impact de la fonction rénale sur la pharmacocinétique des

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Impact de la fonction rénale sur la pharmacocinétique des médicaments

2 1 f é v r ie r 2 0 1 3P r T h ie r r y V a n H e e sS e r v ic e d e P h a rm a c ie C l in iq u e , C H U d e L iè g e

Devenir du médicament dans l’organisme A b s o r p t io n /R é s o r p t io n

D is t r ib u t io n

M é ta b o l is a t io n

E l im in a t io n

r é n a le b i l ia i r e M é ta b o l is a t io n h é p a t iq u e

O x y d a t io n , r é d u c t io n , h y d r o ly s e + c o n ju g a is o n m o lé c u le p lu s p o la i r e fa c i le m e n t e x c r é t a b le d a n s l’u r in e e t la b i le

L e r e in e s t la s ta t io n d ’é p u r a t io n d e l’o r g a n is m e

Mécanismes de transfert au niveau rénal

Elimination rénale des médicaments (ou leurs métabolites)

1. Filtration g lomérula ire

3. R éabs orption tubula ire

4. S éc rétion tubula ire

3 m é c a n is m e s d e t r a n s f e r t d e s s u b s t a n c e s p a r le n é p h r o n

E x c r é t io n r é n a le = F i l t r a t io n g lo m é r u la i r e + S é c r é t io n tu b u la i r e – R é a b s o r p t io n tu b u la ir e


1. Filtration g lomérula ire

-. d u p la s m a v e r s l’u r in e -. b a r r iè r e d e ty p e p o r e u x -. m ic r o m o lé c u le s -. f r a c t io n l ib r e

(n o n l ié e a u x p r o té in e s ) -. D F G = 1 2 0 m l/m in s o i t

1 /5 d u f lu x p la s m a t iq u e r é n a l = 1 /5 d u d é b i t p la s m a t iq u e c a r d ia q u e (3 l/m in c h e z l’a d u l t e )

-. u n e S M n o n l ié e a u n e c la i r a n c e é g a le a u D F G (e x : c r é a t in in e , in u l in e )



2. R éabs orption tubula ire

-. d e l’u r in e v e r s le p la s m a -. r é t r o d i f f u s io n p a s s iv e

(p a s d ’e x e m p le d e t r a n s p o r t p a rm i le s x é n o b io t iq u e s )

-. D F G = 1 2 0 m l/m in , r é a b s o r p t io n tu b u la i r e = 1 1 9 m l/ m in d é b i t u r in a i r e 1 m l/m in C u r in > 1 0 0 x C p la s m

-. m o lé c u le s s u f f is a m m e n t l ip o p h i le s e t p e u io n is é e s (b a r r iè r e l ip o ï d e d e s c e l lu le s é p i t h é l ia le s d u tu b u le )



3. S éc rétion tubula ire -. d u p la s m a v e r s l’u r in e -. b a r r iè r e à t r a n s p o r t a c t i f

p o ly m o r p h is m e -. s é le c t i f e t s a tu r a b le

c o m p é t i t io n-. t r è s e f f ic a c e

in d é p e n d a n t d u ta u x d e l ia is o n a u x p r o t é in e s p la s m a t iq u e s

-. F o n c t io n d u f lu x p la s m a t iq u e r é n a l (6 0 0 m l/m in ), m e s u r a b le p a r la c la i r a n c e d u P A H (c o e f f ic ie n t d ’e x t r a c t io n ~ 1 )

-. F r a c t io n io n is é e h y d r o s o lu b le


Modalités d’élimination rénale

1 . M o lé c u le s f i l t r é e s p a r le g lo m é r u le e t n o n r é t r o d i f f u s é e s P e t i t e s (P M < 6 8 .0 0 0)

F r a c t io n l ib r e (io n is é e o u n o n )

A s s e z p o la i r e s e t/o u io n is é e s a u p H u r in a i r e p o u r é c h a p p e r à la r é t r o -d i f f u s io n p a s s iv e

E x e m p le : a m in o g ly c o s id e s G e n ta m ic in e : l ia is o n 0 -3 % , T ½ 2 h , C l lé g è r e m e n t < C lC r c a r

fa ib le r é a b s o r p t io n

C o n t r e -e x e m p le : é th o s u x im id e (Z a r o n t in ® ) : n o n l ié d o n c p a s s e d a n s l’u r in e g lo m é r u la i r e , r e t r o d i f f u s io n tu b u la i r e r é a b s o r b e 8 0% T ½ 4 0 -6 0 h e u r e s

P r in c ip a l f a c t e u r in f lu e n ç a n t la f i l t r a t io n g lo m é r u la i r e : le ta u x d e f ix a t io n a u x p r o t é in e s p la s m a t iq u e s

Modalités d’élimination rénale

2 . M o lé c u le s a c t iv e m e n t s é c r é té e s p a r le tu b u le M é ta b o l i t e s a n io n iq u e s (a c id e s )

E x e m p le : g lu c u r o c o n ju g u é s , P A H , p é n ic i l l in e s e t c y c lo s p o r in e s , th ia z id iq u e s , A IN S , a s p ir in e , …

S u b s ta n c e s c a t io n iq u e s (b a s iq u e s ) E x e m p le s : a m in e s b io g è n e s , th ia m in e , a lc a lo ï d e s v é g é ta u x ,

m é d ic a m e n ts a v e c u n e fo n c t io n a m in e (p s y c h o t r o p e s ), d iu r é t iq u e s a n t i-a ld o s té r o n e

E x e m p le : p é n ic i l l in e G : l ié e à 6 0 -7 0% m a is c la i r a n c e p r o c h e d u f lu x p la s m a t iq u e r é n a l

] P r in c ip a l f a c t e u r in f lu e n ç a n t la s é c r é t io n tu b u la i r e e t la r é s o r p t io n tu b u la i r e : le p o u r c e n ta g e d e f r a c t io n n o n io n is é e d a n s l’u r in e p K a d u p r o d u i t e t p H d e l’u r in e

Influence du pH urinaire

L ’a lc a l in is a t io n d e s u r in e s fa v o r is e l’é l im in a t io n u r in a i r e d e s a c id e s fa ib le s . E x e m p le : a lc a l in is a t io n d e s u r in e s e n c a s d ’in t o x ic a t io n

a u p h é n o b a r b i t a l (a c id e fa ib le , p K a = 7 ,2 ) e t m u l t ip l ie s a c la i r a n c e p a r 1 0

L ’a c id i f ic a t io n d e s u r in e s fa v o r is e l’é l im in a t io n u r in a i r e d e s b a s e s fa ib le s . C o n t r e -e x e m p le : l’e x c r é t io n u r in a i r e

d ’a m p h é ta m in e (b a s e fa ib le , p K a = 5 ) e s t t r è s fa ib le lo r s q u e le s u r in e s s o n t a lc a l in is é e s .

Interactions médicamenteuses

F i l t r a t io n g lo m é r u la i r e : a u c u n e

R é a b s o r p t io n tu b u la i r e : p a s d ’in te r a c t io n s p o u r la d i f f u s io n p a s s iv e

E x e m p le : R é a b s o r p t io n im p o r ta n te d u l i t h iu m a u n iv e a u d u tu b e

c o n to u r n é p r o x im a l.

C o m p é t i t io n e n t r e le s io n s L i+ e t N a + .

R is q u e d e l i t h ié m ie a u g m e n té e e n c a s d e b a is s e d e s a p p o r t s e n N a o u a u g m e n ta t io n d e s p e r te s (v o m is s e m e n ts , d ia r r h é e s ).

S é c r é t io n tu b u la i r e : s u r t o u t p o u r le s s u b s ta n c e s a n io n iq u e s E x e m p le :

I n h ib i t io n c o m p é t i t r ic e d e l’é l im in a t io n d e l’a c id e u r iq u e p a r A IN S , M T X ,

in h ib i t io n c o m p é t i t r ic e d e la s é c r é t io n tu b u la i r e d u m é r o p e n e m p a r le p r o b é n é c id e in c r e a s e d m e r o p e n e m s y s t e m ic e x p o s u r e (5 6 % ) a n d e l im in a t io n h a l f-l i f e (3 8 % )

Principes pharmacocinétiques

Evolution des concentrations sanguines du médicament après administration extravasculaire

(h t tp ://w w w .p h a rm a c o m e d ic a le .o r g , p a g e c o n s u l t é e le 5 d é c e m b r e 2 0 0 9 )

http://www.pharmacomedicale.org/

Evolution des concentrations sanguines du médicament après administration extravasculaire

C L = V d x K e = D o s e / A U CT 1 /2 = 0 ,6 9 3 / K e T 1 /2 = 0 ,6 9 3 x V d / C L

Evolution des concentrations sanguines du médicament après administration répétée d’un médicament par voie extravasculaire

C s s = F x D / C L x

F = b io d is p o n ib i l i t é D = d o s e C L = c le a r a n c e τ = in t e r v a l le

Etat stationnaire = Steady state

« loi de plateau » : 4 à 5 demi-vies du médicament pour atteindre 95 à 97% de la concentration moyenne du plateau in d é p e n d a n t d e la d o s e

A : τ = T ½ B : τ = ½ T ½ D = 1 D = ½

La clairance d’un organe

L a c la i r a n c e p la s m a t iq u e d ’u n m é d ic a m e n t p a r u n o r g a n e e s t le v o lu m e p la s m a t iq u e to ta le m e n t d é b a r r a s s é d e c e t t e s u b s ta n c e p a r u n i t é d e te m p s . E l le s ’e x p r im e e n u n i t é d e d é b i t (m l/m in ) p a r f o is c o r r ig é e s e lo n le p o id s c o r p o r e l (m l/m in /k g )

C l = Q x E

o ù C l = la c la i r a n c e , Q le d é b i t s a n g u in e t E le c o e f f ic ie n t d ’e x t r a c t io n

Le coefficient d’extraction

L e c o e f f ic ie n t d ’e x t r a c t io n s e c a lc u le s e lo n :

o ù : C A e s t la c o n c e n t r a t io n d u m é d ic a m e n t à l’e n t r é e d e

l’o r g a n e ,

C V e s t la c o n c e n t r a t io n d u m é d ic a m e n t à la s o r t ie d e l’o r g a n e .

M é d ic a m e n t s à c o e f f ic ie n t d ’e x t r a c t io n é le v é : E ~ 1 la c la i r a n c e d é p e n d s u r t o u t d u d é b i t s a n g u in la l ia is o n a u x p r o té in e s n ’in f lu e n c e p a s

M é d ic a m e n t s à c o e f f ic ie n t d ’e x t r a c t io n fa ib le : E < 0 ,3 c la i r a n c e p e u s e n s ib le a u d é b i t fo r t e m e n t in f lu e n c é p a r le ta u x d e l ia is o n a u x p r o té in e s

A

VA

CCCE −=

(Amikacine)

Tem

ps d

e de

mi -v

i e (m

i n)

(Gentamicine)

Exemple de corrélation entre la valeur de ke et de la clairance (CLCr) ou la concentration sérique(SCr) de créatinine

Additivité des clairances

C la ir a n c e to t a le = c la i r a n c e r é n a le + c la i r a n c e e x t r a r é n a le

C la ir a n c e h é p a t iq u e : -E x c r é t io n d a n s la b i le -B io t r a n s f o rm a t io n h é p a t iq u e

D if f é r e n te s c la ir a n c e s m é ta b o l iq u e s p a r d ’a u t r e s o r g a n e s

C o n s id é r e r l’a d a p ta t io n p o s o lo g iq u e s i : - c la i r a n c e r é n a le > 5 0% c la i r a n c e to t a le - C L C r d im in u é e d e 5 0% c h e z le p a t ie n t

CLAIRANCE DE CREATININE (ml/min) 50 25 10 0 CREATININE SERIQUE (mg/100ml) 2 4 10 25% 87% 81% 77% 75% 50% 75% 62% 55% 50% 75% 62% 44% 32% 25% 90% 55% 32% 10% 10%

Clrénale / Cltotale

Insuffisance rénale et adaptation posologique

Pourcentage de la dose normale à administrer en fonction de la fonction rénale *=

CLAIRANCE DE CREATININE (ml/min) 50 25 10 0 CREATININE SERIQUE (mg/100ml) 2 4 10 25% 114% 123% 129% 133% 50% 133% 160% 182% 200% 75% 160% 233% 308% 400% 90% 182% 308% 526% 1000%

Clrénale / Cltotale

Insuffisance rénale et adaptation posologique

Pourcentage de la dose normale à administrer en fonction de la fonction rénale D*= D

Ajuster, mais comment ?

E n p r a t iq u e , u n d o u b le m e n t d e la d e m i-v ie p la s m a t iq u e c h e z l’in s u f f is a n t r é n a l e n t r a î n e u nd o u b le m e n t d e la c o n c e n t r a t io n p la s m a t iq u e à l’é q u i l ib r e d ’u n te l m é d ic a m e n t .


T r o is o p t io n s : 1 . D im in u e r la d o s e

M é d ic a m e n ts à in d e x th é r a p e u t iq u e é t r o i t

L o r s q u ’u n e c o n c e n t r a t io n m in im a le e s t d é s ir é e , a f in d e m a in te n ir c e t t e c o n c e n t r a t io n (a n t ib io t iq u e s te m p s -d é p e n d a n t s e x : p é n ic i l l in e s )

L o r s q u e le T ½ e s t c o u r t , p o u r é v i t e r d e s c o n c e n t r a t io n s s o u s -th é r a p e u t iq u e s

Evolution des c onc entrations pla s matiques s elon la méthode d’adaptation pos olog iquechez le s ujet norma l (en pointillé) et chez le s ujet ins uffis ant réna l (en tra it plein)


T r o is o p t io n s : 2 . P r o lo n g e r l ’in t e r v a l le

e n t r e l ’a d m in is t r a t io n d e s d o s e s M é d ic a m e n ts à in d e x

th é r a p e u t iq u e la r g e

A c t iv i t é l ié e à u n p ic d e c o n c e n t r a t io n (a n t ib io t iq u e s c o n c e n t r a t io n -d é p e n d a n t s e x : q u in o lo n e s )

R e c h e r c h e d ’u n c r e u x p o u r é v i t e r u n e to x ic i t é a lo r s q u e la T ½ e s t a u g m e n té e (e x : a m in o g ly c o s id e s )



T r o is o p t io n s : 3 . D im in u e r la d o s e e t

p r o lo n g e r l ’in t e r v a l le M é th o d e m ix t e

P o u r a s s u r e r d e s c o n c e n t r a t io n s th é r a p e u t iq u e s e t p o u r d e s r a is o n s p r a t iq u e s

E x : 1 d o s e to u te s le s 1 5 h 0 ,8 d o s e to u te s le s 1 2 h

E x : c é p h a lo s p o r in e s , m é t r o n id a z o le


Médicaments à utiliser avec précaution en cas d’insuffisance rénale Antibiotiques : a m in o g ly c o s id e s , p é n ic i l l in e s e t

c é p h a lo s p o r in e s , f lu o r o q u in o lo n e s , im ip é n e m , m é r o p é n e m , v a n c o m y c in e , n i t r o f u r a n t o ï n e (in e f f ic a c e s i C lC r < 6 0 m l/m in

Antidiabétiques : m e t f o rm in e (C I s i C lC r < 3 0 m l/m in ), g ly b u r id e , g l ic la z id e

Antituberc uleux : E th a m b u to l, P A S

Antiviraux : a c y c lo v i r, f a m c ic lo v i r, f o s c a r n e t , g a n c ic lo v i r, v a la c ic lo v i r

B êta -bloquants : a c é b u to lo l, a té n o lo l, b is o p r o lo l, s o ta lo l

Dig oxine IE C A : l is in o p r i l e t m é ta b o l i t e s a c t i f s d e la p lu p a r t d e s

IE C A

Fibrates : b é z a f ib r a t e , c lo f ib r a t e

Médicaments à utiliser avec précaution en cas d’insuffisance rénale Inhibiteurs H2 : c im é t id in e , fa m o t id in e , r a n i t id in e

Lithium M édic aments pour la g outte : a l lo p u r in o l,

c o lc h ic in e

N arc otiques : c o d é in e , m o r p h in e , h y d r o m o r p h o n e (a c c u m u la t io n d e m é ta b o l i t e s a c t i f s )

Relaxants mus c ula ires : a lc u r o n iu m , T u b o c u r a r in e , M é to c u r a r in e

C ytos tatiques : B lé o m y c in e , C a r b o p la t in e , E t o p o s id e , f lu d a r a b in e , H y d r o x y u r é e , M é th o t r e x a t e , N it r o s o -u r é e

d ’a p r è s K r ä h e n b ü h l, E J H P, 2 , 2 0 0 4 , 2 4 -2 7 e t L o r d a n d M é n a r d , L e M é d e c in d u Q u é b e c , 3 7 (6 ), 2 0 0 2 , 4 7 -5 1

Autres conséquences de l’IR

Autres conséquences de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétiqueD ’a u t r e s é ta p e s d e la p h a rm a c o c in é t iq u e p e u v e n t ê t r e a l t é r é e s

L a r é s o r p t io n g a s t r iq u e e x : l ’h y p o c h lo r h y d r ie q u i a c c o m p a g n e f r é q u e m m e n t

l’in s u f f is a n c e r é n a le c h r o n iq u e s é v è r e r a le n t i t la r é s o r p t io n d e s m é d ic a m e n t s à p K A a c id e .

L ’e f f e t d e p r e m ie r p a s s a g e h é p a t iq u e d im in u t io n d e l’e f f e t d e 1 e r p a s s a g e h é p a t iq u e

(m é c a n is m e in c o m p r is )

L a f ix a t io n a u x p r o té in e s p la s m a t iq u e s S y n d r o m e n é p h r o t iq u e p r o t é in u r ie h y p o -

a lb u m in é m ie a u g m e n ta t io n d e la f r a c t io n l ib r e d u m é d ic a m e n t p r é s e n t d a n s le p la s m a a v e c u n r is q u e d e to x ic i t é p o u r le s m é d ic a m e n t s fo r t e m e n t l ié s a u x p r o té in e s te ls q u e le s s u l f a m id e s h y p o g ly c é m ia n t , le s c o u m a r in iq u e s .

L a d is t r ib u t io n M o d i f ic a t io n d u v o lu m e d e d is t r ib u t io n p a r a u g m e n ta t io n

d u c o m p a r t im e n t e x t r a c e l lu la i r e (r é te n t io n œ d é m a te u s e )

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