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Mise au point

L 'anastomose porto-cave chez le rat20 ans de modele expérimental

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Portocoval shunt in the rot: h4¡'enty yeors ofter.T oble des motieres.

Contents.INTI{OOUCTION.

ANASTO,\lOS[; POI~TO-CAVE ET

La t!f/ll/tritio/l.Hypvthl'l'l'S explicl/t;I.C.5.

PArlQüEANASTOMO,;E PORTo-CAVE ET

L {(1rofJhie héplJliqt/l'.La ré,IIétz,;rlJli()/I h,:paliq/1Hypofhe.fcs e"tplicafi1'cs.

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¡~TRODUCTION.

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P')RTACAVAL SHUN'r ANO ¡'lEP,\llt' TROPlltClf'r,

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PORT\(.,\VAL SHI.!NTAND ~IET;\~{(¡L.!~~I.

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...Ofiler nl~/tibolism.~.

POIlíACAV,\l 5HUNT ,\NO HF,PA íll' ENCEPH\IOI',\THY

Netlro{o¡.'ica/ fetll/(r(',~.Pathop//ysi%¡.'y,Hypothe.,i.~.

PORI,\l'AV.\l SHUN, ..\,~OHOR~IL1NAI., 1't;~LíION.( ' ..

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POR,ACAVAL SHUNT ANO (...ltCINOC;ENESIS,

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PORTACAVAL SHtiNTAND 1~1J11l.'"O'C\'II'ETE~'E,

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CCINCLUSIONS,

AN,\STOMOSE

PORTO-CAVE 1;

Imll///I/II(' ('di/l/aire..Imll//lI/ilé hul1lorah'

CONCLUSIONS.

¡'apporl sanguin hépalique, (}nl été réaliséesen 1877,chez le chien, par Eck (41), Le premier succes d¡lns letraitemeni de raS(~ile chez I'bumm~ a élé rapporlé en19()3 par Vidal (129/. I.j\jjint:roduisit la notion de trai-tement polentiel deé.. h¿m(1r!"\gi~s digestives par ruptured.:s varices l1!sophagi~nnes; ceo'esl qu"en 1945 qu'uneétude Sllivie d~s efl'els de t,clte intervention sur rhyper-tensiGnpQrlale :1 été entrepríiiep"lr Blakemore (18) elWhipPJJt:, ({33) R;¡pi.decmem. I'cfficacilé de celte inter-v'.:nlion~ur lcs récidives hé...l1orragiqucs par rupture de

ION ET HlSTOR.lQUEINTRODUC

l_e$ premieres dériv'ations purta[es. c'csl-a-dire '~misc~n communication diTecte du systeme pprte avec1e sys-reme cav'c, cOllrt-circui\arll plu, ()umoin;; completement

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30 p. 1001, uans le temps (ende retrouver le poids pré-opérpondérale est sensiblement la ntion) et en fonction de I'age ('mose a une grande importancmino-\atérale (14, 78) ainsi qul

Contrairement aux autres es(chien (117). le cocho n (63) ouquels cette dénutrition est envoire meme létale, chez le ralfaible et bien supportée. aux ,"animal soit en bonne santé, c:giene satisfaisantes et que I'act;pre, rapide et peu traumatis.'lnt

ne

qu"avant ¡"interven.Le type de \'anasto'\atéro-latérale ou teron diametre (15).

animales comme leinge (1 36). chez les-:

rapide et intense.perte pondérale est

:1<

d'hy.

pro-lans condition:

ical ait él

varices resophagiennes est apparue, mais I'enthousiasmethérapeutiquc ainsi suscité a été progressivement tem-péré par J'existence de deux types de cons¿quences liés~I la dérivation : d'une part I'aggravation d"une éven-tuelte insuffisance hépato-cellulaire pré-existante et d"au-tre part I"apparition de troubles neuro-psychiques pou-vant alter jusqu"au coma. En meme temps que de nom-breux travaux tentaient de préciser rimportance, letraitement et la prévention de ces complications en cIjonique, des études expérimentales 11 visée explicative etthérapeutique se développaient, avec la création de no m-breux modeJes expérimentaux.

Chez le rat, les premiers essais datent de 1946: ils'agissait aJors d"une méthode en 2 temps (134) : liga-ture de la veine cave et réalisation d'une fistule porto-cave par un point transfixiant les 2 parois veineusescave et portale, suivie 4 jours plus tard de la ligaturede la veine porte. A la meme époque, Reinhard etBazell (106) proposaient une technique d"anastomoseporto-rénale, nécessitant une néphrectomie, par rinter-médiaire d'un tu be de verre interposé entre les 2 veines,Cette technique de shunt est 11 rapprocher du shunt enpolyvinyle entre la veine i.liaque et la veine porte décritpar Bernstein et Cheiker (10), au cours d'une hépatec-tomie, pour éviter I'hypertension portale, Toutes cestechniques, en fait, étaient peu satisfaisantes, avaient unelourde mortalité opératoire, un fort pourcentage dethrombose et une faible reproductibilité des résultatsobtenus, En 1961, Lee et Fisher (77) et, en 1962, Bis-muth et coll, (13) mettaient au point une technique:d'anastomose directe, fiable et reproductible, par micro-suture vasculaire, Cette technique est encore d"actualit¿et reste utilisée dans la plupart des expériences (28).Plus récemment, en ]974, une technique utilisant uneintubation sur un tube de téflon a été décrite par Funo-vics et coll, (53): elte aurait ravantage, par rapport ala suture directe. d'etre plus faciJe 11 réaJiser et plusrapide.-., ,. .

Hypotheses explicotives

Cette dénutrition est due a une diminution de la prisealimentaire quotidienne (2) alors que I'absorption intes-tinale des nutríments n'est pas modifiée (2, 46). Elle estcorrigée par un régime fiche en sucrose et en lard (42).

La réduction de la prise alimentaire peut etre liée auxtroubles neurologiques observés apres APC : (a) soitpar interruption d'un arc réflexe existant entre des récep-teurs placés dans les parois de la veine porte et I'hypo-thalamus (114); (h) soit par un déreglement des centresnerveux de I'appétit entrainé par une modification dumétabolisme des neuromédiateurs (5), rapparition defaux neurotransmetteurs (43) ou raugmentation de !'am-moniémie dont la normalisation s'accomp,lgne d'unretour de I'appétít (71, 87) ; (c:) soit encore par unerépartition différente, dans la journée, des prises alimen-taires, entrainées par les troubles du sommeil (87),

O',lutres explications non neurologíques ont été pro-posées : dérépression de récepteurs périphériques duglucose (22), existence d'un état catabolique en rapportavec une infection chronique (22), élévation périphériquesanguine des acides aminés et/ou du glucagon (97).

Chez ¡'homme, la réalité des troubles nutritionnelsentrainés par I'APC n'a pas été mise en évidence : eneffet, une telle intervention esto la plupart du temps,proposée a des malades cirrhotiques et I'etfet de lamaladie hépatique sur I'état nutritionnel est supérieur acelui, éventuel, de la dérivation portale qu'il masque-raíl (118).

Le trés grand developpement des mlcromethode~d'exploration biologique, la meilleure connaissance dela physiologie du rat, la possibilité d'obtenir des sou-ches pures donnant des résultats reproductibles et com-parables et les coCits faibles font du rat un modele expé-rimental privilégié dans rétude du retentíssement desdérivations portales.

Ce travail est une mise au point des conséquences deI"anastomose porto-cave (APC), dans les différentsdomaines de la physíologie du rat explorés depuis20 ans, sans méconnaitre la diversité fréquente desconditions expérimentale.-; (souches de rats différentesdont la réponse a une APC n'est pas unívoque, délaisd'observation allant de quelques heures a plusieursmois" conditions nutritionnelles mal précisées) qui rendle~ comn:tr:tison" rlifflcile"

ANASTOMOSE i

ET TROPHICITIPORTO-CA VE~ HÉPATIQUf

L 'atrophie hépatique

Une autre conséquence de 1° APC chez le rato commedans toutes les especes étudiées. est ,oapparition douneatrophie hépatique avec une diminution du rapportpoids du foie/poids du corps de lordre de 20 a 40 po 100(2. 45. 60. 108). Elle apparait rapidement. est maximaledes la fin de la deuxieme semaine post-opératoire ets~mble indépendante de la souche de rats étudiée (77).

Cette atrophie hépatique ne s'accompagne pas demodifications des principaux constituants cellulaires[eau. lipides. glucides et protide~ (77)]. ni de loarchilec-lure hépalique (2). Par contre, il existe une diminutionde la taille de~ hépatocytes (121). principalement dans

ANASTOMO,')E POR -CAVE ET Ni TRITION

La dénutrition

Chez le rat a foie sain, cces animales étudiées, l' AP(de la croissance pondéralevaux. les résultats sont var

nme

dan~ toutes les espe-entraine une modificatiun

4, 60, 78). Selon les tra-ble~ en intensité (de 5 a

L'ANAS'TOMOSE" PORTO-C'AVE CHEZ LE RAT 471

la région périportale (48, 131). Le contenu hépatocytaireen glycogene est abaissé. Les modifications ultrastruc-turales sont discretes associant un léger gonflement desmitochondries, une vacuolisation et une prolifération duréticulum endoplasmique et de I'ergastoplasme (84. 95).Toutefois, ces perturbations ne sont pas spécifiques :elles sont observées dans de nombreuses autres situa-tions (anoxie aigue, hépatite quelle qu'en soit la cause.cholestase...).

La régénération hépatique.

phicité hépatique (62). D'autres situations expérimen-tales soulignent les nuances qui doivent etre apportéesaux travaux de Starzl : apres dérivation isolée du sangpancréatique, chez le rato on n'observe pas de lésionshépatocytaires (109) ni d'atrophie hépatique (27); lefoie d'un rat diabétique a une régénération normale alorsque la pancréatectomie inhibe la régénération hépatique(116) ; les rats Zücker (rats génétiquement obeses, hyper-cholestérolémiques et hyperinsuliniques) apres APC, onttoujours .une insulinémie élevée, mais présentent uneatrophie hépatique dont l'importance est similaire a celledes animaux normaux (98).

La troisieme hypothese fait appel aux facteurs nutri-tionnels : chez le rat, le jeune et la privation protéiqucsont susceptibles de modifier la régénération hépatiqueet meme la structure hépatocytaire, essentiellement pardéglycogénation, avec diminution des organites cytoplas-miques (mitochondries, ribosomes libres) (126).

Les modifications morphologiques hépatiques s'accom-pagnent de modifications d'autres organes, notammentd'une hypertrophie cardiaque et rénale (42) dont lemécanisme reste inconnu. JI est intéressant de noter queBookstein et coll. ont mi" en évidence, chez l'homme,une diminution de taille du foie, sur des séries angio-graphiques, apres APC (19), mais la plupart des dériva-tions portales sont réalisées chez des malades cirrhotiquesdont le foie s'adapte mal a des modifications morpho-logiques, Les quelques études sur des malades a foiesain (hypertension portale extra-hépatique, maladiesmétaboliques) sont trop fragmentaires pour permettreune conclusion chez I'homme.

La régénération hépatique, caractérisée par une divi-sion cellulaire, d'abord hépatocytaire PUL., biliaire, estun phénomene apparemment différent de la trophicité(55), Cette capacité tres particuliere du tissu hépatiqueconstatée apres hépatectomie est conservée apres APCchez le rat (131), mais el le aboutit 11 la restitution d'unfoie atrophique (44, 84), similaire a celui qui est entrainépar la dérivation porfale.

ANASTOMOSE PORTO-CAVEET MÉTABOLISME HÉPATIQUE

APC et fonction hépotique.

Hypotheses explicatives.

Plusieurs hypotheses ont été proposées pour expliquerces manifestations :

La premiere est d'ordre hémodynamique (59). ElIefait intervenir la diminution du débil sanguin hépatiqueobservée apres APC, entrainée par la dérivation du sangportal, malgré l'augmentation considérable, mais nonsuffisante, du débil de I'artere hépatique. Cette dimi-nution, de J'ordre de 30 p. 100 environ (94), prive lefoie d'une partie de son apport énergétique normal. Lacorrection presque totale de I'atrophie hépatique parune transposition porto-cave (27, 117) ou par une arté-rialisation de la veine porte (21, 27) est le principalargument en faveur de cette hypothese : cet effet hémo-dynamique se ferait par I'intermédiaire des variationsde la pression sinusoidalc (45). La constitution de .J'atro-phie hépatique semble nécessiter la dérivation de la tota-lité du sang portal et elle est corrigée par un apport deremplacement pouvant etre de nature variée, sang sys-témique veineux ou artériel (27).

La seconde hypothese fait intervenir l'action de sub-stances hépatotrophiques, d'origine pancréatique, prin-cipalement hormonales, comme l'insuline ou le gluca-gon, L'importance du contró]e hormona] de la régéné-ration hépatique est bien démontrée sur des prépara-tions de foie isolé (80), d'hépatocytes isolés (80) et surdes animaux éviscérés et perfusés (24). En ce qui con-cerne la trophicité hépatique, les expériences sont con-tradictoires : chez ]e chien, en utilisant un modele dedivision du sang portal, permettant une perfusion diffé-rente (en apparence) des lobes hépatiques, Starzl et coll.ont suggéré ¡'importance du sang d'origine pancréa-tique (121, 124). lIs ont montré que l'administrationd"insuline intra-portale prévient les lésions hépatocy-taires observées arTes dérivation portale chez le chien(125). Cependant, chez le rat, contrairement au chien(47), par l'étude de greffons hétérotopiques hépatiques,Hess et coll. ont mis en évidence la prééminence desconditions hémodynamiques. de I'intégrité parenchyma-teuse (hépatectomie ou non) et fonctionnelle (Iigaturede la voie biliaire) hépatiquc dans le maintien de la tro-

Les examens biologiques habituellement utilisés chezl'homme pour définir la fonction hépatique ne sont pasou peu modifiés chez le rat (68, 71) : il n'y a pas demodifications de la bilirubinémie ; la concentration séri-que des transaminases est discretement et transitoirementaugmentée (76) et celle de I'albumine diminue modéré-ment (14).

Les examens biologiques habituellement utilisés chezl'homme pour définir la fonction hépatique ne sontpas ou peu modifiés chez le rat (68. 71) : il n'y a pasde modifications de la bilirubinémie: la concentrationsérique des transaminases est discretement et transitoi-rement augmentée (76) (;t celle de l'albumine diminuemodérément (14).

Lorsque I'on étudie des criteres plus précis et ponc-tuels de la fonction hépatique chez le rat apres APC.on constate: (a) une diminution dela cholére.~e d'envi-ron 40 p. 100 (100). Cette diminutioi1 porte sur la frac.tion indépendante des seIs biliaires, alors que le débilbiliaire des seIs biliaires est peu modifié (49). (h) Unediminution de la conjugaison de la bilirubine par un~diminution de la fraction microsomale de l'UDP-glu-curonyl-transférase (91). (c) Une perturbation du méta-bolisme des colorants a élimination biliaire tels que laBSP, avec une diminution de la capacité de transportmaximal (Tm) d'environ lí3 (49). La gamma-glutamy1-

472D. C.4STAING ET H. BISMUTH

J'absence de premier passage hépatique, Cette dernierehypothese est particulierement vérifiée dans la correc-tion des troubles du métabolisme gJucidique par J'APCdans les glycogénoses chez j'homme (16, 122),

Métaboli.yme lipi(liqlle.

tran.'iférase e:;t tres augmentée, ce c;ui réduit, peut-etre,les possibilités d'élimination (32). La capacité d'élimi-nation du galactose et la clairance du vert d'indocyaninesont dirninuées de 50 p. 100 (74). (d) Peu de modifica-tions des facteurs de la coagulation et du fibrinogene(23), les seuls troubles observés étant des modificationsde la fonction plaquettaire (38). (e) Des modificationsnotables du métabolisme hépatique des drogues a éli-mination hépatique (12). La dirninution sernble princi-palement en rapport avec une inhibition de I'activitédes enzyrnes microsomales, comrne I'ont montré Rubinet coll. (110) pour I'aniline-hydroxylase et la nitroréduc-tase, et VassaneJli et Chiesara (128) pour les enzyrnesdu métabolisme de la strychnine et de I'hexobarbital. Ils'y ajoute une diminution de la concentration du cyto-chrome P 450 qui participe aux réactions de détoxifi-cation de nombreuses enzymes rnicrosomales (93).

Chez I'hornme, des constatations similaires ont étéfaites. EJles ont une tres grande importance en phar-macologie surtout pour les rnédicaments a Corte extrac-tion hépatique et dont la prise est oraje ; I'extractionhépatique est modifiée et la toxicité éventueJle des rnédi-caments, du fait de l'augmentation des concentrationspériphériques, est tres augmentée (57).

Les métobolismes intermédioires.

Les altérations les plus marquées sont observées auniveau des métabolismes intermédiaires :

La constatation, chez des malades atteints de glyco-génose traitée par une APC, d'une baisse de la choles-térolémie d'environ 40 p. 100 (123) a stimulé de nom-breux travaux expérimentaux et a offert de nouvellespossibilités thérapeutiques. Des résultats tres discor-dants ont été rapportés dans différentes especes: chezle rat, la baisse du cholestérol, des triglycérides et deslipoprotéines plasmatiques est inconstante (83), et peutetre en rapport avec le régime alimentaire (96). Lecontenu hépatique global en cholestérol est légerementdiminué (101). Le métabolisme du cholestérol, étudiépar une méthode d'équilibre isotopique, est profondé-ment perturbé avec unediminution de I'absorption intes-tinale, une diminution de la synthese endog:¿ne du cho-lestérol, une augmentation de I'excrétion fécale du cho-lestérol synthétisé par I'intestin et une diminution dela transformation du cholestérol en seIs biliaires (86).On a pu mettre en évidence, chez le chien (56) et chezle rat (86), la nécessité d'une dérivation totale du sangportal pour obten ir une baisse significative de la cho-lestérolémie.

Plusieurs hypotheses explicatives ont été proposées :(aj Une diminution de la syntbese hépatique du cho-lestérol, bien que I'activité de I'RMG-CoA-réductase,enzyme limitante, ait été diversement appréciée selonles études, soit augmentée (4), soit diminuée (26, 101).(b) Une modification de I'absorption intestinale du cho-lestérol (105). (c) Une augmentation de la transforma-tion du cholestérol en seIs biliaires (25) associée a unenette augmentation de I'activité de la cholestérol-7-alpha-hydroxylase (20). (d) Une modification de la composi-tion ou du métabolisme des lipoprotéines (83) : les RDLsont diminuées et les LDL sont augmentées. ChezI'homme, on observe, dans les hypercholestérolémiesfamiliales traitées par APC, une nette diminution desLDL (11).

En fait, toutes ces explications ne sont qu'une appro-che partielle et fragmentaire de chacun des mécanismespouvant etre en cause, prisseparément, alors qu'il sem-ble que ce soit I'ensemble du métabolisme du choles-térol qui soit perturbé, si bien qu'aucun argument déci-sif ne peut expliquer, de fa90n satisfaisante, j'effet hypo-cholestérolémiant de l' APC.

Quoi qu'il en soit, cet effet métabolique est importantcar l'APC est actuellement régulierement utilisée pourtraiter les malades atteints d'hypercholestérolémie fami-liale (type lla), lorsqu'aucun traitement médical n'estefficace et qu'il existe des lésions athéromateuses mena-9ant la vie du patient (11).

Mélabolisme glucidique.

La glycémie basa le des animaux parait légerementabaissée apres APC (108). L 'hyperglycémie provoquéepar voie intra-veineuse est normale, ainsi que la réponseinsulinique. Par contre, I'hyperglycémie provoquée parvoie oraJe est perturbée avec une augmentation du picmaximal et un retour a la normale retardé (3). La quan-tité de glycogene synthétisée par le foie lors de l'absorp-tion de glucose par voie orale est diminuée (3). II sembleexister une relative perte de l'homéostasie glucidique quine peut s.expliquer que par des perturbations hormo-nales importantes. Une simple modification alimentairene peut entrainer, en effet, une telle variation du gly-cogene hépatique (108).

Apres APC, il existe une insulinémie normale a jeunavec une réponse exagérée a un apport glucidique oral,traduisant une activité insulinique accrue (3), une hyper-glucagonémie et une augmentation du rapport insulinejglucagon (97). Le pancréas exocrine conserve une capa-cité normale de sécrétion et l'utilisation périphérique del"insuline n'est pas modifiée.

Des modifications hormonales similaires a celles durat apres APC (en particulier I'hyperglucagonémie).directement proportionnelles a l'importance des shuntsporto-caves (spontanés ou chirurgicaux), sont observéeschez les malades cirrhotiques. Elles pourraient expli-quer I'intolérance glucidique fréquemment observée chezces malades (40). Plusieurs hypotheses ont été formuléespour expliquer ces modifications hormonales: (a) Unestimulation accrue de la sécrétion pancréatique du glu-cagon sous la dépendance de l'augmentation de la con-centration plasm.ltique des acides aminés libres (97).(h) Une plus grande disponibilité, au niveau de.., tissuspériphériques, du glucose et de I'insuline du faít de

Mélabolisme prolidiq/le.

Chez le rat, les effets de !' APC sur le métabolismeprotidique ont été essentiellement étudiés pour '"ammo-njaque et les acides aminés, La concentration sériquede l'ammoniaque est constamment élevée apres APC~(14), meme 11 jeun et il n'est pas possible, contrairement11 ce qui est obtenu chez le chien, de I'augmenter par

~

473

un régime hyperprotidique (71). Les relations entre lataille de ¡"anastomose (15)" la prise d"antibiotiques (71),la présence du colon (54) et la concentration sérique deI"ammoniaque tendent a prouver que le court-circuitsystémique du sang provenant de rintestin est le fac-teur déterminant de cette élévation de rammoni~mie,plus que la rnodification de la fonction hépatique.

Les modifications des acides aminés sont identiquesdans toutes les especes, y compris rhomme (119). 11s'agit essentiellement d'une augmentation des acidesaminés aromatiques et de la méthionine et d'une dirni-nution des acides arninés ramifiés et de l'histidine (33,35), avec une baisse du rapport V AL + LEU + lLEU ITRYPT + TYR inférieur a 1 (norrnale supérieure a 3,5)(119). Cette rnodification est en rapport pour les acidesaminés arornatiques avec une dirninution du catabolismehépatique (insuffisance hépatocellulaire?) et pour lesacides aminés aliphatiques avec une augmentation deleur catabolisrne périphérique, musculaire, liée a lamodification du rapport insulineJglucagon (6_6)" La syn-these protéique, et plus particulierement celle d'orígine

8 hépatíque, est peu perturbée (81), la protidémie ne varíepas et I'alburninémie est modérément abaissée (14).

Description des troubles neurologiques.

Le,~ tro//hle, d/l comportement.

lis sont marqués par une augmentation de ractivitémusculaire (6) et motrice (7) de I'animal, survenant parphases courtes, entrecoupée de long repos, responsablesd'une hypoactivité générale durant le nycthémere (85),Parallelement, il existe une baisse du seuil de réponsea un stimulus nociceptif correspondant a une augmen-tation de la sensibilité a la douleur (112),

Le.I' trouhles électro-el/céphalographiques.

lis sont marqués par une désorganisation générale desétats de veille et dc sommeil (36) avec une alternanceaugmentée des états de veille et de sommeil lent et unediminution des durées de sommeil total et de ses deuxcomposants, le sommeil lent et le sommeil paradoxal(89). Cette véritable insomnie se traduit égaJement parune hyperexcitabilité du systeme réticuJo-corticaJ (7).

~

Autres métobolismes.

Métaboli.l'me de real/,

Apres APC, chez le rat 11 foie sain, il apparait unenette augmentation de la diurese (69), qui n'est qu'im-parfaitement corrigée par la vasopressine ou par unerestriction hydrique (73), Il existe une augmentation dela clairance de I'inuline et du PAH, donc une augmen-tation de la filtration glomérulaire et du débil plasma-tique rénal (42), Cette modification fonctionnelle rénale(il n'existe pas de lésion histologique) peut etre expli-quée par des troubles de la: neurosécrétion diencépha-liGue ou par l"augmentation des prostaglandines E qui.est observée apres APC (73),

Métabolisme de l'acide l/fique.

La présence fréquente, dans la vessie de rats ayanteu une APC, de calculs d'urate, a permis de mettre

a en évidence des troubles du métabolisme de racide uri-.que (61) : diminution de la clairance hépatocytaire de

I'acide urique sans modifications du métabolisme despurines ni augmentation de I'activité uricasique hépati-que. L 'uricémie et la clairance rénale de l'acide uriquesont augmentées. Les mécanismesde ces variations sontinconnus (75), mais elles sont partiellement corrig:es parune induction enzymatique hépatique par le clofibrate(travail personnel non publié). ce qui suggere une dimi-nution de la transformation hépatique de I"acide uriqueen allantoine.

Modifications du systeme nerveux central.

A cóté des madifications neuro-psychiques, existentdes lésions histologiques cérébrales, essentiellementreprésentées par une prolifération et des modificationsde type Alzheimer 1I des astrocytes (30), avec une modi-fication du rapport astrocytes I oligodendrocytes (37).L 'importance de ces lésions est corrélée avec la con-centration plasmatique de l'ammoniaque (135) ; elles tra-duiraient une modification nucléaire des astrocytes liéea la détoxification de rammoniaque (37). On a pu met-tre également en évidence une augmentation de la neuro-sécrétion, notamment axonique, au niveau de I'éminencemédiane, d'origine probablement supra-optique ou para-ventriculaire (113).

Biochimiquement, au niveau cérébral, on observe uneabsence de modification des mouvements de reau (29).une diminution de la synthese protéique cérébrale (130).Gui serait due a un trouble du métabolisme énergétiquecérébral lié a une baisse du métabolisme glucidique paraugmentation du tryptophane cérébral (34) et de ram-moniémie, et aux troubles du sommeil paradoxal (58).

L 'histamine cérébrale est globalement augmentée (72),en rapport probable avec l'élévation plasmatique deI'histidine, son précurseur direct (34).

La sérotonine, le tryptophane. son précurseur, et les5-HIAA, ses métabolites, sont augmentés dans le cer-veau, avec un métabolisme accéléré (5, 33, 34).

La noradrénaline intra-cérébrale serait abaissée avecun 'trouble de la voie de synthese tyrosine-dopamine-nor-adrénaline : la teneur en tyrosine est augmentée (72) etapparaissent des catabolites anormaux (faux neurotrans-metteurs), comme roctopamine, accumulés dans la cel-lule cérébrale (52). Enfin, il existe une modification desacides aminés intracérébraux avec accumulation des aci-des aminés aromatiques et une diminution des acidesaminés ramifiés (33).

ANASTOMOSE PORTO-CAVEET ENCÉPHALOPATHIE

Une autre conséquence de r APC est la survenue, danstoutes les especes étudiées, de troubles neuropsychiquesparticuliers regroupés sous I'appellation a encéphalopa-thie porto-systémique )).

Hypotheses explicotiveso

L °aspect essentiellement variable, non seuJement dunindividu a I'autre mais aussi chez un meme individu.

474 D. CASTAING ET H. BISMUTH

suggere qu'au point de départ de ces troubles neuro-logiques. le facteur principal est d'ordre métabolique.

par le court-circuit gastrique (78). « the intestinal phasehormone " (92).

Hormones gonadiques.

Chez le rat maleo il appar~it. apres APC. une atro-phie testiculaire avec modification des tubes séminifereset diminution de la maturation spermatique (39), uneatrophie prostatique et des vésicules séminales, unediminution de la testostérone et une augmentation derrestradiol (127). Chez le rat femelle, apres APC, ilexiste une atrophie ovarienne, une hypertrophie utérineet une absence d'ovulation (48). L 'utilisation de frag-ments de tumeurs ovariennes implantés daos le paren-chyme spléniquea permis de bien étudier ces phéno-menes : par rapport au rat normal, apres APC, il seproduit une forte augmentation des restrogenes, unediminution de la progestérone et une absence d'éléva-tion de la FSH et de la LH (79). 11 s'agit vraisemblable-ment d'une modification de la dégradation hépatique desrestrogenes et d'une répression, par I'intermédiaire d'uneffet rétro-actif, de la sécrétion des hormones hypophy-saires (79). Chez l'animal, avec des gonades en positionphysiologique. la diminution de la dégradation hépatiquepeut etre expliquée par I'insuffisance fonctionnelle hépa-tique [atrophie et diminution des clairances (115)]. L 'aug-mentation des restrogenes est responsable de ratrophietesticulaire et de raugmentation des organes génitauxinternes chez la femelle.

Des mécanismes semblables sont en cause dans la(( téminisation )) des malades ayant une cirrhose : gyné-comastie, angiomes stellaires, atrophie testiculaire etperte de la libido.

Modificalioll.\' dll mélabolisme de l'ammolliaq/le.

Apres APC, l'élévation de l'ammoniémie est suscep-tible d'entrainer une diminution du débit sanguin céré-bral et de la consommation en oxygene. On a pu mettreen évidence, chez le singe (31), que la perfusion d'am-moniaque était susceptible d'entrainer une encéphalo-pathie : cette toxicité cérébrale, toutefois, n'intervientqu'¡¡ des concentrations bien supérieures ¡¡ I'ammonié-mie habituellement observée apr~s APC et il n'y a pasde corrélation directe entre la concentration plasma-tique de J'ammoniaque et la gravité de l'encéphalopa-thie (54). Cette hypothese est donc insuffisante pourexpliquer l'ensemble des phénomenes observés.

Plus récemment, un mécanisme pathogénique pluscomplexe a été propasé (()6). Le déséquilibre plasma-tique entre les acides aminés aromatiques et les acidesaminés aliphatiques favorise, du fait de l'accumulationde glutamine cérébrale liée a l'hyperammoniémie (64),la pénétration dans la cellule cérébrale des acides ami-nés aromatiques. Ces modifications des précurseurs natu-rels des neuromédiateurs et des conditions énergétiquesdes neurones entrainent une perturbation des neuro-médiateurs et peut-etre meme J'apparition, dans le sys-teme adrénergique, de faux neurotransmetteurs. Lestroubles de la médiation sérotoninergique, noradréner-gique, histaminergique et cholinergique sont susceptiblesd'entrainer une insomnie permanente, une hyperexcita-bilité du systeme nerveux central et une hyperactivitémusculaire (67).

11 faut noter que, chez I'homme, les tentatives visant¡¡ modifier ce déséquilibre en acides aminés plasmatiquespar des perfusions choisies d'acides aminés, n'ont pasproduit des résultats tres convaincants dans le traite-ment du coma hépatique.

ANASTOMOSE PORTO-CAVE ET HORMONES

Hormones du métabolísme phospho-calcique.

L'APC est susceptible de corriger l'hypocalcémieentrainée par une parathyroidectomie, me me si elle nemodifie pas l'homéostasie du systeme phospho-calciquea l'état basal. Cet effet est directement dépendant de lateneur en calcium de l'alimentation (99).

Ces effets sont similaires a ceux de la parathormone,probablement en rapport avec la modification par lecourt:.circuit gastrique et hépatique des différentes hor-manes d'origine intestinale susceptibles d'avoir un effetfiypercalcémiant comme la sécrétine, le Vaso-Intestinal-Peptide ou meme l'insuline (99).

Outre les modifications fondamentales de I'insulineet du glucagon déja décrites, il a été mis en évidence,apres APC, divers troubles hormonaux,

Hormones gostriques.

ANASTOMOSE PORTO-CAVEET CARCINOGENEsE

Chez le Tal, comme chez le chien, il a été mis en évi-dence une augmentation importante de la sécrétion acidegastrique (8). Cette hypersécrétion semble liée a la prisealimentaire (92) et n'est pas modifiée par une vagotomieou une antrectomie (1).

Plusieurs hypotheses ont été avancées : (a) La plusancienne fait intervenir J'histamine (35), bien que ronn'ait jamais pu mettre en évidence une relation directeentre la concentration de I'histamine et la sécrétionacide (69)0 (b) Une modification de la sensibilité des cel-lules pariétales a la gastrine a été également suggérée(70), car il n'y a pas dOaugmentation de la gastriné-mie (104). (c) La plus récente des hypotheses fait inter-venir une hormone proche, mais différente de la gas-trine, non encore isolée, d'origine intestinale, démasquée

Faits expérimentaux.

Weinbren el callo ont observé lapparition, dans lefoie de rats ayant une dérivation portale, de noduleshyperplasiques, visible... des le quatrieme mois et réa-lisant a partir du douzieme mois post-opératoire devéritables « tumeurs " san s etre a proprement parlerdes cancers (132). Des modificalions identiques out étéobservées dans notre laboratoire chez des rats de sou-ches différentes (travail personnel non publié). La déri-valion portale facilite la croissance de I'hépatome deMorris, qu'il soit implanté dan s le foie ou dans les

L'ANASTOMOSE PORTO-CAVE CHEZ LE RAT 475

mal est soumis a un régime hypoprotidique (82) avec uneatrophie thymique, une atrophie splénique, une involu-tion des corpuscules de Malpighi (50) et une altérationde la réactivité des Iymphocytes in ,'ilro en présence de

phytohémagglutinine (118).

muscles de la cuisse (103 l. L'hépatocarcinogenese chi-mique induite par le 3'-méthyl-4-diméthylaminoazo-benzene (3'-MeDAB) est inhibée par PAPC lorsquecelle-ci est réalisée avant l'administration du carcino-gene (103), alors que cette inhibition n'est pas observéepour la carcinogenese induite par une mycotoxine,"aflatoxine B, (50) ou celJe induite par le diméthyl-nitrosamine [daos un modele moins sur, la ligature pro-gressive de la veine porte (109)].

On peut par ailleurs extraire du foie de rats ayantune APC un facteur stimulant le développement de can-cers mammaires expérimentaux (103) et de différentescultures cellulaires (90).

Immunité humorale.

Les gamma-globulines sériques. et notamment les IgG(9, 68), sont augmentées apres APC. Cette augmenta-tion semble due au court-circuit hépatique (absence decaptation par les cellules réticulo-endothéliales) des orga-nismes bactériens et de leurs antigenes d'origine intes-tinale, entrainant une hyperstimulation des cellulesimmunocompétentes spléniques.

Le cirrhotique est particulierement sensible aux infec-tions qui sont l'une des causes de mort les plus fré-quentes de cette maladie. Cette susceptibilité est vrai-semblablement favorisée par une dépression de l'immu-nité cellulaire: Toutefois, il a été prouvé que cettedépression de I'immunité cellulaire était due principale-ment 11 la dénutrition et 11 l'intoxication alcoolique etque la dérivation portale ne l'aggravait pas (51). Parcontre, une élévation des gamma-globulines et des anti-corps antibactéries est souvent observée chez des sujetsayant une maladie chronique du foie (17). 11 a été évo-qué la possibilité, dans certaines conditions pathologi-ques sans référence particuliere 11 une dérivation por-tale, de sécrétion de quantités anormales de gamma-globulines par les cellules du systeme réticulo-endothé-lial intra-hépatique (9).

CONctUSION

Hypotheses explicatives.La divergence des résultats est liée a la multiplicité

des relations pouvant exister entre APC et carcinogenese,aux différents modes de développement de la tumeurselon les agents utilisés, le type et ]e moment d'admi-nistration par rapport a ]a dérivation portale (109).L 'effet de l' APC peut jouer sur deux niveaux bien dif-férents de la carcinogenese : l'apparition des nodulesprénéoplasiques et leur développement. Plusieurs consé-quences de l' APC peuvent intervenir sur la carcino-genese hépatique :

(a) La premiere hypothese est hémodynamique : ledéveloppement des nodules prénéop]asiques nécessite unapport sanguin important surtout artériel, fiche en « fac-teurs trophiques }) (109).

(b) Une autre hypothese fait intervenir] a réactiond'hyperplasie hépatocytaire secondaire a J'atrophie hépa-tique ou a certaines modifications hormonales comme1 'hyperrestrogénisme (132). 11 apparait dans le foie durat, apres APC, une enzyme embryonnaire, la gamma-glutamyl-transférase, ce qui est une acquisition par unhépatocyte adulte de signes biologiques d'hépatocytetreta! (32). Une telle régression cellulaire est égalementretrouvée, mais selon une topographie différente, dansle modele de carcinogenese hépatique de Solt etcoll. (120).

(c) La dérivation modifie ]e métabolisme hépatocy-taire des carcinogenes. Ainsi, la transformation du3'-MeOAB en son métabolite actif, étape microsomaledu métabolisme de ce carcinogene, et sa fixation sur lesmacromolécules du noyau de J'hépatocyte sont inhibéesapres APC (107).

(d) L' APC modifie les défenses immunitaires et lesréactions cellulaires secondaires a J'apparition de la cel-lule souche du cancer (50) (voir paragraphe APC etimmunité).

Chez I'homme, aucune relation nette n'a été trouvéeentre le développement d'un carcinome hépatocellulaireet I'existence d'une dérivation portale, meme si ce can-cer survient beaucoup plus fréquemment chez despatients ayant une cirrhose que chez ceux qui n'enont paso

L' APC entraine chez I'animal (a foie sain) des per-turbations métabolíques multiples qui semblent en rap-port avec une altération modérée de la fonction hépa-tique. Le rat ne fait pas exception a cet égard, bienque, pour des raisons inconnues, ces manifestationssoient moins intenses que dans d'autres especes commele chien. Ces perturbations touchent de nombreusesfonctions : nutrition, trophicité hépatique, systeme ner-veux central, métabolisme hormonal ou systeme immu-nitaire. Chez I'homme, les conséquences de l' APC sontmal décrites, parce que, souvent, difficiles a explorer :chez le malade cirrhotique, il ne semble pas y avoird'aggravation notable de la fonction hépatique, endehors d'une diminution des clairances (BSP, galac-tose...), l'atrophie hépatique est peu nette, probable-ment du fait de la maladie hépatique et il n'y a aucunepreuve de I'augmentation du risque de survenue d"uncarcinome hépatoceIlulaire. La seule complication netteconnue est la survenue d'une encéphalopathie dans presde 30 p. 100 des caso

L'APC chez le rat est un modele expérimental pri-vilégié en raison de sa relative facilité technique et dela grande souplesse d'utilisation de I'animal qui per-mettent une multitude de protocoles expérimentauxexplorant I'ensemble de ces perturbations qui paraissentetre plus liées a un effet hépatique de l' APC (modeled'insuffisance hépatique chronique et modérée) qu'aucourt-circuit du sang intestinal. C'est la raison pourlaquelle, malgré 20 ans d'age, ce modele reste d"actua-

ANASTOMOSE PORTO-CAVE ET IMMUNITÉ

Immunité cellulaire.

II existe une diminution de l'immunité cellulaire (68)semblable en tous points a celle observée lorsque rani-

476 D. CAST A1NG ET H. B1SMUTH

lité et sera probablement utilisé encare de nombreusesannées dans les laboratoires d"hépatologie expérimen-tale.

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