LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUE

Lydia Roy

Hématologie clinique

CHU Henri Mondor – UPEC

Créteil

Journée DES national NMP: 16/09/2019

PLAN

➢ Epidémiologie et Diagnostic

➢ Evolution et Pronostic

➢ Traitement (hors allogreffe)

1

MYELOFIBROSE: CLINIQUE ET DIAGNOSTIC

Polyglobulie primitive (PV)

Thrombocytémieessentielle (TE)

Myélofibroseprimitive

MYELOFIBOSE

✓ Incidence: env 0,5/105/an

✓Age médian au diagnostic : 65 ans

(mais 20 % < 55 ans dont 1/2 < 45 ans)

✓ Médiane de survie 5 à 6 ans

Adapté de Mesa et al Leuk Research 2011, 35; 12-13Arber, et al BLOOD, 19 MAY 2016 x VOLUME 127, NUMBER 20

Myélofibrose secondairePost PV Post TE

MyélofibrosePré-fibrotique

10% à 15 ans

➢ Plusieurs sous-types

CARACTERISTIQUES PHYSIOPATHOLOGIQUES

4

PRODUCTION DE CYTOKINES

FIBROSE MEDULLAIRE

PROLIFERATION CLONALE

MYELOIDE

MYELOFIBROSE: PRESENTATION CLASSIQUE

5

SIGNES GENERAUX HEMOGRAMME

METAPLASIE MYELOIDE

LDH

BIOLOGIE MOLECULAIRE

(B/A neg)

~5-10%

30-35% 50-60%

CD34 circulantsN<10/μl

• Asthénie• Sueurs,

amaigrissement, fièvre• Parfois prurit

• Splénomégalie ≈75%Parfois douloureuse: compression, micro-infarctus

• Hépatomégalie • Autres sites d’hématopoièseextra-médullaire

• Anémie (3/4)DacryocytesAnisopoikilocytoseErythroblastes

• Hyperleucocytose (10-25 G/l) Myélémie +/- BlastesLeucopénie rare

• Thrombocytose(1/4)• Thrombocytopénie (1/4)

Echec MyélogrammeBOM++++

Cytogénétique (sang) Anomalies 35-40%

MF0 MF1

MF et Biopsie Ostéo-Médullaire

MF2 MF3

✓ Cellularité✓ Morphologie mégacaryocytaire✓ Grade de la myélofibrose

MF PRIMITIVE : Critères diagnostiques OMSOMS 2008 OMS 2016

Critères Majeurs (M)

1. BOM: Prolifération et atypies mégacaryocytaires +- fibrose réticulinique et / ou collagène- ou si pas de MF significative hypercellularité granuleuse et diminution lignée érythrocytaire (= pré-fibrose)2. Pas de critère OMS de LMC, PV, SMD ou autre hémopathie myéloïde 3. Mutation JAK2 V617F, ou autre marqueur de clonalité, ou absence de cause de MF secondaire

1. BOM: Prolifération mégacaryocytaireavec atypies, et fibrose réticuliniqueet/ou collagène de grade 2 ou 3

2. Pas de critères OMS de PV, TE, LMC, SMD ou autre hémopathie myéloïde

3. Mutation de JAK2, CALR or MPL

ou si absence, autre marqueur clonal*, ou absence de cause de fibrose médullaire secondaire**

Critères Mineurs (m)

a. Erythromyélémieb. Augmentation LDH c. Anémied. Splénomégalie palpable

a. Anémie sans autre étiologieb. Leucocytose > 11 G/Lc. Splénomégalie palpabled. LDH > normalee. Erythro-myélémie

Diagnostic Positif

3M + 2m 3M + au moins 1 m (confirmé)

Vardiman JW et al, Blood 2009. 114 (5) * mutations les plus fréquentes: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

➢MFP et Syndrome Myélodysplasique, notamment si• « Triple neg »

• splénomégalie absente ou modérée

• pancytopénie /thrombocytopénie sévère

• Pas d’érythromyélémie, ni dacryocyte

• Cytogénétique non spécifique/ CD34 N

➢MFP et syndrome mixtes SMP/SMD, en particulier si • Forte hyperleucocytose

• Myélogramme N ou riche : recherche de dysplasie

• Mutation JAK2 non spécifique

• Monocytose et LMMC (phénotype monocytaire)

• Cytogénétique

8

Myélofibrose NMP vs autres fibroses médullaires

9

MYELOFIBROSEAUTO-IMMUNE

PATHOLOGIE INFLAMMATOIRE

CHRONIQUE

INFECTIONS

HEMOPATHIES LYMPHOIDES

CANCERS

TOXICITE

AUTRES HEMOPATHIES MYELOIDES

• VIH

• Leishmaniose viscérale

• Tuberculose

Lupus systémique…

Métastases

• SMD• Sd mixtes SMD/SMP

• LMC• SHE• Mastocytose

• LAM7• Histiocytose maligne

• Leucémie à Tricholeucocytes

• Hodgkin/LNH médullaire

• Maladie de Waldenström

Agonistes Rc TPO Autres

• Paget

• Maladie plaquettes grises

Métaboliques

• Hyperparathyroïdie

• Rachitisme

• Ostéodystrophie rénale

Une nouvelle entité OMS 2016:

La myélofibrose au stade pré-fibrotique➢Thrombocytose et présentation « mimant » une TE

10

BOM TE Pré-MF

Cellularité N

MK NbxGrande taille Hyperlobulés

Hyperplasie ++DystrophieClusters

Fibrose Absente MF0 ou 1

Thiele et al. Blood 2011

➢ Diagnostic différentiel• TE• SMP/SMP RS-T (Fq Mut JAK2)

Barbui et al. JCO 2011

=> Impact pronostique

MF secondaire Post PV ou TE Critères diagnostiques

Barosi G, leukemia 2008Myélofibrose secondaire post PV ou Post TE

Critères Majeurs1. Critères OMS de PV ou TE antérieurement documentée2. Fibrose grade 2-3 ou 3-4

Critères additionnels : Post PV 2/4 et Post TE 2/51. Anémie ou diminution besoin traitement(PostTE : diminution de l’Hb de 2g/l à partir du taux de base)2. Erythroblastémie3. Splénomégalie4. Signes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes)5. PostTE: Augmentation LDH

Tous les critères Majeurs +

2 critères mineurs

➢ Intérêt potentiel du suivi des CD34

MYELOFIBROSE: EVOLUTION ET PRONOSTIC

MF: Evolution/ Complications

13

TRANSFORMATION LAM secondaire

≈ 20% in the first 10y

SIGNES GENERAUX+++

Cachexie

PROLIFERATIONMYELOIDE

SplénomégalieCompression, InfarctusHypertension portale

AsciteHTAP

Hépatomégalie, autressites

Douleurs osseuses

CYTOPENIES

AnémieThrombopénie

Leucopénie

Dépendancetransfusionnelle et

absence de rendementInfections

Barbui et al JCO 2011

IMPACT SURVIETHROMBOSE

HAEMORRAGIE

SURVIE GLOBALE

14

0

.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1

Pro

ba

bility

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264

Months

95% CI Survivor function

69 mois = 5,7 ans

Cervantes et al ; BLOOD 2009 Cervantes F et al ; JCO 2012

4,6 ans

6,5 ans

1054 pts diag 1980 à 2007 802 pts diag 1980 à 2007

➢ Amélioration de la survie avec le temps

(avant inhibiteurs de JAK2)

15

Evaluation du pronostic dans la myélofibrose

➜ Xxxxxxx xxxxx

D’après Blood. 2009 Mar 26;113(13):2895-901

Passamonti F et al Blood. 2010 Mar 4;115(9):1703-8 Gangat J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):392-7.

Score au diagnostic

IPSS

Scores Dynamiques

Paramètres

1. Age ≥ 65 ans2. Hb <10 g/dl3. GB≥ 25 X 109/L*4. Blastes ≥1%5. S. généraux

Catégories/Survie globale

(médianes)

DIPSS DIPSS plus

5 Facteurs IPSS Hb <10g/dl (2pts)

F. 1 à 4 DIPSS +1 caryo défavorable* (5,7,i17q,12p,11q23)+1 Transfusion +1 pq <100 G/l*

Faible (0F) 135 MoisINT-1 (1F) 95 MoisINT2 (2F) 48 MoisHR (>2F) 27 Mois

Faible (0) NAINT-1 (1-2) 170 MoINT2 (3-4) 48 MoHR (>4) 18 Mo

Faible (0) 185 MoINT-1 (1) 78 MoINT2 (2-3) 35 MoHR (>4) 16 Mo

➜ Allogreffe à envisager surtout pour catégories INT2 et HR

* F risque TA

Impact pronostique de la « mutation driver »

17

Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69

617 patients; suivi médian 3,5 ans

➢ Meilleur pronostic des MF CALR lié au type1

JAK2V617F

CALR type1

CALR type2

Tefferi et al BLOOD, 9 OCTOBER 2014 x VOLUME 124, 15

p = 0,009

➢ Pronostic MF CALR >JAK2>MPL > Triple neg➢ Indépendant IPSS et DIPSS

Mutations additionnellesScore de Haut Risque Moléculaire

• Haut risque moléculaire : >= 1 mutation pour ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 ou IDH2• Faible risque : pas de mutation

Gène muté Fréquence

Méthylation histonesASXL1 23%

EZH2 6%

Méthylation ADN IDH1/2 2%

Epissage ARN SRSF2 8%

Mutations ayant un impact sur la survieASXL1 et IDH1/2 => TA

Guglielmelli et al., Leukemia, PMID:24496303. . Vanucchi AM et al. Leukemia 2013;27(9):1861-9.

18

SchémaLes M(Mutation enhanced) IPPS: MIPSS70, MIPSS70+, MIPSS70 v2.0

➢ Etablir un nouveau score pronostique intégré

survie globale,

survie sans progression,

et indication allogreffe jusqu’à 70 ans

Données clinico-biologiques

Statut mutationnel (NGS)

ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2 et SRSF2 + U2AF1 (v2.0)

Guglielmelli P et al J Clin Oncol 2017 36:310-318

.

Nouveaux scores pronostiques intégrés

Guglielmelli, JCO 2018

Stratification cytogénétique et score GIPSS

20

➢ Valeur pronostique indépendante du caryotype➢ Stratification révisée

Tefferi et al Leukemia (2018) 32:1631–1642

➢ Score intégré avec données cytogénétiques

Catégorie Anomalies

“very high risk(VHR)”

single/multiple abnormalities of −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q −/11q23, +21, or other autosomaltrisomies, not including+8/+9

“unfavorable” all other abnormalities

“favorable” normal karyotype or sole abnormalities of 13q−, +9, 20q−, chromosome 1 translocation/duplication or sex chromosome abnormality including—Y

Tefferi A. Blood cancer journal 2018

Résumé des scores récents

Survie des MF secondaires post PV et Post TEScore MYSEC-PM

22

685 pts9.3 years (95% CI: 8--NR-)

Paramètres MYSEC-PM

Hb>= 11 g/dl 2 pts

Blastes sg >= 3% 2 pts

CALR neg 2 pts

Pq>150 G/l 1 pt

S Généraux 1 pt

Age 0,15 pts/an

Passamonti et al Leukemia (2017), 1–6

✓ Score IPSS peu discriminant (impact du TT en cours)

Hernandez-Boluda. Haematologica 2014

MF: TRAITEMENT (HORS ALLOGREFFE)

PRINCIPES DU TRAITEMENT

Pronostic hétérogène de la MF

➢Les objectifs • Correction des symptômes et qualité de vie• Eviter/retarder le risque de progression vers TA• Améliorer la survie

➢ Les Indications • Allogreffe : seul traitement curatif

=> Toxicité de la procédure donc décision basée sur l’éligibilité et le pronostic

• Autres options thérapeutiques corrigent les symptômes de la maladie • Les patients asymptomatiques: classiquement abstention

➢ Les difficultés de choix/ gestion du traitement• Myéloprolifération + cytopénies • Toxicité du traitement versus progression de la MF• Age médian : comorbidités• Difficulté d’évaluation des critères de réponse

24

LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)

25

RUXOLITINIB

SIGNES GENERAUX

AmaigrissementSueurs

Hyperthermie

MYELOPROLIFERATION

AsthéniePrurit

CYTOPENIES

Splénomégalie Anémie

Thrombopénie

L’APPORT DU RUXOLITINIB

26

Efficacité rapide les signes généraux et la qualité de vie Efficacité sur la splénomégalie

➢ Ruxolitinib : inhibiteur de JAK 1 et 2➢ Etudes randomisées COMFORT I (Placebo) et COMFORT II (Meilleur TT)

• MFP ou II avancées HR/ INT2 SPM>5 cm pq >100 G/L

AMM: traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la MFP ou MFII

COMFORT I: NEJM 2012; 366(9): 799-807. Haem. 2013;98(12):1865-1871COMFORT II: NEJM. 2012;366(9):787-798. Blood 2013; 122 (25):4047-4053

Qualité de vie : Total Symptom Score (TSS)(Emanuel RM…Mesa RA;JCO 2012)

27

Symptôme Classer entre 1 et 10 (ou 0 si le symptome est absent)*

Veuillez évaluer votre fatigue (lassitude) en entourant le chiffre

qui décrit le mieux votre PLUS MAUVAIS niveau de fatigue

pendant ces dernières 24 heures

Pas de Fatigue Le pire imaginable

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Entourez le nombre qui décrit le degré de difficulté que vous avez eu pour chacun des symptômes suivants durant LA SEMAINE PASSEE

Avez-vous la sensation rapide d’avoir assez mangé ? (satiété rapide) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Inconfort abdominal (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Inactivité (le fait de ne rien faire, de ne pas pouvoir faire vos

activités habituelles ou celles que vous aimeriez faire)(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Problèmes de concentration

(à cause de votre Syndrome Myéloprolifératif)(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Sueurs nocturnes (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Démangeaisons (prurit) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Douleurs osseuses (concerne uniquement les douleurs

diffuses dans tous les os, pas les douleurs localisées des

articulations)

(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Fièvre (à plus de >37,8 °C) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (quotidienne)

Perte de poids involontaire au cours des 6 derniers mois (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Quelle est en général votre qualité de vie? 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Aussi bien

que possible) (Aussi mauvais que cela puisse être)

Ruxolitinib : Impact sur la survie en fonction de l’IPSS

28

Int-2

HighInt-2

High

Pooled analysis of COMFORT I and II: Survival according to IPSS Risk

Haematologica 2015 Vannucchi AM

MF I ou IISPM

Pq>100G/L

Ruxolitinib et Score HRM

29

COMFORT II

HMR RUXO > HMR BAT

Guglielmelli et al. Blood,2014. 123 (14)

RUXOLITINIB SUR LE LONG TERME

Duration of Spleen Response

7

Loss of response: no longer a ≥ 35% reduction that is also a > 25% increase over nadir

• Median duration of response: ruxolitinib, 3.2 years

• The Kaplan-Meier estimated probability of maintaining response

— 3 years, 0.51 (95% CI, 0.38-0.62)

— 5 years, 0.48 (95% CI, 0.35-0.60)

a For patients who achieved a ≥ 35% reduction at any time during randomized treatment; crossover patients are not summarized.

Ruxolitiniba

n = 78 BATa

n = 1

Events Censored

34 (43.6%) 44 (56.4%)

0 1 (100%)

78 59 47 42 39 30 23 18 15 12 Ruxolitinib, n = 1

1 0 BAT, n =

0

➢ COMFORT II (5ans)

COMFORT II

Harrison C, ASH 2015, Leukemia 2016

➢ Durée médiane de la réponse sur la rate: 3,2 ans

➢ 50 Pts (22,8%) toujours traités par ruxolitinib à 5 ans➢ EI 24%/Progression 22%

31

Ruxolitinib et cytopénies

➢ Aggravation de l’anémie (réversibilité) et de la thrombopénie

Ruxolitinib20 mg x 2 si plq > 200 G/l

15 mg x 2 si plq 100-200 G/l5 mg x 2 si plq 50-100 G/l

et escalade de dose

COMFORT II M36

Mesa, J Hematol Oncol 2013

➢ Etude EXPAND: MF avec Thrombopénie

➢ Transfusion➢ Agents stimulant érythropoièse

Which patients with myelofibrosis should receive ruxolitinib therapy? ELN-SIE evidence-based recommendations.Marchetti M et al. Leukemia. 2017 Apr;31(4):882-888.

Ruxolitinib: effets indésirables non hématologiques et EI émergents

➢ Risque infectieux : gérable• Infections bactériennes généralement communautaires=> Vaccination• VZV, HSV (env 20%) => Prévention secondaire • Réactivation Hépatite, mycobactérie…

➢ Cas de lymphomes

➢ Carcinome cutanés: baso-cellulaires, épidermoides potentiellement agressifs• Impact pré-exposition hydrea? mais pas seulement..

➢=> Pharmacovigilance ++

32

Abst Kiladjian et al SFH 2019

Facteurs de Résistance au Ruxolitinib

➢ Caractéristiques de la MF

• Volume de la rate

• Forte hyperleucocytose*

• Age élevé*

• Anémie*

• Sous type de MF

• Thrombocytopénie*

33

Vannucchi AM et al Haematologica 2015

➢ Profil moléculaire

• Pb absence de spécificité pour JAK2V617F

• Mutations additionnelles: SRSF2 ……

Guglielmelli. ASH 2014 #1853

➢ Mauvais pronostic➢ Discuter

• Allogreffe• Essai clinique

Pardanani A and Tefferi A (Blood 2018). How I treat myelofibrosis after failure of JAK inhibitors

LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)

34

RUXOLITINIB

SIGNES GENERAUX

AmaigrissementSueurs

Hyperthermie

MYELOPROLIFERATION

AsthéniePrurit

CYTOPENIES

Splénomégalie Anémie

Thrombopénie

HyperleucocytoseThrombocytose

•Transfusion

•EPO

•Danazol

•Peg-Interféron a

•Corticothérapie

• IMIDs

•Splénectomie (palliatif)

Traitement MF et Cytopénies: Anémie/ Thrombopénie

35

• Transfusion• Tenir compte de l’hypersplénisme pour seuils• Rendement • Si chronique, Intérêt de la chélation ? (Cases Report)

• Analogue de l’EPO (hors AMM): éq 30 à 60.000 unités /semaine (SC)

• Réponse: ≈ 30% à 2 mois) ; durée médiane 12 mois

→ facteurs prédictifs : anémie modérée, EPO endogène < 125 U/l (ou 500)

• DANAZOL (DANATROL®) (hors AMM): 600 mg/jour (PO)• Réponse :1/3 sur anémie; (6 mois) 1/2 sur thrombopénie; (3 mois)

• Corticothérapie (10-30% de réponse): pb de corticodépendance

• Peg-Interféron alpha: cf infra

• IMIDs: +/-Corticothérapie: Thalidomide, Lénalidomide (<20% de réponse):Toxicité

• Splénectomie (palliatif, réponse courte)

LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)

36

RUXOLITINIB

SIGNES GENERAUX

AmaigrissementSueurs

Hyperthermie

MYELOPROLIFERATION

AsthéniePrurit

CYTOPENIES

Splénomégalie Anémie

Thrombopénie

HyperleucocytoseThrombocytose

•Transfusion

•EPO

•Danazol

•Peg-Interféron a

•Corticothérapie

• IMIDs

•Splénectomie (palliatif) Cytoréducteurs« classiques »

Autres traitements de la Myéloprolifération

37

• Hyperleucocytose: ruxolitinib peu efficace• Traitements conventionnels cytoréducteurs

• Hydroxyurée (AMM): utilisation facile• Pipobroman, Alkylants: leucémogènes• Mercaptopurine (thrombocytose)

• Interféron alpha: cf: infra

• Cladribine: • Pour splénomégalie mais Cytopénies ++

• Splénectomie: complication (30%), thromboses, TA?

• Irradiation splénique: faible dose (2gy sur 10 séances)

TEFFERI. Blood 2000)

LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS (hors allogreffe)

38

RUXOLITINIB

SIGNES GENERAUX

AmaigrissementSueurs

Hyperthermie

MYELOPROLIFERATION

AsthéniePrurit

CYTOPENIES

Splénomégalie Anémie

Thrombopénie

HyperleucocytoseThrombocytose

•Transfusion

•EPO

•Danazol

•Peg-Interféron a

•Corticothérapie

• IMIDs

•Splénectomie Cytoréducteurs« classiques »

Peg-Interféron alpha

39

39

Ianotto JC et al , BJH 2013

➢ Pas d’AMM➢ PegInterferon alpha 2a bien toléré à petite dose➢ Etude rétropective 62 pts : Efficacité, F prédictifs SPM<6 cm débord, GB et pq N

MF: Place de l’IFN à un stade précoce?

✓ Cas de réponse histologique pour des MF précoces Silver RT Blood 2011

Prolifération

Anémie

➢ Impact potentiel sur la survie à long terme?➢ Comparaison historique/ Pts HR et INT2/ Durée TT >2 ans ➢ Réduction de la charge allélique JAK2> 50%: 58,8% des pts

IANOTTO JC. HAEMATOLOGICA 2018

Perspective Traitement MF: Autres Inhibiteurs de JAK2

SG Splénomégalie Anémie Thombopénie

Momelotinib(JAK1/JAK2)Phase I,IIPhase III

✓ ✓ ✓

(53% amélioration

Phase I,II)

(Pq <50G/L) Neuropathies périphériques

(Phase I,II)BJH 2014

Pacritinib(JAK2/FLT3)Phase I,IIPhase IIIPersist-1 et 2

✓ ✓ ✓

(Pq <50G/L)Suspension puisReprise essais

Fedratinib ✓ ✓ Gayet WernickeReprise essais

40

COMFORT I: NEJM 2012; 366(9): 799-807. Haem. 2013;98(12):1865-1871COMFORT II: NEJM. 2012;366(9):787-798. Blood 2013; 122 (25):4047-4053Momelotinib: Parnadani A et al Blood 2013, 122Pacritinib . Komrokji RS, et al. Blood. 2015;125:2649-2655. Mesa RA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7006

PERSPECTIVES Traitement MF

RUXO + LDE225

(Anti Smo)= STOP

➢ Déception avec de nombreuses associations RUXO PLUS…(Phases Ib/II)

➢ Toxicité

RUXO + DANAZOL

RUXO + PANABINOSTAT

Prime StudyPACRINOSTAT

(iHDAC/HSP90)

RUXO + BKM120

(iPI3K/mTOR)

RUXO + IMIDs

RUXO + AZA

RUXO + PRM-151

Curr Hematol Malig Rep (2014) 9: 350-359ClinicalTrial.gov

RUXOLITINIB

PRM 151 Agent anti-fibrosantRecombinant humain Pentraxin 2 (PTX-2)

➢Essai RUXOPEG

Phase I/II Ruxolitinib + Peg IFNα2a HR ou INT, rate > 5 cm, JAK2V617F

Etape 1 : Adaptation de dose, Bonne tolérance/pas de DLTKiladjian et al ASH 2018

Etape 2 : Efficacité, en cours

42 pts au total

PERSPECTIVES : autres cibles

➢Imetelstat: Inhibiteur télomerase: Toxicité ++

➢ KRT232 = inh MDM2 Phase II

➢ Anémie et MF

• LUSPATERCEPT (ACE-536) : Phase 2• Piège à ligand pour GDF11 et d'autres ligands de la famille

TGF-β => Erythropoièse

• 4 cohortes => Anémie +/- dépendance transfusionnelle +/-Ruxolitinib

• CPI-0610 = inhibiteur des BET (bromodomainand extra-terminal) protéines Phase 2 • Après R/I Ruxo Monothérapie +/- dépendance Tf

• + RUXO: +/- dépendance Tf

Tefferi et al NEJM 2015

CONCLUSION

• NMP rare et complexe,

• Progrès récents physiopathologie/pronostic ++

• Prise en charge individualisée• Algorithme TT basé sur les scores pronostiques

• Progrès thérapeutiques à réaliser +++• Allogreffe seul traitement curatif actuellement

• Importance des essai cliniques +++ et registre

• Rejoignez nous

43