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Chimiothérapies Chimiothérapies –– Thérapies cibléesThérapies ciblées 2012/2013

Chimiothérapies Chimiothérapies –– Thérapies cibléesThérapies ciblées

A. Durigova - W. Jacot - N. Boulle (2012-2013)

Item 141 de l’ENC: Item 141 de l’ENC:

Traitements des cancers: chirurgie, radiothérapie, Traitements des cancers: chirurgie, radiothérapie, hi i thé i h thé ihi i thé i h thé i L dé i i thé tiL dé i i thé tichimiothérapie, hormonothérapiechimiothérapie, hormonothérapie. La décision thérapeutique . La décision thérapeutique

multidisciplinaire et l’information du malade.multidisciplinaire et l’information du malade.

Décrire les grands principes des traitements en cancérologie Décrire les grands principes des traitements en cancérologie et expliquer la nécessité d’une décision multidisciplinaire en et expliquer la nécessité d’une décision multidisciplinaire en tenant compte de l’avis du patient.tenant compte de l’avis du patient.

Expliquer les effets secondaires les plus fréquents et les plus Expliquer les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves des traitements, leurs signes d’appel et leur prévention.graves des traitements, leurs signes d’appel et leur prévention.

Objectifs de cet enseignement (cf polycopié – W. Jacot)

Question 1

Quelle est d'après vous la ou les différences entre chimiothérapie

anticancéreuse et thérapies ciblées?


Chimiothérapie anticancéreuse

• Médicament ayant une activité cytotoxiquey y qInteraction avec la cellule aboutissant à sa destruction

• Atteinte des cellules en cycle : peu spécifiqueEffets secondairesLimites d’efficacité

• Voie sanguine : action générale

ADN

Vin-alcaloïdes

Taxanes

Inhibition Topoisomérases I et II (I i t i t l t )

ADN

Fuseau(Irinotecan, intercalants)

Liaison covalentes aux bases Pu et Py (Alkylants, sels de platine)

Anti Pyrimidiques (5FU)

Anti-foliques (methotrexate)


G i hé i G i d diffé i l• Gain thérapeutique : Gestion du différentiel

– Fraction de cellules en division plus faible dans les tissus sains

– Plus grande capacité de récupération


FIG UR EEvolutio n thé orique de s po pulatio ns ce llula ires tumo rale s (courbe e n gras)

e t normale s (courbe e n pointillé s ) au co urs de l’a dminis tra tio n de cycle s de chimio thé ra pie


Thérapeutiques Ciblées• Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales

– Molécules de la famille HER– Gènes de fusion (Abl-BCR)– Néo-angiogenèse tumorale…

• Différentiellement exprimée entre les tissus sains et le tissu tumoral

• 2 types de thérapies ciblées:

- Anticorps monoclonaux (X-mab)- Petites molécules ciblant les fonctions tyrosine kinase (X-inib)

• Plus spécifiques des cellules tumorales

• Toxicités propres

• Indications généralement limitées à une sous population tumorale

Question 1

Que signifie le terme "chimiothérapie adjuvante"?

Quelles sont les autres formesQuelles sont les autres formes d'utilisation de la chimiothérapie?

Les grandes indications de la chimiothérapie anticancéreuse

• Chimiothérapie néo-adjuvante• Chimiothérapie adjuvante• Chimiothérapie palliative• Chimiothérapie curative• Associations radio-chimiothérapiques• Chimiothérapies locales, loco-régionales

Question 1

Quels sont les principaux effets secondaires des chimiothérapies?


Effets secondaires

ChronologieImmédiats (heures)

Nausées/Vomissements

Différés (jours)CytotoxicitéCytotoxicité

Tardifs (mois)Cumulatifs

Emesis chimio-induit• Nausées/vomissements

– Mécanisme centralArea postrema– Area postrema

• Intensité variable– Protocole (molécule, dose)– SexeSexe– Age– Intoxication oenolique– Anxiété

Emesis chimio-induit

• Aigues (< 24 heures)– Anti-NK1 (aprépitant)– Sétrons– Corticoïdes

• Retardées (> 24 heures)– Benzamides (métoclopramide)Benzamides (métoclopramide)– Corticoïdes– Sétrons– Anti-NK1 (aprépitant)

N/V Anticipatoires

1. Prévention +++Traitement anti-émétique optimal

2. Traitement2. TraitementAnxiolytiques


Toxicités communesMoyens de prévention

Extravasations, veinites…

– Extravasation = URGENCEAnthracyclines, CDDP, Vinca-Alcaloïdes, TaxanesSurveillance +++Arrêt immédiat de la perfusionProtocole infirmier

– VVC +++Protocoles d ’utilisation des VVC

Toxicité hématologique• Tissus à renouvellement rapide

Effets secondaires différés

Tissus à renouvellement rapide• Cinétique de renouvellement des lignées

– Leucocytes (+++ PNNs) 10-15 jours– Plaquettes 10-15 jours– Globules rouges 6-12 semaines

Li it (Hé )• Limites (Hémogramme)– 1500 PNNs– 100.000 plaquettes– 8 g/dL


MucitesMucites

PréventionBains de bouche bicarbonatésBains de bouche bicarbonatésTraitement des surinfections

Traitement curatifAntalgiques


Phanères

PréventionVasoconstrictionCasque réfrigérantBains d’eau froide

Pas de traitement curatif


Alopécie

Efficacité du casque réfrigéré associée – à une longue période de réfrigérationg p g– aux molécules et ATCDs du patient

Effets secondaires rares (tolérance locale)Association aux métastases du scalp ?

Grevelman, Annals of Oncology 2005


Gamètes

PréventionCryoconservation de sperme (CECOS)

Facteurs de variabilitéAgeAge

Statut pré-thérapeutiqueDose cumulée

Toxicité rénale

Ci l i


Cisplatine• Hyperhydratation avec sérum salé isotonique• Maintenir une diurèse au moins égale à 3 litres par 24 heures3 litres par 24 heures• Surveillance de la fonction rénale avant chaque cure


Cœur

Effets secondaires cumulatifs

Insuffisance cardiaqueAnthracyclines

PréventionPréventionFraction d’éjection ventriculaire

Respect dose cumulée


Système nerveuxy

Neuropathie périphériqueSels de platine

Poisons du fuseau OtotoxicitéCisplatine

Poumons


Fibrose pulmonaireBléomycine

RareRespect de la dose cumulée

(300 mg)


Moelle hématopoïétique:Leucémies secondaires

AlkylantsInhibiteurs des TI IIInhibiteurs des TI II

3 à 10 ans aprèsSignature chromosomique


Cas clinique Cancer du colon

• 5FU : antimétabolite, anti-pyrimidique

– Toxicité hématologiqueg q– Toxicité cardiologique : spasme coronarien, arrêt ++ de

perfusion si douleur.

• Irinotecan : inhibiteur topo-isomérase I

– Toxicité hématologiqueToxicité hématologique– Toxicité digestive : diarrhées précoces ou retardées

• Diarrhées précoces liées à syndrome cholinergique (crampes, hypersalivation, hypersudation, larmoiement) ttt par atropine

• Retardée : lopéramide

Question 1

Quel (s) effet(s) secondaire(s) peut conduire à une hospitalisation en urgence ?

Quelle est votre surveillance ?

Hospitalisation en urgence :

Toxicité hématologique:

- Neutropénie fébrile

- Anémie nécessitant une transfusion (8g/dl mais contexte ++)

- Thrombopénie sévère (10 000 – 50 000 selon contexte : anticoagulants, lésion à risque de saignement…)

Déshydratation:

Nausées, vomissements, Mucite sévère, Diarrhée, Insuffisance rénale…

Surveillance NFS Surveillance NFS

Education du patient ++++

Traitements préventifs: anti-émétiques, bains deTraitements préventifs: anti émétiques, bains de bouche, hydratation, EPO, GCSF…


Question 2

• A quoi correspondent le facteur de croissance• A quoi correspondent le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR) et comment fonctionnent-ils? A quelle classe de gènes impliqués dans le cancer appartiennent-ils ?

• Pourquoi cibler l'EGFR dans le cancer du colon ?• Pourquoi cibler l EGFR dans le cancer du colon ?

• Comment agit le Cétuximab ?

La famille des récepteurs HER

TGF-αEGFE i li

Heregulin

Domaine de liaison au ligand

EpiregulinBetacellulinHB-EGFAmphiregulin

Heregulin(neuregulin-1)

(neuregulin-1)EpiregulinHB-EGFNeuregulins-2,3,4

Domaine tyrosine

kinaseErb-B1EGFRHER1

Erb-B2HER2/neu

Erb-B3HER3 Erb-B4

HER4

Domaine transDomaine trans--membranairemembranaire

Signalisation cellulaire (cellule normale)

Ligand(facteurs de croissance)

P

GTP+

RasRécepteur

tyrosine kinase

+

MAP K K K RafMembrane cellulaire

Facteur de transcription

ADNMAP K K

MAP K

++

Prolifération / survie + Noyau

mTOR


Thérapies ciblées, récepteurs à activité tyrosine kinase

Anticorps humanisés

Erbitux®, Vectibix®Cancer du colon

Cancer de la tête et du cou

Raf

Ras

EGF-R

Prolifération / survie

mTOR

EGF-R = récepteur à l’EGF

Mécanismes d’action

Nomenclature des Anticorps• suffixe MAB (monoclonal antibody)• selon leur nature: 4 générations:

1. Anticorps murins: les premiers (1975), suffixe MOMAB

2. Anticorps chimériques homme/souris (1984) : constitués de domaines variables murins et de domaines constants humains, suffixe XIMAB (Ex. cétuximab)

3. Anticorps humanisés (1988-1991): constitués d'une Ig humaine possédant uniquement les parties hypervariables (CDR) murines, suffixe ZUMAB (Ex. trastuzumab, bévacizumab)

4. Anticorps entièrement humain: suffixe MUMAB (Ex. panitumumab)

Anticorps monoclonaux

• Lymphomes CD20+– Rituximab

• Cancer du sein HER-2+– Trastuzumab

• ORL Colorectal• ORL, Colorectal– Cetuximab


Les principaux anticorps

• Trastuzumab (Herceptin): cancer du sein cible HER2Trastuzumab (Herceptin): cancer du sein, cible HER2

• Bévacizumab (Avastin): cancer colorectal, sein, ovaire, tumeurs cérébrales, poumon

• Cétuximab (Erbitux): ORL, cancer colorectal

• Pertuzumab (bientôt dans le cancer du sein...)

• Il existe de nombreux récepteurs à activité TK: EGF, à PDGF, à FGF, à VEGF…

Inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase

EGF, à PDGF, à FGF, à VEGF…

Exemple: Récepteur EGFR (HER)

• EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)• Cette famille comprend 4 types de récepteurs : HER1,

HER2, HER3 et HER4 (également appelés ErbB1, ErbB2, ErbB3 et ErbB4)

Inhibiteurs de la fonction tyrosine kinaseExemples

• Imatinib (Glivec): LMC, GIST

• Lapatinib (Tyverb): cancer du sein HER2+

• Erlotinib (Tarceva): cancer bronchique NAPC• Erlotinib (Tarceva): cancer bronchique NAPC

Le Glivec ou STI-571

• premier médicament anti-cancéreux de sa catégorie• fait partie des « anti-tyrosine-kinases »• Bloque l’activité anormale de la BCL Abelson• Bloque l activité anormale de la BCL-Abelson


Question 3

• L'oncologue vous informe qu'avant de débuter ce g qtraitement, il va demander à l'anatomopathologiste et au biologiste, s'il existe une mutation de K-Ras au niveau de la tumeur colique.

• A quoi correspond K Ras? Quel est son rôle dans• A quoi correspond K-Ras? Quel est son rôle dans la cellule ?

• Quel est l'effet de la mutation de K-Ras et pourquoi la demande-t-on ?

Mutations de K-Ras et réponse à l’Erbitux

Progression-free survival

(P = 1.4 x 10-7)

Overall survival (P = .0017)

Mutations

40% des tumeurs du colon

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Lievre, A. et al. J Clin Oncol; 26:374-379 2008

Anti-EGFR et mutations de K-Ras

Erbitux®, Vectibix®

Cancer du colon

Cancer de la tête et du cou


Raf

Rasm

Prolifération / survie +++

mTOR


Question 4• Où sont localisées les cellules endothéliales ciblées par le

VEGF ?VEGF ?

• A quelle famille de protéines appartient le VEGF et quelle est son action ?

• Comment agit le Bevacizumab? Quelle propriété de la ll l t l t ll iblé i i? E i tt iétécellule tumorale est-elle ciblée ici? En quoi cette propriété

est-elle importante pour la progression tumorale ?

• Quel(s) autre(s) cancers bénéficient de thérapies ciblées agissant sur cette étape de la progression tumorale ?

Judah Folkman (1933- 2008)

Angiogenèse et progression tumorale

Une tumeur solide ne peut pas se développer au delàd’une certaine taille (1 à 2 mm3) en l’absence denéovascularisation

New England Journal of medecine 1971:

« Tumor angiogenesis: therapeutics implications »« …antiangiogenesis therapy , perhaps by immunization against TAF, should

provide a powerful adjunct to the control of solid neoplasms. »

VEGF / VEGF-R

Angiogenèse et progression tumoraleFacteurs angiogéniques

Facteurs anti-angiogéniques

PDGF/ PDGF-R

FGF/ FGF-RThrombonspondine

Angiogenèse

Angiogenèse

Étienne Larger. Hyperglycémie et angiogenèse. Medecine-Sciences 2003 ; 19 : 840-6


Thérapies Ciblées anti-angiogèniques

Cibl l l ti d théli l• Cible la population endothéliale• Très importante néo-angiogenèse

tumorale

• Effets secondairesEffets secondaires– Thrombo-emboliques– HTA– Rein

Angiogenèse, VEGF, PDGF et leurs récepteurs

VEGF R

VEGF


Avastin® (Bevacizumab)…

Cancer du colon métastatique

Cancer du sein métastatique

Cancer du poumonVEGF - R, PDGF - R

Cellule endothéliale

( ) Cancer du poumon non à petites

cellules

Cancer du rein avancé et/ou métastatique


mTOR

Thérapies Ciblées anti-angiogéniques: différentes stratégies

Anticorps humanisés, chimériques ou

humains… Herceptin®, Erbitux®, Vectibix®, Avastin®, MabThéra® (1997)…

Thérapies ciblées, récepteurs à activité tyrosine kinase

Cancer du colon Cancer du sein Cancer du poumon, Cancer du rein, ,Cancer ORL, GIST, LMC, LNH… Anti-tyrosine

kinases

Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®),Sunitinib (Sutent®), Imatinib (Glivec®),Lapatinib …Sorafénib

VerumafenibTrametinib

Raf

MEK


ERK


Quelques chiffres…

Dépenses (€) dues au coût des médicaments de la liste et des prestations d’hospitalisations, par catégorie d’anticancéreux

Marina P. , Bertucci F. et al. Medecine/Sciences 2012; 28 (Mars 2012 - hors série n°1): 19-23

Quelques chiffres…

Dépenses de thérapies moléculaires ciblées :

x 200% entre 2004 et 2007

Parmi les 5 molécules anticancéreuses les plus prescrites en 2010, 4 sont des thérapies ciblées:

- Bevacizumab

- Rituximab

- Trastuzumab

- Cetuximab

28 plates-formes de génétique moléculaire en France

Marina P. , Bertucci F. et al. Medecine/Sciences 2012; 28 (Mars 2012 - hors série n°1): 19-23

1) Chimiothérapies anti-cancéreuses:

Balance tolérance/efficacité

Bien connaître leur mécanisme général d’action

ConclusionsConclusions

Bien connaître les principaux effets secondaires et la surveillance

2) Thérapies ciblées et cancer:

- Nouvelles « armes » thérapeutiques

- Biomarqueurs de réponse au traitement: développement +++

Ex: Mutations de K-Ras / Surexpression de Her2…

3) Angiogenèse:

Rôle clé dans la progression des tumeurs solidesthérapies ciblées


Quelques questions…

1 Quel est le principal effet secondaire de1. Quel est le principal effet secondaire de Herceptine (trastuzumab)?

CardiotoxicitéSurveillance régulière de la FEV

2 Quelle classe de chimiothérapie peut


2. Quelle classe de chimiothérapie peut donner une insuffisance cardiaque?

• Anthracyclines• Notion de dose cumulée maximale

3. Citez 5 principaux effets secondaires


du cisplatine.

• Toxicité rénale• Nausée et vomissements

Hé t t i ité• Hémato-toxicité• Neuropathie • Oto-toxicité

4 Quels sont les 2 paramètres cliniques


4. Quels sont les 2 paramètres cliniques à surveiller avant chaque perfusion d’Avastin (Bévacizumab)?

• Protéinurie à la BU• Tension artérielle


5. Mode d’action des taxanes.


Action sur les microtubules

Empêche leur dépolymérisation → stabilisation des microtubules

Microtubules constituent le fuseau mitotique → leur stabilisation empêche la division cellulaire

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