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La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Hépatite C aigue- Facteurs associés à une clairance spontanée chez les patients VIH-
• 632 patients avec hépatite C aigue– Femme : 35% – Caucasien : 82%– IL28 CC genotype : 49%– Toxicomanie : 96% – HCV genotype 1 : 47% – HIV : 5%
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Facteurs associés à une clairance spontanée chez les patients VIH-
• Clairance spontanée à 1 an: 25%
• Délai médian : – 16.5 weeks (IQR: 10.5, 33.4)– 34%, 67%, and 83% à 3, 6, et 12 mois
• female sex ( [AHR]: 2.16; 95% CI: 1.48, 3.18)
• IL28B CC genotype (versus CT/TT; AHR, 2.26; 95% CI: 1.52, 3.34)
• HCV genotype 1 (versus non-genotype 1; AHR: 1.56; 95% CI: 1.06, 2.30)
» Grebely J, Hepatology August 2013
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
A diagnostic score for the prediction of spontaneous resolution of acute hepatitis C virus infection
• IL28B C/C
• age (cut-off: 35years)
• peak-bilirubin (p=0.018; cut-off: 6mg/dl),
• HCV-RNA decline within 4 weeks (cut-off: >2.5log),
• serum IP-10 (cut-off: > 546pg/ml),
• CD4– SCORE NON PREDICTIF
» J Hepatol. 2013 Jul 10.
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial- Lancet 2013
• Etude de non infériorité– Immediate peg-IFN alfa-2b treatment for 24 weeks or – delayed treatment with peg-IFN alfa-2b plus ribavirin (for 24 weeks)
starting 12 weeks after randomisation if HCV RNA remained positive
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial- Lancet 2013
• 107 symptomatic patients
• SVR– 37 (67%) of 55 symptomatic patients/TT immédiat– 28 (54%) of 52 symptomatic patients/TT différé
• (difference 13·7%, 95% CI -4·6 to 32·0; p=0·071).
– Clairance spontanée• 11 symptomatic patients (21%) /TT différé
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Hépatite C aigue- Durée TTT- rapport Morlat
• RVR (S4)/Peg Riba 24 semaines
• Pas de RVR /Peg Riba 48 semaines– + tela ou boceprevir pdt 12 semaines
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Hépatite C aigue- Quand traiter ? Pdt ?
• Evaluer la cinétique virale
• Proposer un TTT dès que celle ci est inférieure à 4 log
• TTT plus court ? 3 à 4 mois ?
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
• Hépatite aiguë C : homosexuels masculins VIH (+)
• Comparaison d’une trithérapie par PR-TVR de 12 semaineset d’une bithérapie PR à 24 semaines
• Comparaison à un groupe contrôle historique traité de 2008 à 2012
Traitement de l’hépatite aiguë C chez les homosexuels masculins VIH (+)
➜ La trithérapie PR-TVR pendant 12 semaines permet la guérison de 85 % des hépatites aiguës C chez les malades VIH (+)
➜ La place des nouveaux antiviraux est à définir dans cette indication
AASLD 2013 - D’après Fierrer DS et al., abstract 40, actualisé
PR-TVR 12 sem.(n = 33) [%]
PR 24 sem.(n = 48) [%]
p
IL28B C/C 52 42 NS
Génotype 1a 91 90 NS
RVS 12 85 63 0,06
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)
• Etude pilote 69 patients : – 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR
+ 24 semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < 1 000 UI/ml à S8
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
Suivi des patients
80 patients dépistés
80 patients dépistés
70 patients inclus
70 patients inclus
69 patients traités
69 patients traités
Exclus : 8Retrait de consentement : 2Exclus : 8Retrait de consentement : 2
Traitement jamais débuté : 1Traitement jamais débuté : 1
Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3- EI cutanées : 3- EI hématologiques : 1- Echec virologique : 1
Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3- EI cutanées : 3- EI hématologiques : 1- Echec virologique : 1
Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2- Décès (hémorragie intracérébrale) : 1- Autres EI : 4- Echappements virologiques : 3
Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2- Décès (hémorragie intracérébrale) : 1- Autres EI : 4- Echappements virologiques : 3
% arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 %
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)
Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane
Age
Hommes
IMC ≥ 25 kg/m2
50
55 (80 %)
26 (38 %)
Taux de CD4
ARN VIH < 50 c/ml
630 (459-736)
68 (99 %)
VHC-GT1a
ARN VHC log10 UI/ml
48 (70%)
6,2 (5,8-6,7)
F0-F2
F3
F4
42 (61 %)
11 (16 %)
16 (23 %)
Rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
27 (39 %)
15 (22 %)
21 (30 %)
Échappeurs 6 (9 %)
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (2)
Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69]
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
1,40
74
87 88 86 86 83
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
S4 S8 S12 S16 S24 S28 S48
(%)
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (3)
Réponses virologiques selon les sous-groupes
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
Stade fibrose VHC génotype IL28B génotype Réponse antérieure ARV
0
20
40
60
80
100
F1-2
F3-4
100
83 81 79
9086
7985
7883
76
8488
71
1a 1b CC CT TTRec
h.
Échap
R. par
tielle
R. nulle
ATV/rEFV
RAL
(%)
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)
• Etude pilote 64 patients : – 4 semaines de PIB puis 44 semaines
BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < 1 000 UI/ml à S8
Suivi des patients
Sous traitement à S48 : 33 patients Sous traitement à S48 : 33 patients
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)
Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane
Age
Hommes
IMC ≥ 25 kg/m2
49
48 (75 %)
18 (28 %)
Taux de CD4
ARN VIH < 50 c/ml
728 (527-923)
61 (95,3 %)
VHC- G1a
ARN VHC > 800 000 UI/ml
50 (78 %)
48 (75 %)
F0-F2
F3
F4
39 (61 %)
14 (22 %)
11 (17 %)
Rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
Echappeurs
20 (31 %)
18 (28 %)
21 (33 %)
5 (8 %)
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2)
Réponses virologiques (n = 64)
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
2
25
44
6164 65 63
56
0
10
20
30
40
50
60
70
S4 S6 S8 S12 S16 S24 S28 S48
(%)
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2)
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
Réponses virologiques selon les sous-groupes
59
5055
50
79
90
61
33
44
70
60
0
20
40
60
80
100
F0-2 F3 F4 1a 1b
Rech.
Echap
..
R. par
tiel
R nul
ATV/rRAL
Autre
(%)
Stade fibrose VHC génotype Réponse antérieure ARV
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Simeprevir (TMC 435)
• HCV NS3/4A IP
• Multi-genotypic: antiviral activity against HCV genotypes 1, 2, 4, 5, and 6
• 1 seule prise par jour
• Mutation de R /polymorphisme ?
• Q80K : diminution de l’efficacité du siméprévir chez les génotypes 1a
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Natural NS3 resistance polymorphisms occur frequently prior to treatment in HIV-positive patients with acute hepatitis C
• 38 patients avec une hépatite C aigue
• 10/38 had a majority variant resistance mutation
• Q80K - 16%
• V36M - 5%, T54S - 3%, V55A - 3%, and D168A - 3%
• Quel impact sur les échecs ?» AIDS 2013
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Étude Cosmos : siméprévir + sofosbuvir ± ribavirine
• Cohorte 1 : non répondeurs F1-F2
• Cohorte 2 : naïfs ou non répondeurs F3-F4
VHC G1 naïfs ou répondeurs nuls cirrhotiques ou non cirrhotiques
➜ Très bonne tolérance du traitement
AASLD 2013 - D’après Jacobson IM et al., abstract LB3, actualisé
24 Semainespatients (%)
12 Semainespatients (%)
SMV + SOF + RBV
(n = 54)
SMV + SOF
(n = 31)
SMV + SOF + RBV
(n = 54)
SMV + SOF
(n = 28)
Tous EI 50 (92,6) 28 (90,3) 46 (85,2) 20 (71,4)
EI grade 3/4 4 (7,4) 4 (12,9) 6 (11,1) 1 (3,6)
EI sévères 2 (3,7) 1 (3,2) 0 0
Arrêt du traitement
2 (3,7) 2 (6,5) 0 0
Décès 1 (1,9) 0 0 0
SMV + SOF + RBV SuiviBras 1
SMV + SOF SuiviBras 2
SMV + SOF + RBV
SuiviBras 3
SuiviBras 4 SMV + RBV
SMV 150 mg x 1/j + SOF 400 mg x 1/j ± RBV 1 000/1 200 mg (x 2/j)
J0 S12 S24 S48
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Étude Cosmos : siméprévir + sofosbuvir ± ribavirine (1)
RVS selon sous-type de VHC
➜ Sofosbuvir + siméprévir ± ribavirine pendant 12 ou 24 semaines est efficace et bien tolérée y compris chez des malades non répondeurs ou des cirrhotiques
➜ Le taux de réponse n’est pas meilleur avec 24 semaines de traitement
AASLD 2013 - D’après Jacobson IM et al., abstract LB3, actualisé
G1a avec Q80k*
G1a sans Q80k
G1b
RVS12 RVS4
* Mutation connue pour diminuer l’efficacité du sipéprévir chez les génotypes 1a
12/17 30/30 17/17 10/11 21/21 8/8
La Lettre de l’Hépato-GastroentérologueDieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB
• Essai C212 : étude internationale ouverte, non comparative, du SMV (150 mg qd) en association avec PEG-IFN-2a+RBV chez 106 patients co-infectés VIH-1/VHC de génotype 1
* Critère réponse pour la durée de la phase PR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et indétectable à S12
• Critère principal : SVR12, tolérance• Analyse intermédiaire quand tous les patients ont atteint S24
Naïfs ouRechuteurs
PR + SMV
S0
• Répondeurs partiels• Répondeurs nuls• Cirrhotiques (F4)
PR Suivi
PR + SMV PR Suivi
PR + SMV PR Suivi
S12*S24
Analyse intermédiaire S48 S72
* Durée PR selon réponse
S0 S12 S24 S48 S72
La Lettre de l’Hépato-GastroentérologueDieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB
• Caractéristiques des 106 patients inclus : – Hommes : 85 %, blancs : 82 %, âge médian : 48 ans, – Génotype IL-28 : CC = 27 %, CT = 56 % TT = 17 %– Traités par ARV (n = 93) [RAL : 87 %, RPV : 15 %], médiane CD4 : 561/mm3
– Non traités par ARV (n = 13), médiane CD4 : 629/mm3
– ARN VHC médian : 6,51 log10 UI/ml, génotype VHC-1a : 82 %
Réponse virologique rapide (S4)
ARN VHC < 25 UI/ml indétectableARN VHC < 25 UI/ml
0
20
40
60
80
100
66
89
71
94 93100
8080
37
78
66/104
93/104
37/52
49/52
14/15
15/15
8/10
8/10
10/27
21/27
Tous Naïfs Rechuteurs Répondeurspartiels
Répondeurs nuls
%
La Lettre de l’Hépato-GastroentérologueDieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB
• Résultats partiels RVS pour patients naïfs et rechuteurs– RVS4 : 86 % (30/35)– RVS12 : 77 % (10/13)
• Tolérance SMV généralement bonne et similaire à celle observée chez les mono-infectés VHC
• Pas d’échec virologique VIH observé sur la période d’étude
100
80
60
40
20
0Tous Naïfs Répondeurs
partielsRépondeurs
nulsRechuteurs
159 0 10
36
16/106 5/53 1/10 10/280/15
%
Echecs sous traitement à S24
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
TMC435-C212 Week 24 Analysis: Incidence of Adverse Events in SMV/PR Phase
• Safety profile similar to that observed in HCV mono-infected patients
13
Adverse event, % SMV/PR
Grade 1 or 2 66
Grade 3 or 4 30
Any serious AE 5
AEs leading to SMV discontinuationa 4
AEs reported in >25 patients, %
Fatigue 41
Nausea 26
Headache 27
AEs of clinical interest
Neutropenia 27
Anemia 21
Pruritus 20
Rash 17
Photosensitivity 2
AEs of special interest
Increased bilirubin 5
03.14.2013Prepared by Janssen Therapeutics EMEA
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Étude Photon : sofosbuvir + ribavirine chez des patients naïfs VIH (+) [1]
AASLD 2013 - D’après Sulkowski MS et al., abstract 212, actualisé
G1n = 114
G2n = 26
G3n = 42
Âge moyen, années (extrêmes) 49 (24-71) 48 (28-71) 48 (25-70)
Sexe masculin (%) 82 81 81
IL28B C/C (%) 27 39 36
Cirrhose, n (%) 5 (4 %) 1 (4 %) 6 (14 %)
Traitement antirétroviral, n (%) 112 (98 %) 22 (85 %) 39 (93 %)
CD4 (n/ml) 636 ±251 627 ± 278 559 ± 224
GT1 TN SOF + RBV (n = 114)
S36J0 S12 S24
RVS12
GT2/3 TN SOF + RBV (n = 68) RVS12
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Étude Photon : sofosbuvir + ribavirine chez des patients naïfs VIH (+) [2]
• Échec thérapeutique lié à la rechute. Aucun variant de résistance S282T
• Pas d’interaction avec les antirétroviraux et charge VIH stable
• Bonne tolérance : 9,3 % d’arrêt de traitement dont 3,8 % pour EIG (anémie)
➜ Bonne efficacité thérapeutique comparable à celle observée chez les malades VIH (-)
AASLD 2013 - D’après Sulkowski MS et al., abstract 212, actualisé
SOF + RBV 24 sem.
S4 Fin de traitement RVS12
SOF + RBV 12 sem.
Réponse virologique
110/114
103/103
87/114
25/26
22/23
23/26
41/41
39/40
28/42
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1)
• 310 patients VIH/VHC, G1
• Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %)
• F4 (15 %)
• G1a (79 %)
• CD4 moyen : 537 c/mm3
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Schéma de l’étude
J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV
S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines
S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48.RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8
Bras A(n = 123)
Bras B(n = 187)
Faldaprevir 120 mg/j + PR
Faldaprevir 240 mg/j
+ PR
Faldaprevir 240 mg/j
+ PR
PR
PR (TGR)
PR (TGR)
PR (TGR)
RVS12
J1 S12 S24 S48
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (2)
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Schéma de l’étudeDose de FDV en fonction ARV
Régime ARV
Dose faldaprevir
PasARV
Raltegravir ou
maravirocEfavirenz
Darunavir/rou
atazanavir/r
Randomisé
120 ou 240 mg/j
Dose allouée
240 mg/j 120 mg/j
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (3)
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Réponse Virologique Soutenue(RVS4)
• Cirrhose : 34/45 (76 %) • Pas cirrhose : 194/261 (74 %)• Naïfs : 169/239 (71 %)• Rechuteurs : 60/69 (87 %) • G1a : 178/242 (74 %)• G1b : 51/66 (77 %)• IL28B CC : 89/100 (89 %)• CT/TT : 135/202 (67 %)
(RVS4)Sous-groupes
• EIG : 10 %, 1 décès• Nausées : 37 %, diarrhée : 27 %• Hyper bilirubinémie : 19 %
Tolérance0
20
40
60
80
100
Pro
po
rtio
n d
e p
ati
en
ts a
ve
c R
VS
4 (
%)
89/123 66/84 72/86 140/185 229/308
72
7984
76 74
FDV 120 mg24 sem.
FDV 240 mg12 sem.
FDV 240 mg24 sem.
FDV 240 mgTotal
Total
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Impact du dépistage du CHC chez les maladesco-infectés VHC-VIH (1)
• 38 centres ; 8 pays, analyse rétrospective des dossiers de CHC survenant chez les malades co-infectés VHC-VIH
• Recueil rétrospectif des données à la prise en charge
• Comparaison des malades selon le mode de découverte
AASLD 2013 - D’après Fox RK et al., abstract 2125, actualisé
Dépistage(n = 117)
Symptômes(n = 81)
p
Âge (ans) 52,3 54,4 0,082
Alcool (n, %) 34 (30 %) 40 (51 %) 0,003
Child moyen 6,55 7,67 < 0,001
Traitement VIH (n, %) 101 (90 %) 61 (76 %) 0,009
Durée du traitement VIH (ans) 9,6 7,0 0,003
CD4+ (n/mm3) 344 274 0,027
ARN VIH < 400 copies/ml (n, %) 91 (79 %) 43 (54 %) < 0,001
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Impact du dépistage du CHC chez les maladesco-infectés VHC-VIH (2)
➜ Cette étude non randomisée confirmel’intérêt d’un dépistage chez les maladesVIH (+)
AASLD 2013 - D’après Fox RK et al., abstract 2125, actualisé
Traitement Dépistage Symptômes p
Visée curative 53 (46 %) 10 (12 %)
< 0.001CEL ou sorafénib 35 (30 %) 17 (21 %)
Pas de traitement 28 (24 %) 54 (67 %)
Caractéristiques de la tumeur
Dépistage(n = 117)
Symptômes(n = 81)
p
Lésion unique 64 (55 %) 32 (40 %) 0.03
Diamètre médian (cm) 3 5,2 < 0.001
Transplantabilité 70 (64 %) 20 (29 %) < 0.001
Thrombose porte 14 (12 %) 25 (31 %) 0.001
Métastases 10 (9 %) 23 (28 %) < 0.001
AFP médian (ng/ml) 62 660 0.008
Survie*
SymptômesDépistage
p < 0,001
Patients à risque117 33 20 8 4 3 3 2 1 1 081 10 3 2 1 1 0
Survie médiane3,5 mois19,2 mois
* Ajustée sur un délai d’avancement du diagnostic de 8,6 mois.
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
• Merci pour votre attention
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Étude Valence : sofosbuvir + ribavirine (RBV)chez les patients VHC de génotype 2 et 3
Traitement de 12 semaines pour G2 et de 24 semaines pour G3
➜ Un traitement de 24 semaines est efficace chez les malades de génotype 3mais encore insuffisant chez les cirrhotiques déjà traités
AASLD 2013 - D’après Zeuzem S et al., abstract 1085, actualisé
J0 S12 S36
SOF + RBV (n = 73) RVS12
S24S16
GT 2
RVS12GT 3 SOF + RBV (n = 250)
Génotype 2 Génotype 3
29/30 2/2 30/33 7/8 86/92 12/13 87/100 27/45