ira et néphrotoxiques - cuen

08/03/2012

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IRA et Néphrotoxiques

Hassan Izzedine / Gilbert DerayPitié Salpêtrière

Séminaire National de Néphrologie5,6 Février 2012

Vulnérabilité du rein aux médicaments

Impact de la néphrotoxicité

Néphrotoxicité / Cas:Cas 1: Rein et PCICas 2: Rein et cristauxCas 3: Rein et ATBCas 4: Rein et chimiothérapie

Plan

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Pourquoi le rein est vulnérable aux médicaments

Facteurs spécifiques

* au patient

* au rein

* au médicament

Facteurs spécifiques au patient

Hypovolémie efficaceIRA prérénaleDébit urinaire faible

Allergie préexistenteGènes de réponse immune

Pharmacogénétique

Transporteurs rénauxMutations gain/perte de fonctionAltération des kinases régulatrices

Polymorphisme CYP450Altération du métabolisme

Age (« Vieux »)Sexe (F)Race

IRA ou MRCSd néphrotiqueCirrhose

Perturbations métaboliquesTHE et ABpH urinaireInhibiteurs de la cristallisation urinaire

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Facteurs spécifiques au rein

ATP

TALHATP

PCT

Anti-Ox

Ox ROS

2O2→H2O2 + O2→OH•

[Médicament] délivréeFSR: 25% QC

Forte charge métabolique et de travail des cellules

Réabsorption de toxines

Biotransformation rénale des Md:Métabolites toxiques et ROSConcentration médicamenteuse cellulaire

élevée au niveau médullaire et interstitium

Facteurs spécifiques au médicament

ATP ATP

TrTr

[Toxines cellule]Compétition inhibitriceToxicité directe

Insolubilité

Exposition rénale:. Durée. Voie d’admin

Effets immuns:. Haptene. Ac

Combinaison :AINS, IEC/AA2. PCI, Platines, Aminosides. …

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C’’’’est fréquent

* 5 à 25% des patients sous aminosides.

* 15 à 20% des patients sous platine.

* 15 - 50 % des patients insuffisants rénaux recevant un produit de contraste iodé.

* 50 % des patients sous Amphotéricine .,

* 25 % des IRA hospitalières.


Dépenses hospitalières selon IRA ou pas

NON OUI

COÛT ($) 33 000 63 000

Insuffisance RénaleExple: Ampho B


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N PCI et risque de décès

0

20

40

Levy, Jama, 1996

odds ratio du décès : 5.5 %

Pas dPas d ’’’’’’’’IRAIRA IRAIRA

*

*P<0.05 vs IRA


* C* C’’’’’’’’est fréquent,est fréquent,

* Elève le coût hospitalier,* Elève le coût hospitalier,

* Augmente la mortalité.* Augmente la mortalité.

C’’’’est un problème majeur


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Cas 1H, 69 ans, IRA en cours d’hospitalisation

HTA, dyslipidémie, IRC (150 µmol/l), AOMI

Statine, Amlodipine, losartan, furosémide

Artériographie pré Revascularisation MI

Periop: CG, SSI, HES pour stabilité hémodynamique

Oligurie résistante aux diurétiques 24-48h après

Hypothéses diagnostiques

Biologie:

Sang: Na: 129, K: 5.1; HCO3-: 18; Cl: 96Créat: 400µmol/l, Hb: 9.8; Pq: 300000

Urines: FENa: 2.2%, Pu+; Hu-; Leuco-

Néphrotoxicité / Cas:

Néphrose osmotiqueHES IgIV

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HES:-Colloïde/expansion volémique-IV -Distribution Intravasculaire-Excretion rénale-Réabsorption tubulaire par pinocytose sans enzyme de dégradation -accumulation H2O cellulaire/gradient oncotique

Jungheinrich C. Clin Pharmacokin, 2005Markowitz GS, Perazella MA. Clin Chim Acta, 2006

HES:

-FDR: MRC, DM, sujet agé, volume HES > 1 à 1.5 l--Prevention & traitement: Pas ou < 1l HES, optimiser supportive care, parfois dialyse

Ebcioglu Z et al. KI, 2006;

Filtered

HES

HESHES

HES

HES

HES

HES

HES

HES

HES

Proximal Tubule

HES

HES

HES HES

H2O

K+ATP-ase

Na+

H2O

Apical Basolateral

HES

H2OH2O

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

HES

HES

HES

HES

HES

HESHES

HESHES

HES

H2OH2O

H2O

H2O

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Soluté osmotique

Néphrose osmotique: 1ere description: 1930 « sucrose nephrosis »

Internalisation par pinocytose

Gonflement et accumulation des lysosomes

Vacuolisation épithélialeObstruction luminale

1 - PCI2 - Osmothérapie

*Soluté de remplissage: HES, HEA, Gélatine, Elohes, G10%, …* Mannitol* Autres

3 - IgIV4 - Anticalcineurines5 - Absinthe du désert,6 – Silicone?….

= Hypokaliémie chroniqueGoutellettes de résorption hyaline

DIAGNOSTIC POSITIFDIAGNOSTIC POSITIF

•• Élévation de la créatininémie dans les 24 à 72 heures Élévation de la créatininémie dans les 24 à 72 heures qui suivent lqui suivent l’’injection du PCI.injection du PCI.

•• Protéinurie modérée.Protéinurie modérée.•• Pas dPas d’’hématuriehématurie•• En règle dEn règle d’’évolution favorable en 1 à 3 semaines. évolution favorable en 1 à 3 semaines.

TOXICITÉ RÉNALE DES PCITOXICITÉ RÉNALE DES PCI

Nécrose tubulaire aiguëNécrose tubulaire aiguë

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DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

LES EMBOLS DE CHOLESTÉROLLES EMBOLS DE CHOLESTÉROL

* Terrain vasculaire* Terrain vasculaire* Après une artériographie* Après une artériographie* Élévation retardée de la créatininémie * Élévation retardée de la créatininémie (3 à 4 semaines)(3 à 4 semaines)

* S* S’’accompagne : accompagne : * «* « orteils bleusorteils bleus », », * hyperéosinophilie, CRP,* hyperéosinophilie, CRP,

* arthralgies, * arthralgies, * livedo * livedo

* Évolution défavorable* Évolution défavorable

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30 35

ArteriographieArteriographie Dialyse

jours

NTA

EC

Néphropathie PCI

3éme cause d’IR « hospitalière »1% population générale

5% chez le patient IR15 - 40% chez le patient MCVx50% chez le diabétique IR avancée

Parfrey PS, et al, NEJM 1989; 320:143Parfrey PS, et al, NEJM 1989; 320:143--149149

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10

7

35

0

10

20

30

40

50

No CIN CIN

Effet de la NPCI sur la mortalitéNested Case-Control Study 16,248 Hospitalized Patients183 with CIN

Odds ratio of dying = 5.5Death from sepsis, hemorrhage, respiratory failureOdds ratio of dying = 5.5Death from sepsis, hemorrhage, respiratory failure

Levy EM, et al. JAMA 1996;275:1489-1494Levy EM, et al. JAMA 1996;275:1489-1494

Facteurs de risques de la NIPCI

FDR Patient

�Insuffisance rénale�DM avec IR�Age�Depletion volémique�Hypotension�Débit cardiaque bas/IC Classe IV

�Autres produits néphrotoxiques�Transplant rénal�Hypoalbuminemie (<35 g/l)

FDR Procédure

�Injections répétées de PCI<72h 72 hrs �Injection intraartérielle�Volume de PCI injécté�PCI hyperosmolaire

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11

10,6 10,311,813,3

23,3

0

5

10

15

20

25

1st Q 2nd Q 3rd Q 4th Q 5th Q

CIN

(%

)

ҲҲ22 for trend P<0.0001for trend P<0.0001

NPCI / Ht

<36.8% ≥36.8% to<39.9%

≥39.9% to <42.3%

≥42.3% to<44.8%

≥44.8% Baseline Hct

Nikolsky, Mehran, et al. KI 2005

Prevention de la NPCI

HYDRATATION ++++12h avant et 12h après1 ml/Kg/hDiurésePAS de diurétiques

NACIntérêt?Effets secondaires

Dialyse post PCI?

0

5

10

15

20

25

30

Inci

de

nce

of C

IN*

(%)

Iodixanol Iohexol Iodixanol Iohexol

SCr > 0.5 mg/dl SCr >1.0 mg/dl

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 Iodixanol Ioversol

Incidence of CIN* (%)

Total Subjects No DM DM

n/N 12/134 17/125 5/63 6/61 7/71 11/64

Incidence de la NPCI

NEPHRIC Aspelin P et al, NEJM, 2003

VALOR:

Choix du PCI?

Autres traitements

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Cas 2F obese 57 ans,Malaise, algies diffuses, stéatorrhée depuis qq joursIRA

• ATCD: HTA, DT2, arthrite, MRC (Cr=180 µmol/l), asthme, hypothyroidie

• Traitement: diltiazem 240 mg, singular 10 mg , furosemide 40 mg, pantoprazole 20 mg, colchicine 0.5 mg, orlistat 120 mg ,Pas de prise d’herbes médicinales ni AINS ou aspirine

• Examen: 130/80 Apyrétique, traces d’OMI

• Lab:- Electrolytes: Na+-136 mmol/L, K+-4.8 mmol/L, HCO3--26 mmol/L, Cl--99 mmol/L

- Urée=18 mmol/l Cr=350 µmol/l -> 500 µmol/l– Hb=10.2 g/dl Plt=286 x1000/uL– Urine: pH=6.5, Proteine-trace, Sg -, GB -, glucose -; Na += 65 mEq/L, FENa+=2.4%, Pro/Cr ratio=0.45

Echo rénale• Reins de 10.4 cm, hyperéchogénes

Oxalurie des 24h• 1.64 mmol→ 0.12 mmol• Normal < 0.58 mmol/24 h)

Sediment urinaire

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Crystal NephropathyOrlistat- Calcium Oxalate

Singh et al. AJKD, 2006 Courtney et al. NDT, 2007

Crystal NephropathyOrlistat- Calcium Oxalate

• Orlistat- Xenical™ 120mg 2 à 3 fois/j; Alli™ 60mg x 2/j- Inhibiteur de la lipase intestinale / Amaigrissement- Induit une malabsorption des graisses

• Pathogénie- Enseignement de l’Hyperoxalurie entérique

Ca Ox

F

FCaF

FC

FF CaC F

C F C F

FF OxCa OxOx

FFCa

OxOx

Ox OxFCa Ox

FFCF CaOx Ox

OxF

OxOx

OxOx Ox OxOx

Ox

Formation de calcul rénaux chez l’ animal

Singh et al. AJKD, 2006; Courtney et al. NDT, 2007

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Crystal Nephropathy• FDRCKD, diuretiques, ↑dose médic (↑malabsorption de graisses),

Régime High oxalate/low calcium ?

• Prevention/Traitement-↓dose ou arrêt, -supplémentation Ca++?, -expansion volémique

Singh et al. AJKD, 2006; Courtney et al. NDT, 2007

Orlistat- Calcium Oxalate

Aliments riches en oxalate à éviter

rhubarbe, épinards, oseille, cacao, betterave, le café soluble, persil, thé très infusé, céleri, chocolat, figues sèches, groseilles, framboises, haricots secs

Crystal NephropathySolution Orale phosphate sodique

CRYSTAL NEPHROPATHY• IRA & MRC

CaPhos deposits withincytoplasm & tubularlumina(H & E stain)

CaPhos stains intensely(Von Kossa stain)

FDR• MRC• Vieux• DEC• ACE I/ARB• Diuretiques• Constipation• Colite

Markowitz GS et al. JASN, 2005;Khurana A et al. ASN poster, 2006

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Crystal NephropathyCiprofloxacine

CRYSTALNEPHROPATHY• IRA

• Crystallurie

FDR• MRC• IEC• Vieux• Dose élevée• Urine alcaline(pH > 6.0)

Sediment urinaire Fogazzi G et al. NDT, 2006 Biopsie rénale Stratta P et al. AJKD, 2007

Crystal Nephropathy, CrystallurieEt Nephrolithiase

Médicaments• Acyclovir• Indinavir, Ataza• Triamterene• Sulfadiazine• Methotrexate• Vitamine C IV• Methoxyflurane• Ampicilline• Orlistat• Ciprofloxacine• SOPS……….

Apical

Cortical Collecting Duct

K+ATP-ase

Na+

K+ATP-ase

Na+

Basolateral

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Cas 3

• F 69 ans, fatigue et IR

• HDM: HTA, DT2 , RGO, osteoarthrite, osteoporose,. Il y a 6 mois, UGD avec inefficacité cimetidine X 2 mois

• Traitement: enalapril, amlodipine, glyburide,, lansoprazole (3 mois), calcium

• Pas d’ allergie

• Examination: BP-135/82 P-89 T-98.7

- Extremities- pas edema ni rash

• Lab:- Electrolytes: Na+=132, K+=5.1, HCO3=18, Cl-=104- Urée=25 mmol/l Cr=250 µmol/l

– Hb=11.2 g/dl Plt=335 x1000/uL– GB=12 per mm3 Eosinophiles=2%- Urines: pH-5.5, Proteine-1+, Sang-trace positifLeuco-positif

- Na +=55 mEq/L, FENa+=3.2%

Sediment urinaire

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� 2-3 % des biopsies rénales « tout-venant »10 à 15% des biopsies d'IRA

NIA médicamenteuse

Atteinte rénale NON dose-dependente

� Délai ≈ 10-21 j MAIS possible à l’initiation- raccourci si 2ème exposition

� Qq mois à 1 an d’utilisation� Hématurie macrocytaire� Fiévre (27%), arthralgies (45%), Rash (15%)� Eosinophilie (23%)

Biologie� IRA brutale� Stigmates de tubulopathie� Protéinurie modérée < 1g/l� Leucocyturie� Hypereosinophilie, ↑ IgE sériques� Eosinophilurie : 30% (GNRP, EC renal, vascularite leucocytoclasique)

- coloration de Hansel (Se : 40 – 67% Sp : 72 - 85 %)

Radiologie� Echo rénale

- 2 reins de taille normale voire augmentée- échogénicité corticale

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• Nausea• Vomiting• Malaise

•Rash 15%•Fiévre 27%•Eosinophilie 23%•Triade 10%

NIANIA qcqqcq NIA médicamenteuseNIA médicamenteuse

NIA / toxicité médicamenteuse

50% 100% 50% 100% 50% 100%

Hem

Pyu

RF

Pro

Eos

Methicilline* Autres* PPIs#§

*Rossert. Kidney Int, 2001; #Geevasinga et al. Clin Gastro Hep, 2006; §Data from other cases

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∆g de certitude : biopsie

� Réalisée en moy à J+25� Oedeme interstitiel� Infiltration tissu interstitiel par eosinophiles, lymphocytes T et

plasmocytes svt péri-vasculaire� Lésions tubulaires discrètes et localisées� Qqfs dépots IgA ou IgM

Evolution

� Spontanémant favorable� Récupération fonction rénale en qqs sem à 1 an� Mais 40% IR résiduelle� Qqfs incomplète

FDR mauvais pronostic :- sévérité fibrose interstitielle- infiltrat diffus, granulome (50%)- PNN ds l'infiltrat, atrophie tubulaire- durée de l’IR initiale (> 2 à 3 sem)- age avancé au diagnostic

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Traitement

� Arrêt du médicament responsable +++� TTT de suppléance : dialyse (60 %)� Corticothérapie ?

Po: 0.5 à 1 mg/kg/j (max 40-60 mg/j) 2 à 4 sem puis diminution sur4 à 6 sem IV si IRA sévère

� Peu utilisé;MMFCYPCsA

Clarkson & Al., Nephrol Dial Transplant 2004

Médicaments• B-Lactamines• Sulfamidés• Quinolones• Anticonvulsants• H2 Blockers• AINS• Allopurinol• Rifampicine• Diuretiques• Indinavir• Atazanavir• IPPs........

NIA / toxicité médicamenteuse

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Cas 4

F, 59 ansCancer ovarien métastasé TA (mmHg) TA (mmHg) 120/70120/70 190/90190/90

Pu (g/24h)Pu (g/24h) 00 16.516.5

Créat (µmol/l)Créat (µmol/l) 7575 100 100

HuHu -- ++++++

1ère 1ère curecure

2ème 2ème curecure

Hb (g/dl)Hb (g/dl) 1212 9.79.7

Pq (/mm3) Pq (/mm3) 200000200000 170000170000

Hapto (g/l) Hapto (g/l) 1.3 x oroso1.3 x oroso

Schizocytes Schizocytes ++LDH (UI/l) LDH (UI/l) 680 UI/l 680 UI/l

Alb (g/l)Alb (g/l) 4040 2727Protocole: Protocole: Irinotecan+5FU+VEGF TrapIrinotecan+5FU+VEGF TrapVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15joursVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15jours

IV Fluorouracile (5IV Fluorouracile (5--FU)FU)CysplatineCysplatineGemcitabineGemcitabine

IV ZoledronateIV Zoledronate

Pour les doses de cisplatine>50mg/m²J-1 : faire boire 2L d’eau de VichyJ0 :

- pré-hydratation sur 6h avec 2L + MgSO4- perfusion de cisplatine (1h)- post-hydratation de 12h avec 3L + MgSO4

J+1 à J+3 : 1L de Vichy

Pour les doses de Cisplatine = 20mg/m² pdt 5 joursJ-1 : 2L de VichyJ0 :

- hydratation sur 24h avec 2,5L + MgSO4- perfusion de cisplatine

J+1 à J+5 : - hydratation sur 24h avec 1L + MgSO4- perfusion de cisplatine

le protocole sera adapté en fonction de l'état cardiaque initial et de la tolérance cardiovasculaire au cours de la perfusion

Proposition d’’’’hydratation pour le Cysplatine

Pr Deray G.

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Hydratation avant et après Cisplatine Grade 1B

Éviter Cisplatine chez le patient IR Grade 1C

Éviter néphrotoxiques Grade 1C

Amifostine Discuté

Cisplatine

Pabla N, Dong Z. Kidney Int. 2008

Cisplatine

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Méthotrexate

Cellule tubulaireproximale

OAT1

MRP2

MRP4

MTXMTX(sang)

MTX et métabolites(urine)

Syndrome de Dubin Jonhson Toxicité rénale du MTX

7 OH MTXMRP1

Warren RB J Invest Dermatol (2008) 128, 1925–1929

Hulot et al Pharmacogénétics 2005

Dose MTX g/m2

n Toxicité rénale

Revue de la littérature 12 1777 0 - 8.5%

Études cliniques 12 2718 0.9 – 3%

Widemann BC Cancer 2004;100:2222–32

Insuffisance rénale aigue

SLT

Hyperuricémie Hyperphosphorémie

Néphropathie Néphrocalcinose

(urate,xanthine)

IRA

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Glomérulopathies IFN

AdriamycineNitrourés

Toxicité tubulairePlatinesIfosfamideMethotrexateIgIVStreptozotocineCyclophosphamideNitrourés

SHUMitomycine CGemcitabine5FUIFN…Cysplat, Bléo,...

NICNitrosourésPlatinesIfosfamide

NIA immunoallergiqueCisplatineIFNCytosine arabinoside

Troubles ioniquesPlatinesIfosfamideMTXVincristineCYP

IRA fonctionnelleIL2r

Sd d’’’’obstruction sinusoïdeOxaliplatine, Deticène,Aracytine, Thioguanine,Cyclophosphamide, Busulfan,Carmustine,Melphalan

Néphrotoxicité de la chimiothérapie

Risque de NéphrotoxicitéRisque élevé immédiat Cisplatine (30%)

MTX FdStreptozotocine

Risque élevé au long cours Lomustine, SemustineMitomycineIfosfamide (30%)

Risque modéré à léger 5-Azacytidine6-Thioguanine IV FdMTX fd

Azotémie sans risque de NTX DacarbazineL-Asparaginase

Risque faible CarmustineCyclophosphamideDaunorubicineDoxorubicineGemcitabine (0.15°/°° à 1.4 °/°°)

Risque non rapporté Les autres…

Risque de Néphrotoxicité sous chimiothérapie

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ZoledronateZoledronateNéphrotoxique:Néphrotoxique:

NTANTA25% après 1 dose normale25% après 1 dose normale25% décédés25% décédés

Incidence: 9 à 24%Incidence: 9 à 24%IR antérieure IR antérieure

RR 4,6 pour IRARR 4,6 pour IRA

PréventionPrévention

•• Hydratation ? Hydratation ?

•• Perfusion: en 30Perfusion: en 30--40 mn?40 mn?

•• ClCr <ClCr < 60 mL/min60 mL/min ++++++

PamidronatePamidronateNéphrotoxique:Néphrotoxique:

•• Tubulointerstitielle Tubulointerstitielle

•• GlomérulopathiesGlomérulopathies

•• HSF collapsante HSF collapsante

IbandronateIbandronate

4,5 (1,3) 4,0 (2,6)

Pas de néphrotoxicité Pas de néphrotoxicité

dans les études cliniquesdans les études cliniques

Aucun cas rapportéAucun cas rapporté

Evaluation en coursEvaluation en cours

Néphrotoxique?Néphrotoxique?

Etude du complément: normal

Etude de ADAMTS-13: normalActivité protéolytique du facteur vW: 56%

Recherche Ac anti-VEGF Trap: négative

Izzedine et al. NDT

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VEGFs, recepteurs et anti-VEGF

Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.

VEGFR-3(Flt-4)

VEGFR-2(Flk-1/KDR)

VEGFR-1(Flt-1)

Angiogénèse LymphangiogénèseAngiogénèse

Lymphangiogénèse

PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D

� VEGF regulates angiogenesis via interaction with receptor tyrosine kinases � VEGFR-2/KDR and VEGFR-1/Flt-1

EGFRVEGFRPPP

PPPP

P

Cellule endotheliale

Ac anti… BévacizumabAvastin

Recepteur soluble

VEGF Trap

AxitinibSunitinibSorafenib

Les molécules anti-VEGF

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28

25%

NA

33%

5%

60%

36%

10 vs 0%

15 vs 1%

3% vs <1%

7 vs 0%

4 % vs <1%

NA

8 vs 1%

NA

Grade ¾ AE

Hypertension

Cooney

I

28

Sutent+BVZ

Azad

I

39

Sora + BVZ

Feldam

I

26

Sutent+BVZ

Rini

III

732

BVZ+IFN vs IFN

Escudier

III

649

BVZ+IFN vs IFN

Escudier

III

903

Sora vs pbo

Motzer

III

750

Sutent vs IFN

Lead author

Phas

Nb patients

Experimental arms

Sutent+ BVZSora + BVZSutent+BVZBVZBVZSorafenibSunitinib

25%

8%

33%

3%

60%

24%

10 vs 0%

2 vs 1%

3% vs <1%

2 vs <1%

4 % vs <1%

NA

8 vs 1%

8 vs 0%

Grade ¾ AE

Proteinuria

Cooney

I

28

Sutent+BVZ

Azad

I

39

Sora + BVZ

Feldam

I

26

Sutent+BVZ

Rini

III

732

BVZ+IFN vs IFN

Escudier

III

649

BVZ+IFN vs IFN

Escudier

III

903

Sora vs pbo

Motzer

III

750

Sutent vs IFN

Lead author

Phas

Nb patients

Experimental arms

Sutent+ BVZSora + BVZSutent+BVZBVZBVZSorafenibSunitinib

Soria JC, Massard C, Izzedine H. Editorial JCO 2009HTA, Protéinurie et anti VEGF

65.6% IR si mRCC12.4% si GISTRR, 1.32 95% IC 1.20-1.54, p<0.001

Zhu Acta Oncologica 2009

Grade 3/4

Grade 1/2

Grade 3/4

Grade 1/2

33%39%50%83%

24%38%38%71%

17%5%HTA0%0%Nausée0%14%Sd main pied6%10%fatigue

Pts ayant développé IRn=18

Pts avec IRC au débutn=21

Sunitinib (38%)Sorafenib (62%)

Golshayan JCO 2008, abstr 364

IR et antiVEGF

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29

Mécanismes potentiels de l’hypertension artérielle induite par le traitement anti-antiangiogénique

Inhibiteurs du VEGF

Raréfaction vasculaire

Inhibition de la production du NOet prostaglandines

Hypertension

Dysfonction de la cellule endothéliale vasculaire

Augmentationde la production d’endothéline

Résistances vasculaires périphériques

Flux sg rénalDFGNatriurése

Dérégulation podocytaire et endothéliale du VEGF et VEGFR

Protéinurie Insuffisance rénale

MAT

Inconnu31.6%VEGF Trap

Inconnu61.0%AG013736

6.1(2.4 - 15.3)

23.4%(16.0 - 32.9%)

Sorafenib

3.9(2.6 - 5.9)

22.5%(19.5 - 25.9%)

Sunitinib

7.5(4.2 - 13.4)

25.4%(21.3 - 30.1%)

Bevacizumab(10 or 15mg/kg/dose)

Risque relatif[IC, 95%]

Incidence de l’HTA [IC, 95%]

Risque de l’HTA sous anti-angiogéniques

Zhu et al. Lancet Oncol 2008

Stott VL, Int Med J. 2005 Glusker P: N Engl J Med 2006 Oczan C: N Engl J Med 2006Govindarajan R, J Clin Onc 2006 Allen, J. A., Arch Neurol 2006

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30

VEGFExprimé par les Podocytes

VEGF‐‐‐‐R1/2 exprimés par les CE glomérulaires, les capillaires péritubulaires +/‐ podocytes, cell mesangiales, cell tubulaires

Eremina, Curr Opin Neph, 2004

Mécanisme de la protéinurie

Sugimoto J Biol Chem 2003, 278, 12605 Garovic VD. Nephrol. Dial. Transplant. 2007

Données expérimentales

Néphrine

Données chez l’H

omme

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Kamba T. et al. Br J Cancer 2007;96:1788

Proteinurie dose dépendente et perte des fénestrations capillaires après 7 jours de traitement par TKI

Podocine pTAIT

pTAIT = Protéine transactivatrice inverse de la tétracycline

tetO-Cre

2 P VEGF-A P 4Podocine pTAIT tetO Cre x

Exon 3

Podocine pTAIT

tetO-Cre

Exon 2 P Exon 4Podocine-pTAIT tetO Cre

Doxycycline

VEGF knockoutPodocyte adulte

Eremina V et al. N Engl J Med 358;11, 2008

Physiopathologie

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Albuminurie

Eremina V et al. N Engl J Med 358;11, 2008

Dox - Dox +

Wnt1

VEGF

Dox - Dox +

Médicaments induisant une lésion glomérulaireHSF

•Pamidronate•Lithium•Interferon•Heroine

GEM•Sels d’or•PCN, BCN•Captopril

LGM•AINS•COXIBs•Lithium•IFN-α

MAT•Gemcitabine•Mitomycine C•CSA, Tacrolimus•Contraceptives•Quinine•IFN-α, antiVEGF,...

•AINS•COXIBs

GNECD peniRifampicineIsoniazideMinocyclinePropriothiouracilFoscarnetAllopurinol……

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Dysfonction rénale iatrogénique:Multiples sites

TCP TCD

Glomerule

Artériole Artérioleafferente éfferente

Anse de Henlé

ArtéreRenale

Interstitium

Tube BLA collecteur

SystémeCollecteur

Médications habituelles induisant une IRA

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Médicaments induisant une pseudo-augmentation de la créatinine et de l’urée

Competition avec la secretion tubulaire de la creatinine

Trimethoprime Cimetidine Probenecide Triamterene AmilorideSpironolactone

Interference avec le dosage

Ascorbic acid Cephalopsorines Flucytosine LevodopaMethyldopa

Effet hypercatabolique

Stéroides Tetracyclines

Merci

ira et néphrotoxiques - cuen

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