interactions médicamenteuses 4 ème année du diplôme de docteur en pharmacie stéphane gibaud

Interactions médicamenteuses

4ème année du diplôme de Docteur en pharmacie

Stéphane GIBAUD

PLAN

1. Définition

2. Classifications

3. IAM pharmacodynamiques

4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme

1. Définition

Interaction médicamenteuse (IAM)

• L'interaction médicamenteuse résulte de l'administration concomitante ou successive de deux ou plusieurs médicaments pouvant mener à des conséquences graves pour la santé du patient.

• Toute interaction se traduit par une modification de la pharmacocinétique de l’activité pharmacologique d ’un médicament.

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1. Définition

2. Classifications



2. Classifications

• Additive : additive totale lorsque les effets des deux médicaments s'ajoutent arithmétiquement ; additive partielle lorsque les effets s'ajoutent partiellement.

• Potentialisation : la somme des effets des deux médicaments est supérieure à leur simple addition.

• Antagonisme : l'effet d'un médicament est diminué ou supprimé lors de l'administration du second médicament.

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1. Définition

2. Classifications



3. IAM Pharmacodynamiques

• IAM de nature pharmacodynamique

• Ces interactions surviennent à la suite :– d'une action directe ou indirecte au niveau d'un récepteur


• Quelques exemples sont à connaître :

– Ototoxicité des aminosides et de la vancomycine

– Cardiotoxicité des digitaliques associés aux hypokaliémiants

– Hémorragies lors d'association d'antivitamines K et d'antiagrégants plaquettaires

– Potentialisation de l'action des curares par certains antibiotiques (aminosides, polymyxines)


• Quelques exemples sont à connaître (suite) :

– Sédation exagérée lors d'association d'alcool et de benzodiazépines

– Syndrôme sérotoninergique par augmentation importante de la sérotonine au niveau du cerveau lors d'associations d'antidépresseurs de type ISRS et d'IMAO.

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1. Définition

2. Classifications



4. IAM Pharmacocinétiques

Interactions pharmacocinétique =

modification de la résorptionmodification de distributionmodification du métabolismemodification de l’excrétion urinaire

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1. Définition

2. Classifications


4. IAM pharmacocinétiques4.1. Modification de la résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme


4.1. Modification de la résorption

Par des facteurs physicochimiques :

• IAM indirecte : variations du pH gastrique


IAM directe : Médicaments à l’origine des variations de pH ex : pansements digestifs (alcalinisation) -> Conséquences sur :

-> acide faibles (résorption )

ex : pénicillinesAVK, AINS

-> bases faibles (résorption )

ex : substances hydrolysées

Remarque : l’alcalinisation gastrique accélère la vidange gastrique


IAM directe : complexation, chélation, adsorption

Tétracyclines

Complexées par :

les sels minéraux (Ca, Mg, Al)des poudres alcalinesdu lait

les sels de fer


Effets du sulfate de fer sur les

concentrations de tétracycline

(Neuvonen. et coll., 1970)

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2

2,4

2,8

3,2

0 1 2 3 4 5 6

tétracycl. (500 mg)

tétracycl.(500 mg) + sulf. de fer (200 mg)concentration (µg/ml)

temps (heures)


Digoxine, furosémide et quinolones

Fixées par les pansements gastriques (empêchent le contact avec la muqueuse)


Médicaments porteurs de fonctions OH ou acides (ex: AVK, Vit K1, furosémide, digitaline)

chélation par le Questran® Cholestyramine


Exemple : Dissolution des tétracyclines par une de pH

La cimétidine ou de bicarbonate de Na perturbe la solubilisation des comprimés de tétracycline (essentiellement en milieu acide).

la résorption de la tétracycline après dissolution à faible pH est essentiellement de nature duodénale.

La prise simultanée de de cimétidine ou de bicarbonate de sodium et de tétracycline conduit à une diminution de la résorption de cette substance

OHH3C H N

OH

C

H H

OH O OH O

O

NH2

H3C CH3

H HOH

+

pKa3 = 9,7

pKa2 = 7,7 pKa1 = 3,3


Effets du bicarbonate de sodium sur la résorption de

tétracycline (Barr W.H. et coll., 1971) 0

3

6

9

0 6 12 18 24

eau + tétracyc.(250 mg)bicarb (2 g) + tétracycl. (250 mg)Vitesse d'élimination (mg/h)

Temps (heures)


Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer

P. et coll., 1980) 0

1

2

3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

tétracycl.(500 mg) + cimét.(400 mg)

tétracycl. (500 mg)Concentration (µg/ml)

Temps (heures)


Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer

P. et coll., 1980)Administrations répétées

0

1

2

3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

tétracycl.+ cimét 500 mg - 5 jourstécycl. 5 joursConcentration (µg/ml)

Temps (heures)

Biodisponibilité non modifiée car la cimétidine augmente la vidange gastrique


IM indirecte par des facteurs physiologiques : Vidange gastrique

Principe : la résorption d’un médicament est :• faible au niveau gastrique• maximale au niveau du duodénum et du jéjunum

-> Un ralentissement allonge le temps de contact avec la muqueuse et la résorption

-> Un transit accéléré la résorption

Temps

Concentrations

0 2 4 6 8 10

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Seuil thérapeutique

Seuil des effets secondaires

Seuil toxique


VIDANGE GASTRIQUE

MétoclopramideRéserpineAnticholinestérasesBicarbonate de sodiumAlcalinisation

Anticholinergiquesatropineantidépr. tricycl.

Analgésiques centrauxmorphinepéthidine

IsoniazideHydrox. d ’Al ou d ’Al



IAM indirecte par des facteurs physiologiques

- Flux sanguin intestinal- Flore intestinale

4. IAM PharmacocinétiquesMédicaments Effets sur la flore Conséquences

Huile de paraffine

Fixe la vitamine K Effet des AVK

Antibiotiques à large spectre

Destruction de la flore

Synthèse de Vit K

Effet des AVK

Destruction de la flore

Catabolisme MTX

Effet du MTX

ß-glucoronidase qui scinde les produits conjugués

cycle entéro-hépatique des stéroïdes

( leur résorption)


IAM indirecte : Effet sur le premier passage hépatique

Certains médicaments modifient le flux sanguin hépatique -> réduction de l’apport aux hépatocytes

Exemple : interaction cimétidine-propranolol

La cimétidine diminue de 30% le flux sanguin hépatique -> accumulation de propranolol

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2. Classifications


4. IAM pharmacocinétiques4.1. Resorption4.2. Modification de la distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme


4.2. Modification de la distribution

• Variations de fixation protéique

• inhibition compétitive (si les sites de fixation sont les mêmes)

inhibition non compétitive (changement de conformation de la molécule d‘albumine)


Facteurs favorisants Conséquences

acides faibles,

affinité élevée pour l’albumine

nombre limité de sites de fixation

surtout si index thérapeutique faible

surtout pendant la phase initiale

Variations de fixation protéique :


Exemples de composés fortement fixés :

– AINS – Anticoagulants oraux– Phénytoïne– Sulfamides hypoglycémiants– Méthotrexate– Clofibrate …

fraction libre

effet thérapeutiqueadaptations posologiques


Exemples

• AVK (fixation > 95%)

défixés par des médicaments courants :– sulfamides– AINS– phénitoïne– clofibrate– amiodarone


• Méthotrexate

– défixé par les salicylés

• Digoxine (fixation > 95%)

– peu défixée (liaison « solide »)


Paramètres pharmacocinétiques du tolbutamide avant et après l’administration du sulfaphénazole

Paramètre pharmacocinétiques du tolbutamide

Avant sulfaphénazole

Après sufaphénazole

Demi- Vie (h) 4 27,5

Clairance totale (ml/mn)

34 7

Augmentation de la fraction libre

108 %

Augmentation du volume de distribution

37 %

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1. Définition

2. Classifications


4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Modification de l’excrétion urinaire4.4. Métabolisme


4.3. Modification de l’excrétion urinaire

• Par augmentation du débit urinaire• digitaliques ( flux sanguin)• vasodilatateurs ( flux sanguin)• solutés hypertoniques (diurèse hyperosmolaire)• diurétiques

• Modification de la sécrétion

pH majore l’excrétion des ac.faibles (diurèse alcaline utilisée en toxicol. d’urgence)

• Par compétition (diminution de l’excrétion)– probénécide - pénicilline– aspirine -indométacine


élimination accélérée

effet thérapeutique adaptations posologiques

élimination ralentie

effet thérapeutique adaptations posologiques

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2. Classifications


4. IAM pharmacocinétiques4.1. Absorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Modification du métabolisme


4.4. Modification du métabolisme

Inducteurs enzymatiques

• Carbamazépine• Phénobarbital• Phénytoïne• Primidone• Rifabutine• Rifampicine • Griséofulvine …


Médicaments concernés par une inhibition enzymatique :

anticoag. oraux œstroprogest.béta-bloquants progest.ciclosporine isoniazidetacrolimus quinidinescorticoïde sulf. hypoglyc.digitaliques théophylline


Inhibiteurs enzymatiques

• Cimétidine ≥ 800 mg/j• Allopurinol• Chloramphénicol• Clofibrate• Erythromycine, Troléandomycine• Isoniazide

interactions médicamenteuses 4 ème année du diplôme de docteur en pharmacie stéphane gibaud

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