowa

apararenone/Mineralocortic.

Mitsubishi

NGM282/ FGF19 inh. NGM Bio

GS-0976/ACC inh. Gilead

GS-9674/FXR Gilead

PF-06835919/KHK inh. Pfizer

PF-05221304/ACC inh. Pfizer

LIK066/SGLT1/2 inh. Novartis

LMB-763/FXR Novartis

Semaglutide/GLP-1 Novo Nordisk

TERN101/FXR. Terns Pharm.

KBP-042/DACRA Eli Lilly

CSTI-100/MCH-1 Antag. Consynance

PXL770/AMPK act. Poxel

NGM313/FGF1-KLB NGM Bio

Foralumab/anti-CD3 mAB Tiziana

SGM-1019 / P2X7 Inhibit. SecondGenome

PXS-5382A/LOXL2 inh. Pharmaxis

CM-101/anti-eotaxin mAB ChemomAB

LY-3305677 / GLP-1/GCG Lilly

PF-06882961 / GLP-1 Pfizer

HM-15211/ GLP/GCG/GIP Hanmi

JNJ-2463/CB1 mAB J&J

CORT118335/cortisol mod. Corcept

DUR-928 Durect Corp

ORMD-0801/ oral insulin Oramed

SNP-610/CYP2E1 inh. SiNew

ZSP1601 Guangdong Zhongsheng

AKCEA-ANGPTL3-LRx/ANGPTL3 inh.

Akcea

EDP-305/FXR Enanta

Aramchol/SCD-1 inh. Galmed

emricasan/Caspase inh. Conatus

Tropifexor/FXR Novartis

Saroglitazar/PPAR α/γ ago. Zydus Cadila

Lanifibranor/Pan-PPAR act. Inventiva Pharma

MSDC-0602K/Insulin sensitizer

Cirius

BMS-986036/FGF21 ago. BMS

GR-MD-02/Galectin-3 inh. Galectin Therap

Seladelpar/PPAR δ ago. Cymabay

red font indicates marketed drugs in

another indication

CER-209/P2Y13 agonist Cerenis

Gemcabene Gemphire

TVB-2640/FASN inh. 3-V Biosciences

PF-06865571/DGAT2 inh. Pfizer

FT-4101 Celgene

May 2018 NASH landscape

NASH ET ADDICTION

• L’arrêt de tabac fait grossir

• L’arrêt de l’alcool fait grossir

• Un usager qui arrête l’héroine grossit

• Les antidépresseurs font grossir

• Les neuroleptiques font grossir

• Et le BE une piste pour la BASH...

A SOS HEPATITES NOUS LANCONS L’ALERTE

• Il faut des programmes de PEC de la NASH cohérents

• Dans les structures addictologiques la prise de conscience de l’hépatite C et de ses soinsnécessite de se poursuivre sur la NASH

• Il faut annoncer clairement l’offre de soins

• Nous voulons des tests non invasifs

• Nous voulons des études pas uniquementmédicamenteuses!

• Il faut des données et du travail sur les formes impures BASH

« Il faut encore porter du chaos en soi pour accoucher d’une étoile qui danse »

Nietzsche

MERCI