UE Préparations et contrôles – DES de pharmacie hospitalière

31/01/2017 Marine Pinturaud

Pharmacien UPCC / CHRU Lille

La cancérologie :

organisation des soins et préparation des traitements

dans un établissement de santé

SOMMAIRE

Organisation des soins en cancérologie

Spécificités des préparations injectables de

chimiothérapie

Description des différentes étapes du circuit

– exemple du CHRU de Lille

ORGANISATION DES SOINS EN

CANCEROLOGIE

Au

niveau

national

Au

niveau

régional

Au niveau

établissement

de santé

Institut National du Cancer INCa (loi du 09 août 2004)

Organe d’expertise

Organe d’objectifs et de moyens

Critères d’agréments

Réseau Régional de Cancérologie

(RRC)

Elaboration des référentiels régionaux

Communication- Information

Lien Hôpital-ville

Aide à la formation

Fédération de cancérologie

Centre de Coordination de Cancérologie (3C)

1 ou plusieurs comités de cancérologie selon les spécialités

Ministère de la santé

Plan cancer 1: 2003-2007

Plan cancer 2 : 2009-2013

Plan cancer 3 : 2014-2019

+ Ligue nationale contre le cancer

Prise en charge de qualité pour le patient

cancéreux sur l’ensemble du territoire

Agence Régionale de Santé (ARS)

Autorisation des établissements

Visite de conformité

Plan Cancer 2003-2007

70 mesures réparties dans 6 chapitres

◦ Prévention du cancer

◦ Lutte contre le tabagisme, l’alcoolisme, les cancers

professionnels et environnementaux

◦ Renforcement du dispositif de dépistage

◦ Programme personnalisé de soins

◦ Placement du patient au centre

◦ Décision médicale concertée

Plan Cancer 2009-2013

Renforcer les actions pour lutter contre les iniquités

de lutte contre le cancer

Accès au dépistage

Renforcer les moyens de recherche pluridisciplinaire

Caractériser les risques environnementaux et

comportementaux

Renforcer le programme personnalisé de soins

Faire bénéficier au moins 50% des patients d’un

programme d’après cancer

Plan Cancer 2014-2019

Donner à chacun en France les mêmes chances

de guérir et de mettre plus rapidement encore les

innovations aux services des malades

Priorités : Prévention et Dépistage

Améliorer la qualité de vie des patients pendant

et après le traitement

Autorisation des établissements de santé

Délivrées depuis 2009 par les Agences Régionales de Santé (ARS) pour les établissements demandeurs (Décret du 21/03/2007)

Autorisation est donnée pour 5 ans

Délai jusque mai 2011 pour remplir l’ensemble des

exigences attendues

ARS ont réalisé les visites de conformité jusque fin 2012

Autorisation pour 1 ou plusieurs traitements du cancer :

◦ La chirurgie des cancers

◦ La radiothérapie

◦ La chimiothérapie

Quelles sont les conditions à remplir pour recevoir

ces autorisations?

Activité annuelle minimale dans la discipline thérapeutique (arrêté 29/03/2007)

Exemple chimiothérapie : 80 patients/an en moyenne

Faire accéder leurs patients à 6 critères de qualité transversale:

La concertation pluridisciplinaire (RCP)

Le dispositif d’annonce

La remise d’un programme personnalisé des soins (PPS)

Le respect des référentiels de bonne pratique

L’accès aux soins complémentaires et d’accompagnement des malades

L’accès aux innovations et à la recherche

Remplir les critères d’agréments définis par l’INCa pour chacune des modalités de traitement du Cancer

Critères d’agrément de l’INCa pour la chimiothérapie

Critères qualité Compétence médicale du

prescripteur

Indication de la chimiothérapie posée en RCP

CR RCP dans le dossier patient

Contenu minimum attendu du PPS

Accès organisé aux DIVLD

Plan de formation soignants

Réunions morbi-mortalité (RMM)

Auto-évaluation annuelle

Critères sécurité Sécurisation de la préparation

Procédure pour chimiothérapie

en urgence

Présence des protocoles au

niveau de la PUI + traçabilité

Formalisation des modalités

d’administration

Traçabilité complète du

dossier patient (prescription,

administration, incidents…)

Rappel des autorisations du CHRU de Lille

(Notification en date du 29 octobre 2009 de la délibération n° 2009-154 prise par la commission exécutive lors de sa séance du mardi 20 octobre 2009)

- Chirurgie des cancers, dont la prise en charge chirurgicale des pathologies mammaires, digestives, urologiques, gynécologiques, ORL et maxillo-faciales, thoraciques

- Radiothérapie externe, limitée à l’activité spécialisée du Gammaknife

- Utilisation thérapeutique de radioéléments en source non scellées

- Cancérologie pédiatrique

- Chimiothérapie ou autres traitements médicaux spécifiques du cancer

Chiffre d’activité

42 300 préparations en 2016

Que des préparations magistrales

Participation à la recherche

Activité concentrée le matin

11 Préparateurs, 3 pharmaciens, 2 internes, 1 externe, 1

agent de pharmacie

Formation et validation de l’ensemble du personnel

Travail 5 jours par semaine

Procédure dégradée si chimio en urgence le week-end :

préparation dans les services de soins avec le dispositif

PhaSeal®

SPECIFICITES DES PREPARATIONS

INJECTABLES DE CHIMIOTHERAPIE

Préparations

Français

Pharmacopée XIème éd

B.P.F.

B.P.P.

Normes A.F.NOR.

Européens

Pharmacopée 8ème éd

P.I.C./S. PE 009

P.I.C./S. PE 010

Normes C.E.N.

Internationaux

USP 797

USP 800

Guidelines I.C.H.

Normes I.S.O.

Garantissent la qualité des préparations de médicaments stériles

Quels sont les référentiels ?

Préparations de chimiothérapie

Ajoutées au monopole pharmaceutique en 2004

(préparation centralisée)

Activité d’une PUI soumises à autorisation : locaux,

personnel et équipements nécessaires

Préparations magistrales : activité obligatoire

Préparations hospitalières : activité à caractère non

obligatoire

Préparations par avance : contraintes comme

stabilité chimique, microbiologiques, produits

onéreux…

Quels sont les risques liés à la manipulation

des chimiothérapies?

Microbiologique Protection du produit vis-à-vis du personnel

Garantir l’asepsie

Contrôlable en routine

Risque pour le patient

Chimique Protection du personnel vis-à-vis du produit

Difficile à contrôler en routine

Risque pour le personnel et l’entourage lié à l’exposition

chronique aux agents cytotoxiques

Risque pour l’environnement

RISQUE TOXIQUE

L’article L. 5132-2 du C.S.P. : 9 catégories de préparations dangereuses : très toxiques, toxiques, nocives, corrosives,

irritantes, sensibilisantes, cancérogènes, mutagènes et toxiques pour la reproduction.

Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC ou IARC) : 4 groupes de composés :

Groupe 1 : cancérogène pour l’homme

Groupe 2A : probablement cancérogène pour l’homme

Groupe 2B : peut-être cancérogène pour l’homme

Groupe 3 : non classable quant à sa cancérogénicité pour l’homme

Groupe 4 :probablement pas cancérogène pour l’homme

http://monographs.iarc.fr/FR/Classification/index.php

La N.I.O.S.H. (National Institute for Occupational Safety and Health) :

au moins un des six critères suivants : cancérigène, tératogène ou toxique pour le développement, toxique pour la reproduction, toxique pour les organes à faible dose chez les humains ou les animaux, génotoxique ou médicaments imitant les médicaments dangereux existant dans la structure ou la toxicité

Exemples : chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments antiviraux, les hormones, certains médicaments issus du génie biologique (N.I.O.S.H. Alert « Preventing Occupational Exposures to Antineoplastic and Other Hazardous Drugs in Health Care settings » 2004)

RISQUE TOXIQUE

Le danger est lié à la toxicité de la substance, le risque est fonction de l’exposition de l’opérateur et donc des conditions de travail.

Sources d’exposition A chaque étape : réception, stockage, préparation, administration, excrétas…

contact direct (piqûre accidentelle)

ingestion

émission de vapeur

aérosolisation

émission de poussières

3 niveaux de risque toxique Risque faible : préparation faisant intervenir des formes liquides en système

clos

Risque modéré : préparation faisant intervenir des formes liquides en système ouvert

Risque élevé : préparation faisant intervenir des formes pulvérulentes en système ouvert

RISQUE MICROBIOLOGIQUE

3 niveaux de risque microbiologique Risque faible : si la préparation est réalisée en système clos

avec du matériel et des matières premières stériles

Risque élevé : Si au moins une des étapes de la préparation est

réalisée en système ouvert

Risque inhabituel dans le cas d’un milieu favorable à la

croissance de microorganismes

Quels sont les objectifs?

◦ Protéger le produit fini

◦ Garantir la stérilité des préparations

◦ Protéger le personnel (pharmaceutique, des services de soins)

◦ Protéger l’environnement

Stérilisation terminale

• Méthode de choix

• SAUF principes actifs thermo-dégradables

Filtration aseptique

• Filtre 0.22µm

• Sous conditions aseptiques

• SAUF principes actifs non filtrables

Préparation aseptique

• Principes actifs thermo-dégradables et non filtrables

Chaque procédé doit être validé au préalable

Quels sont les différents procédés de préparation

de médicament stérile ?

PRÉPARATION ASEPTIQUE

Opérer dans des zones à atmosphère contrôlée afin de

maîtriser : (Z.A.C. ou salle propre)

la contamination microbienne

la contamination particulaire

la température, l’humidité et les pressions

La prévention des contaminations repose sur la règle des 5 « M » : Matières premières,

Matériel : entretien, validation, nettoyage,

Méthodes : méthodes qualifiées,

Main d’œuvre : personnel qualifié,

Milieu environnant : environnement Z.A.C. (filtre HEPA : High Efficiency Particulate Air)

4 classes de la plus stricte à la moins stricte :

Classe A ou ISO 5 Zone de Préparation

Classe B ou ISO 5

Environnement de la zone de préparation Classe C ou ISO 7

Classe D ou ISO 8

EXIGENCES MICROBIOLOGIQUE ET PARTICULAIRE DES 4 CLASSES

Contamination microbiologique des ZAC en activité

Contamination particulaire

Limites recommandées de contamination microbiologique

Classe Echantillon

d’air ufc/m3

Boîtes de Pétri

(diamètre 90mm)

ufc/4 heures

Géloses de contact

(diamètre 55mm)

ufc/plaque

Empreintes de

gants (5 doigts)

ufc/gants

A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

Au repos En activité

Classe Nombre maximal autorisé de particules par m3, de taille égale ou supérieure

à

0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm

A 3520 20 3520 20

B 3520 29 352 000 2900

C 352 000 2900 3 520 000 29 000

D 3 520 000 29 000 Non défini Non défini

SPÉCIFICITÉS DES LOCAUX

Traitement de l’air (filtration de l’air par des filtres HEPA)

Zone de préparation en classe A

Gradation de la qualité particulaire et microbiologique

dans les différents locaux

Différentiel de pression de 10 à 15 Pa entre le local de

préparation et les locaux adjacents

Système d’évacuation vers l’extérieur

Séparation des différents flux personnel, matières

premières, produits finis, déchets

Surfaces lisses, imperméables, étanches

Nettoyage et désinfection régulière

Quelles sont les différentes enceintes de préparation?

Hotte à flux d’air laminaire (PSM type IIB)

Z.A.C. de classe A

Ouverture entre le

manipulateur et le produit

Isolateur

Z.A.C. de classe A

Barrière physique entre le

manipulateur et le produit

Hotte à flux d’air

laminaire vertical

(Pour les produits

toxiques ou non)

Local

Classe B

Surpression

+++

HO

TT

E

Cla

sse A

Sas

Surpressio

n ++

1er sas

Dépressio

n-

Couloir

Non classé

Surpression du local : évite les contaminations microbiologiques

Dépression du 1er sas : confine les contaminants chimiques

Surpression du sas : confinement des contaminants chimiques dans

l’isolateur et dans le local

Surpression du local : confinement des contaminants chimiques dans

l’isolateur et dans le sas

Isolateur est en

pression négative

(Pour les produits

toxiques)

Non

classé

Classe D

Classe D

Classe C

Classe C

Isolateur est en

pression positive

(Pour les produits

non toxiques)

Selon les BPP : Possibilité de

manipuler des produits

toxiques si emploi d’un

système de transfert étanche

Surpression du sas : évite les contaminations microbiologiques et/ou

confine les contaminants chimiques dans le local

Surpression du local : évite les contaminations microbiologiques et/ou confine Les contaminations chimiques

dans le sas

Non

classé

Classe D

Classe D

Classe D

Classe D

LE PERSONNEL Accès réservé au personnel formé et qualifié

Formation initiale et continue du personnel

Interdiction des locaux aux femmes enceintes en cas de produits cytotoxiques

Nombre de personnes présentes en ZAC limité

Déplacement du personnel est maîtrisé

Kit de décontamination à proximité

Règles d’hygiène stricte : habillage en non tissé, interdiction du maquillage et des bijoux

Classe A / B Classe C Classe D

Vêtements stériles x

Vêtements non stériles x x

Manches longues,

serrées aux poignets et

col montant

x x

Gants stériles x

Gants non stériles x x

Charlotte ou Cagoule x x x

Masque x x

Sur-chaussures x x x

Travail sous

Hotte Travail sous

Isolateur

VALIDATION DE LA PRÉPARATION ASEPTIQUE

Qualification des installations et

des équipements

QC, QI, QO, QP

Qualité des matières

premières et des articles de

conditionnement

Contrôles microbiologiques

et particulaires

Formation et validation du

personnel

Validation et maîtrise du procédé de préparation

Garantie

de la

stérilité

Test de

remplissage

aseptique

Essai de

stérilité Pharmacopée

DESCRIPTION DES DIFFERENTES ETAPES DU

CIRCUIT DE PREPARATION DES

CHIMIOTHERAPIES

STOCKAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES Objectifs :

◦ Limiter la contamination particulaire ◦ Limiter la contamination microbiologique

Zone de décartonnage en amont de la ZAC de stockage : Zone à risque (bris de flacons) donc habillage spécifique

Entrée dans la zone de stockage : Par un sas de transfert (ventilé en dépression)

Par un sas de désinfection (agent décontaminant : désinfectant, H2O2, acide peracétique…)

Essuyage

Zone de stockage : séparée du stockage des autres médicaments zone classée en dépression

Peroxyde

d’hydrogène

Acide

peracétique Stérilisation

- Détectable dans l’air ambiant

- Demi-vie courte

- Moins oxydant pour les

équipements (petit automate)

- Pas de méthode de

dosage

- Toxicité

- Gaz inodore

- Toxique cutané et

pulmonaire

- Forte odeur

Avantages

Inconvénients

Détecteurs

fixes portatifs

Reflètent les

conditions de travail.

Protection du personnel

DÉCONTAMINATION H2O2 – ACIDE PERACETIQUE

RÈGLES DE PRÉPARATION

Une préparation à la fois

Favoriser le travail par campagne

Traçabilité des lots des matières premières utilisées

Respecter les gestes de préparation aseptique

Utilisation de compresses (sauf si utilisation de systèmes clos)

Reconstitution d’un flacon de lyophilisat à la fois

Ne pas injecter de l’air dans une solution moussante

Adapter la taille des seringues en fonction du volume à prélever

Privilégier les DM sans aiguilles et place importante des DM

système clos

Ne pas mélanger des produits de différents laboratoires dans la

même préparation

Revoir les données de stabilité au changement de laboratoire

TRANSFERT

Reliquats, DM et PA stériles

Entrée de produits ou matériel et sortie de préparations

ou de déchets

Le système D.P.T.E. (Double Porte de Transfert

Etanche) permet la communication de 2 enceintes

stériles grâce à quatre éléments qui agissent par

recouvrement mutuel de surface garantissant l’étanchéité

ÉTIQUETAGE DES PRÉPARATIONS

Décret n°2012-1201 du 29/10/2012 relatif à l’étiquetage

des préparations et d’autres produits pharmaceutiques

Objectif : sécuriser le dispositif d’étiquetage des

préparations magistrales, hospitalières et officinales

Entrée en vigueur : 29/03/2013

Etiquetage du conditionnement primaire et extérieur

Sur fond blanc, lisibles, claires et indélébiles

ÉTIQUETAGE DES PRÉPARATIONS

Identification de la préparation ◦ Nom et dénomination de la préparation

◦ Dosage

◦ Forme pharmaceutique

◦ Mention du destinataire (nourrissons, enfants, adultes)

◦ Quantité totale de substance active dans le volume total

◦ Quantité de substance active pour un volume

◦ Les excipients

◦ Voie d’administration + modalités d’administration

◦ Mention « Attention – solution hypertonique » sur fond bleu, caractères en gras et noir

◦ Mention « ne pas avaler » sur fond rouge, caractères en gras et noir

Traçabilité ◦ Numéro de lot – N° ordonnancier

◦ Date limite d’utilisation

◦ Conditions de conservation

◦ Nom et adresse de la PUI

Mention : respecter les doses prescrites / Uniquement sur ordonnance

SORTIE DES PRÉPARATIONS

Sas dynamique

Sortie Tubbing

CONTRÔLE DES PRÉPARATIONS

Double contrôle visuel / Vidéo contrôle Par un tiers opérateur

Tout au long du processus de préparation

Mobilisation importante des ressources humaines

Fiabilité?

Contrôle gravimétrique Contrôle de la masse des OT et reliquats issus de la production

Couplage au logiciel de prescription

Contrôle analytique a posteriori Pendant ou après l’administration

HPLC

Méthode de référence, onéreux, fastidieux, compétences adaptées

100% des préparations ou échantillonnage représentatif

CONTRÔLE DES PRÉPARATIONS

Contrôle analytique libératoire

Avant l’administration

Par principe : il doit être exhaustif

Rapide, fiable

Invasif ou non invasif

UV visible couplée IR Multispec

Spectroscopie Raman (ex : QC Prep+)

EVACUATION DES DÉCHETS

Circulaire N°DHOS/E4/DGS/SD7D/DPPR/2006/58 du 13 février 2006 relative à

l’élimination des déchets générés par les traitements anticancéreux

Filière 850°C

Filière 1200°C

Sortie classique : container et sachets : contamination

chimique +++

Transfert sécurisé des déchets

JCE Multiway System® Conteneurs rigide et souple

Eurobioconcept ®

Getinge ®

Isocyst Getinge

CONTRÔLES EN ROUTINE

Pression – cascade de pression

Température – hygrométrie

Microbiologiques : ZAC et enceintes de préparations –

air et surface

Chimiques : ZAC – enceintes de préparation – locaux

– objets thérapeutiques

MAINTENANCE

Débit d’air

Intégrité et colmatage des filtres

Pression – cascade de pression

Température – hygrométrie

Etanchéité des équipements

Microbiologiques : ZAC et enceintes de

préparations – air et surface – repos et activité

Particulaires : ZAC – enceintes de préparation –

repose et activité

PRÉPARATION D’UNE POCHE

I. Connecter la poche avec une tubulure sécurisée

II. Purger la tubulure avec le solvant

III. Retirer de la poche le volume de solvant

correspondant au volume de PA à introduire

IV. Prélever le PA avec une seringue adaptée / ajuster

le volume

V. Injecter le volume de PA dans la poche

VI. Rincer avec du liquide et de l’air

VII. Etiquetage

PRÉPARATION D’UNE SERINGUE NON DILUÉE DE PA

I. Prélever le PA avec une seringue adaptée / Ajuster

le volume – éliminer les bulles d’air

II. Connecter un système clos ou une tubulure purgée

de solvant

III. Etiquetage

PRÉPARATION D’UNE SERINGUE DILUÉE DE PA

I. Prélever le PA avec une seringue adaptée / Ajuster le

volume

II. Prélever le solvant dans la seringue de

conditionnement de la préparation + volume d’air

III. Connecter les deux seringues avec un raccord

femelle-femelle

IV. Eliminer les bulles d’air

V. Etiquetage

PRÉPARATION D’UN INFUSEUR

I. Prélever et injecter le volume de solvant dans l’infuseur

II. Purger la tubulure de l’infuseur

III. Prélever et injecter le volume de PA dans l’infuseur

IV. Mettre un obturateur

V. Etiquetage

CIRCUIT DES PREPARATIONS DES

CHIMIOTHERAPIES INJECTABLES

-

Exemple du CHRU de Lille

Présentation des flux

Flux Personnel

Flux Matières

Premières

Flux Produits

finis

Flux Déchets

Etape 1 : la prescription

Paramétrage :

Pharmaciens et Médecins

Produits

Dispositifs

Modes opératoires

Protocoles

Indications…

Prescription :

Médecins habilités

RCP

Adaptation posologique

Etape II : la validation pharmaceutique

Etape III :

Edition de la

fiche de

fabrication

Etape IV : Flux des matières premières / Décontamination

Stockage

dans une ZAC

en dépression

Stérilisation de

surface à l’H2O2

Répartition de

la charge

importante

pour que

l’agent

stérilisant

diffuse partout

Etape V : Préparation

Etape VI : Sortie des préparations de l’isolateur

Etape VII : Libération des préparations

Merci de votre attention