Infections fungiques : reste-t-il encore une place pour l ’ampho B ?

OUI

Cédric Delzanno / Norbert Mayaud

DESC de réanimation médicale

Nice, Juin 2007

Un peu d ’histoire

• Utilisée depuis 1959 sous la forme : ampho B deoxycholate (AmBD)

• utilisation sur la base d ’études ouvertes non comparatives

• mais, à cette période : pas beaucoup d’alternatives

• spectre d ’activité très large mais toxicité notamment rénale (IRA, hypokaliémie)

Fungizone for infusion [package insert] New York:Squibb 1959

• Néphrotoxicité :• 15% pour certains

• 30% pour d’autres

• Cette toxicité est dose dépendante (0,5 mg/kg/j)

Butler, Ann Intern Med 1964

• Augmentation du risque si diurétiques associés ou IR préexistante Bates, Kidney Int 2001

• Diminution de la néphrotoxicité si perfusion lente (24H)

Bates, Clin Infect Dis 2001

Wingard, Clin Infect Dis 1999

Pathak, Clin Infect Dis 1998

Eriksson, Br Med J 2001

Speich, Swiss Med Wkly 2002

Depuis qq années : nouveautés

• Les formes lipidiques de l ’amB

• les nouveaux azolés : voriconazole

• la caspofungine

- spectre d ’activité / amBD ?

- efficacité / amBD?

- toxicité / amBD ?

- coût / amBD ?

Spectre d’activité

Efficacité / tolérance

Les formes lipidiques de l ’amB

• Pourquoi ? Diminution de la toxicité de l ’ampho B en conservant la même efficacité

• 3 molécules : AmB lipid complex (Abelcet), Liposomal AmB (Ambisome), AmB colloidal dispersion (Amphotec)

• nombreuses études démontrant leur efficacité et leur plus faible toxicité notamment rénale

Prentice,

BJ Heamatol 98

LamB / AmBDouvert

neutro fébrile 338 LamB 3% / 12%

White, Clin Infect Dis 98

ABCD / AmBDDb aveugle

neutro fébrile 213 idem 0% / 54 %

Walsh,

NEJM 99LamB / AmBDDb aveugle

neutro fébrile 687 idem 19% / 34%

Johnson, Arch In Med 02

LamB / AmBDDb aveugle

SIDA / histoplasm

81 LamB 9% / 53%

Bowden,

Clin Infect Dis 02

ABCD / AmBDDb aveugle

aspergillose 174 idem 12% / 38%

ETUDES RANDOMISEES

Kidney 0,1Х 0,2Х 0,2Х

Groll, J Infect Dis 2000

Avec concentration sérique supérieure (10-30 vs 1,2-2 en mg/l)

Janknegt, Clin Pharmacokinet 1992

• Le fait de mettre l’amphotéricine B dans une solution lipidique (IL 20%) diminue la néphrotoxicité et diminue les couts

• Mais incompatibilité avec formation d’agglomérats d’amphotéricine B et risque d’embolie pulmonaire

Sorkine, Crit Care Med 1996

Cleary, Ann Pharmacother 1996

Trissel, Am J Health-Syst Pharm 1995

Salama, Can J Infect Dis 1997

Caspofungine vs amBD

• Candidoses oesophagiennes :– 128 patients, étude de non infériorité– CASPO NON INFERIEURE A L’AmB– toxicité rénale : 24% amB vs 4 à 7% caspo

• Candidoses invasives :– 239 patients, étude de non infériorité– CASPO NON INFERIEURE A L’AmB– pas de différence de mortalité (34,2% caspofungine vs

30,4% amphoB) (p=0,54)– toxicité rénale : 23% amB vs 4% caspo

Villanueva, CID 2001

Mora-Duarte, NEJM 2002

PAS DE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE

Réponses favorables au traitement

3,7% vs 22,6%Élévation créatinine

Caspofungine vs LamB• Neutropénies fébriles• 1095 patients, étude de non infériorité• PAS DE SUPERIORITE DE LA CASPOFUNGINE

• toxicité rénale : 5,5% LamB vs 1,2% caspo (NS) Walsh, NEJM 2004

Voriconazole vs amBD• Aspergillose invasive :

– 277 patients, étude de non infériorité

Herbrecht, NEJM 2002

52,8% 31,6%

J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58%Hazard ratio = 0.6095% CI (0.40, 0.89)

NEPHROTOXICITE 2 19

Toxicité rénale du voriconazole IV

• En cas de clairance de la créatinine < 50 mL/min

• Rôle de l ’accumulation du véhicule intraveineux : le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium)

• Donc privilégier la forme orale (qui est par ailleurs moins chère!)

• Neutropénies fébriles :– 837 patients, étude non infériorité– voriconazole vs LamB– PAS DE DIFFERENCE D ’EFFICACITE : 26 vs 30,6%

• Candidémies chez des non neutropéniques :– 422 patients (vorico ou amB suivi de fluconazole)– EFFICACITE IDENTIQUE– toxicité rénale : 21% amB vs 8% vorico

Kullberg, The Lancet 2005

Walsh, NEJM 2002

Les coûts

• Ces nouvelles molécules sont très chères +++– amB lipidique : plus de 300 euros/jour– amB liposomale : plus de 500 euros/jour– voriconazole IV : plus de 300 euros/jour– caspofungine : plus de 500 euros/jour

• Alors que l ’amBD (Fungyzone) :

– environ 10 à 15 euros par jour

Conférence de consensus2004

SRLF 07

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• L ’amBD conserve donc ses indications chez des sujets avec une fonction rénale normale, peu à risque d ’IRA et chez les neutropéniques ne recevant pas plus de 2 autres médicaments néphrotoxiques

• importance de la surveillance de la fonction rénale sous traitement

• En cas d’insuffisance rénale ou de risque rénal : place des formes lipidiques d’amB

• Risque de développement de résistance ?