il-6 académie bordeaux 2011 thierry schaeverbeke christophe richez guest star : marie kostine
TRANSCRIPT
IL-6 Académie Bordeaux 2011
Thierry Schaeverbeke
Christophe Richez
Guest star : Marie Kostine
Evolution des taux sérique d’IL-6 et sIL-6R sous tocilizumabAugmentation des taux sérique d’IL-6 et du sIL-6R après l’administration de tocilizumab
Mais, au décours de la perfusion, la majorité des sIL-6R est liée, sous forme de complexes immuns, au tocilizumab,
Délai après l’administration de TCZ (j)
Délai après l’administration de TCZ (j)
Et on ne retrouve pas d’augmentation de la production d’IL-6
Délai après l’administration de TCZ (j)
Expr
essi
on d
e l’A
RNm
de
l’IL-
6
Nishimoto N et al. Blood 2008;112:3959-64
Conclusion : Les taux d’IL-6 au cours du traitement par tocilizumab représentent la réelle production endogène de cette cytokine et donc l’activité intrinsèque de la PR. Intérêt de mesurer les taux d’IL-6 pour confirmer la rémission ?
Quelle actualité RoACTEMRA® ?
En termes de tolérance
Données de tolérance long-terme(3 ans) :
Phases d’extension des études cliniques de phase III
RoACTEMRA® et tolérance au long cours (3 ans)
Objectif
Evaluer la tolérance à long terme du TCZ chez les patients traités pour une PR
Méthodes
Analyse poolée des patients (n = 4 009) ayant reçu ≥ 1 dose de TCZau cours des études contrôlées* ou des phases d’extension** depuis la date d’exposition initiale jusqu’au 28 août 2009 :
Durée médiane de traitement : 3,1 (0-4,6) ans
Durée d’exposition totale : 10 994 patient-années (PA)
Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010* LITHE, RADIATE, OPTION, TOWARD et AMBITION.** GROWTH95 et GROWTH96
Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010* dont cancers de la peau non mélanomes (cancers non mélanomes=0,3/100PA)
Evènement indésirable (PA) : 0-12 mois : 321.1 ; 13-24 mois : 416,6 ; 25-36 mois : 271,7 ; 37-48 mois : 250,7EI : évènement indésirable ; PA : patient-années
Profil de tolérance à long terme du TCZ comparable à celui observé dans les études de phase III
14,6
4,5
1,10,30,2
Exposition totale = 10994 PAValeurs moyennes / 100 PA
EI gravesInfections sévèresCancers*IDMAVC
0-12 mois(3471 PA)
13-24 mois(3019 PA)
25-36 mois(2652PA)
37-48 mois(1852PA)
Taux
d’é
vène
men
ts /
100
PA
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
RoACTEMRA® : Pas de modification du profil de tolérance à 3 ans
Etude de post-marketing
Données de tolérance en condition de « vie réelle » :Données de tolérance en condition de « vie réelle » :
Polyarthrite et risque cardiovasculaire
Effet du tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires
Etudes de phase III
Etude MEASURE
Effet du tocilizumab sur l’insulinorésistance
Polyarthrite rhumatoïde et risque cardiovasculaire
PR = facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire (CV)OR = 2,70 [IC 95% 1,24-5,86] (étude Van Halm) (1) (versus population non atteinte)
IRR* = 3,17 [IC 95% 1,33-6,36] (étude Del Rincon) (2) (versus population non atteinte).
PR = un impact CV corrélé à :
Sévérité de la PR (DAS ou HAQ élevé, PR jugée sévère par le médecin, CRP élevée) (3, 4)
Durée d’évolution de la PR (durée d’évolution ≥ 10 ans vs < 10 ans) (5)
1. Van Halm VP et al. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:1395-400, 2. Del Rincon ID et al. Arthritis Rheum. 2001;44:2737-45,3. Kremer JM. Ann Rheum Dis 2006;65:307, 4. Solomon DH et al. 2010;69:1920-5,
5. Solomon DH Circulation 2003;107:1303-7, 6. Soubrier M et al. Rev Med Int 2006;27:125–136.
Décès cardiovasculaire = principale cause d’augmentation de la mortalité au cours de la polyarthrite rhumatoïde (6)
* Incidence Rate Ratio stratifié sur l’âge et le sexe* Incidence Rate Ratio stratifié sur l’âge et le sexe
CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (1/2)
CRP = marqueur de l’inflammation et du risque CV (1)
CRP significativement associée à risque coronarien (RR = 2 [IC 95% 1,6-2,5]) (2)
CRP significativement associée à risque coronarien chez des patients non dyslipidémiques traités par statines (3)
Variation de la CRP dans la PR inversement corrélée à celle
du cholestérol total
et plus encore du HDL cholestérol (4)
1. Méthodes d’évaluation du risque cardiovasculaire global. Argumentaire. ANAES 2004, 2. Danesh J et al. BMJ 2000;321:199-204, 3. Ridker P et al. NEJM 2008;359:2195-207, 4. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9.
Polyarthrite rhumatoïde CRP Cholestérol HDL
Cholestérol total
Evolution de la CRP, du cholestérol HDL et du cholestérol total au cours de la polyarthrite rhumatoïde (1)
CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (2/2)
1. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9.
InclusionInclusion
PR traitée par biologiques
PR traitée par biologiques
Avant la PRAvant la PR PR non traitéePR non traitée
LipidesLipides
CRP (ou inflammation)CRP (ou inflammation)
Effet du tocilizumab sur le taux de LDL et de HDL des patients traités pour PR
Evolution du taux de LDL et HDL au cours du temps dans les études de phase III poolées
Rigby et al. ACR 2010 (378)
Durée de traitement (semaines)
Moyenne H
DL, m
g/dLMoy
enne
LD
L, m
g/dL
Effet du tocilizumab sur les marqueurs lipidiques et inflammatoires
MEASURE: étude randomisée, versus placebo, évaluant les effets de tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires
Iain B. McInnes, Janet S. Lee, Wen Wu, Jon T. Giles, Joan M. Bathon, Jane E. Salmon, Andre D. Beaulieu, Christine E. Codding, Christian Delles, Naveed Sattar
Particules de VLDL Particules de LDL Particules de HDL
LargeVLDL
MediumVLDL
SmallVLDL
LargeLDL
SmallLDL
IDL LargeHDL
SmallHDL
MedHDL
>60 nm 35-60 29-35 23-29 20.5-23 18-20.5 9.4-14 8.2-9.4 7.3-8.2 nm
Source: LipoScience, Inc., Raleigh NC 27616.
Sous -classes de lipoprotéines (RMN)
Transformation du cholestérol-HDL anti-athérogène en cholestérol-HDL pro-athérogène au cours de l’inflammation
A-I = apolipoprotein A-I; CETP = cholesteryl ester transfer protein; LCAT = lecithin: cholesterol acyltransferase; PAF-AH = platelet activating factor acethyhydrolase; PLTP= phospholipid transfer protein; PON = paraoxonase; SAA = Serum Amyloid A protein.
sPLA2sPLA2
sPLA2sPLA2
SAASAA
SAASAA
JJ
CETPCETP
PLTPPLTP
A-IA-I
A-IA-I
A-IA-I
A-IIA-II
LCATLCATPAF-AHPAF-AH
PON1PON1
HDLHDLsPLA2sPLA2
sPLA2sPLA2
SAASAA
SAA
SAA
SAA
SAA
JJ
CETP
CETP
A-IA-IA-IIA-II
LCATLCAT
PLTPPLTP
PAF-AHPAF-AH
PON1PON1
HDLHDL
PLTPPLTP CETP
CETP
A-IA-I
A-IA-I
A-IA-I
A-IA-I
A-IA-I
A-IIA-II
A-IIA-II
LCATLCAT
PAF-AHPAF-AH
PON1PON1
Sans inflammation :C-HDL = anti-athérogène
Avec inflammation :C-HDL = pro-athérogène
(via association aux molécules de la phaseinflammatoire aiguë)
Adapted from Rohrer L et al. Curr Opin Lipidol. 2004;15:269-278.
Etude MEASURE : objectifs et méthodologie
Objectifs :
Evaluer, chez des patients avec PR modérée à sévère, l’impact du TCZ sur :
les paramètres lipidiques,
les marqueurs de l’inflammation,
et le risque cardio-vasculaire (résultats à venir)
Méthodologie :
Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo
Traitement : TCZ 8 mg/kg + MTX (N=69) versus placebo + MTX (N=63)
Critères d’inclusion : PR active avec réponse inadéquate au MTX
Critères d’évaluation (S12 et S24) :
Evolution des sous-classes de lipoprotéines sériques
Evolution des marqueurs inflammatoires et pro-thrombotiques(CRP, D-Dimère, Fibrinogène Haptoglobine)
Mac Innes IB et al. ACR 2010. Abstract 1441.
-80
-60
-40
-20
0
20
40
0 12 24
Mo
dif
ica
tio
n /
inc
lus
ion
, %
Semaines
-120-100-80-60-40-20
020406080
0 1 2 4 8 12 16 20 24
Mo
dif
icat
ion
/ i
ncl
usi
on
, %
Semaines
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
0 4 8 12 24
Mo
dif
icat
ion
/ i
ncl
usi
on
, %
Semaines
Haptoglobine
MEASURE : Tocilizumab réduit le taux de différents biomarqueurs inflammatoires et thrombogènes
D-Dimères
MTX + placeboMTX + tocilizumab 8 mg/kg
CRP us
-60
-40
-20
0
20
40
60
0 12 24
Mo
dif
icat
ion
/ i
ncl
usi
on
, %
Semaines
Fibrinogène
Données présentées en médianes ± 95% IC.IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled
Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441
MEASURE : Tocilizumab modifie la composition du HDLLarges HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Larges HDL, MTX + placebo
Petites HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kgPetites HDL, MTX + placebo
-100
-80-60
-40
-200
20
4060
80
100
0 4 8 12 24Semaines
SAA associée au HDL
Mo
dif
icat
ion
s /
incl
usi
on
, %
MTX + placeboMTX + tocilizumab 8 mg/kg
IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441
-60
-50
-40
-30
-20
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0
10
20
30
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0 2 12 24
Semaines
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-30
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0
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0 2 12 24
Semaines
Mod
ifica
tions
/ in
clus
ion,
%M
odifi
catio
ns /
incl
usio
n, %
Mod
ifica
tions
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clus
ion,
%M
odifi
catio
ns /
incl
usio
n, %
En résumé : action de RoACTEMRA® sur les différents marqueurs pro-athérogènes et anti-athérogènes
Effet pro-athérogène
Effet anti-athérogène
Variations par rapport à la baseline sous tocilizumab
vs placebo à S12
CRP (mg/dL) ++ - (-0,8 vs +0,1, p=0,0001)
VLDL grande taille/chylomicrons (nmol/L) + - (+2,9 vs +1,0)
VLDL petite taille /chylomicrons (nmol/L) + - (+10,4 vs -1,2)
VLDL Triglycérides (mg/dL) + - (+47,2 vs +4,7)
IDL (nmol/L) + - (+16,8 vs 7,3)
LDL de grande taille (nmol/L) + - (+63,1 vs +43,8)
LDL de petite taille (nmol/L) ++ - (+23,4 vs +22,9)
LDL oxydé ++
HDL de grande taille (nmol/L) + - (+0,4 vs +0,23)
HDL associé à la SAA (mg/L) + - (-6,0 vs + 0,6, p<0,0001)
HDL de petite taille (nmol/L) - ++ (+4,3 vs +0,3)
Rapport ApoB/ApoA1 + - (0 vs 0)
Moyenne sauf CRP et HDL associé à la SAA = différence médiane.
Mac Innes IB et al. ACR 2010. Abstract 1441.
Des modifications qualitatives des lipoprotéines qui pourraient être en faveur d’une amélioration du risque CV
Etude MEASUREConclusion
Mac Innes IB et al. ACR 2010. Abstract 1441.
Effets positifs sur :• CRP
• HDL/SAA• HDL petite taille
• Lipoprotéine
Effets négatifs sur :• VLDL/chylomicrons• TG• IDL• LDL grande taille
Effets neutres :• LDL petite taille et oxydés
• HDL grande taille• ApoB/ApoA1
Le tocilizumab augmente certains paramètres lipidiques à risque athérogène mais également des paramètres protecteurs, en réduisant l’inflammation.
Le tocilizumab augmente certains paramètres lipidiques à risque athérogène mais également des paramètres protecteurs, en réduisant l’inflammation.
Pas d’augmentation significative connue à ce jour du risque CV à long terme (3 ans)Pas d’augmentation significative connue à ce jour du risque CV à long terme (3 ans)
Effet du tocilizumab sur l’insulino-résistance
Impact du tocilizumab sur l’insulino-résistance (1/3)
Plusieurs cytokines pro-inflammatoires dont l’IL-6 sont impliquées dans l’insulino-résistance (IR), condition connue pour favoriser l’athérosclérose
1. Fève B et al. Nat. Rev. Endocrinol 2009;5:305-311, 2. Rosenvinge A et al. Scand J Rheumatol 2007;36:91-96,3. Dominguez H et al. J Vasc Res 2005;42:517-525,
4. Engvall IL et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):R197,5. Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.
Impact des anti-cytokiniques sur l’IR :Anti-TNF-α : pas d’amélioration significative de l’IR (2-4)
Anti IL-1 : pas d’amélioration de l’IR, mais amélioration de la sécrétion des cellules β des îlots de Langerhans (5)
IL-6
Tissu adipeux :- Stimulation de la
lipolyse- Inhibition de l’action de
l’insuline sur le transport du glucose et la lipogénèse
Muscle :- Stimulation de la capture
du glucose et de l’action de l’insuline sur le transport du glucose
Foie :- Libération de glucose- Inhibition de l’action
de l’insuline sur la synthèse du glycogène
Insu
line
(mU
/l)
LAR
Mois
Schultz O et al. PLoS ONE 2010;5(12):e14328.
Impact du tocilizumab sur l’insulino-résistance (2/3)
*p<0,05
Etude sur 11 patients atteints d’une PR et non-diabétiques
Mesure avant, puis à 1 et 3 mois d’un traitement par tocilizumab de marqueurs de l’IR
Conclusion
Amélioration des marqueursde l’IR
Due à la réduction de l’inflammation ?
Peu probable car aucun effetdes anti-TNFα sur les paramètres de l’IR
Etude sur 11 patients atteints d’une PR et non-diabétiques
Mesure avant, puis à 1 et 3 mois d’un traitement par tocilizumab de marqueurs de l’IR
Conclusion
Amélioration des marqueursde l’IR
Due à la réduction de l’inflammation ?
Peu probable car aucun effetdes anti-TNFα sur les paramètres de l’IR
HO
MA
00 11 22 33
00 11 22 33
00
11
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33
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55
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00 11 22 3300
44
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1212
1616
2020 **
00 11 22 33
**
00
55
1010
1515
2020
2525
3030
**
00
0,20,2
0,40,4
0,60,6
0,80,8
11
1,21,2
Mois
Mois
Mois
**
Adip
onec
tine
(mg/
ml)
Patients diabétiquesprednisolone 9,3mg (+/-4)
Patients non-diabétiquesprednisolone 8,5mg (+/-7)
Ogata A et al. Ann Rheum Dis 2010;online.
HbA1c HbA1c
Impact du tocilizumab sur l’insulino-résistance (3/3)
Etude sur 39 patients atteints d’une PR et traités par tocilizumab
10 patients diabétiques29 patients avec une HbA1c <6,4%
Amélioration des taux d’HbA1c dans le groupe diabétiques avant même la diminutiondes corticoïdes
Conclusion : l’effet du tocilizumab n’est pas dû à son seul effet sur l’épargne cortisonique mais aussi probablement à une amélioration de l’IR
Etude sur 39 patients atteints d’une PR et traités par tocilizumab
10 patients diabétiques29 patients avec une HbA1c <6,4%
Amélioration des taux d’HbA1c dans le groupe diabétiques avant même la diminutiondes corticoïdes
Conclusion : l’effet du tocilizumab n’est pas dû à son seul effet sur l’épargne cortisonique mais aussi probablement à une amélioration de l’IR
4.54.5
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5.55.5
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6.56.5
77
7.57.5
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8.58.5
99
9.59.5
4.54.5
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8.58.5
99
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PrePre 1Mo1Mo 6Mo6Mo PrePre 6Mo6Mo
p<0.001
p<0.01 NS p<0.05
RoACTEMRA® (tocilizumab) et risque de neutropénie
RoACTEMRA® et taux de neutrophiles
1. RoACTEMRA® (tocilizumab) Summary of Product Characteristics. Roche Registration Limited. 2011.
Etude Act-Sure Data on File
Le tocilizumab se lierait aux récepteurs membranaires à l’IL6 des neutrophiles
La des neutrophiles :Survient rapidement après l’initiation du traitement (dans les 10 jours)Se stabilise ensuite avec de faibles fluctuationsSe normalise rapidement en cas d’arrêt du traitement
Le tocilizumab se lierait aux récepteurs membranaires à l’IL6 des neutrophiles
La des neutrophiles :Survient rapidement après l’initiation du traitement (dans les 10 jours)Se stabilise ensuite avec de faibles fluctuationsSe normalise rapidement en cas d’arrêt du traitement
SemainesNo
mb
re m
oy
en
ab
so
lu
de
ne
utr
op
hil
es
(1
09/L
) Limite Supérieure Normale
TCZ 8 mg/kg + DMARD
TCZ 4 mg/kg + MTX
Placebo + DMARD
0
12345678
0 2 4 6 8 12 14 16 20 24
Limite Inférieure Normale
RoACTEMRA® : taux de survenue des neutropénies stable au cours du suivi à long-terme
Méthode : analyse poolée des patients (N = 4 009) ayant reçu ≥ 1 dose de TCZ au cours des études contrôlées ou des études d’extension depuis la date d’exposition initiale jusqu’au 28 Août 2009
Durée médiane (moyenne) de traitement : 3,1 (2,7) ans Durée d’exposition totale : 10 994 patient-années (PA)
Résultats
Rigby W et al. ACR 2010. Abstract 378.
Taux de neutropénies cliniquement significatives (%) n=3994
Grade 3 (0,5-<1 x 109/L) 4,5%Grade 4 (<0,5 x 109/L) 0,7%
A long terme (3 ans), pas d’augmentation du taux de neutropénies de grade 3/4
A long terme (3 ans), pas d’augmentation du taux de neutropénies de grade 3/4
Baisse du taux de neutrophiles sous RoACTEMRA® :un facteur prédictif de réponse ?
Etude menée auprès de 40 patients avec PR active traités par tocilizumab 8 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie (42%) ou en association à un DMARD (58%)
Critères d’évaluation : DAS28 et bilan biologique (CRP, neutrophiles…) toutes les 4 semaines et à S24. Les patients avec une diminution du DAS 28 ≥1,2 à S4 sont considérés comme “répondeurs précoces”
64
22
0
10
20
30
40
50
60
70
Répondeurs précoces Non répondeurs précoces
% de pts avec baisse des PNN≥25% à S4
Saech J et al. ACR 2010. Abstract 294.
La baisse des PNN à S4 était par ailleurs corrélée à l’obtention
d’une faible activité oud’une rémission à S24 (p=0,03)
La baisse des PNN à S4 était par ailleurs corrélée à l’obtention
d’une faible activité oud’une rémission à S24 (p=0,03)
Baisse des PNN sous Tocilizumab….
Bonne ou mauvaise nouvelle?
Marie Kostine Bordeaux
Neutropénie sous Tocilizumab
Entre 16 et 39% dans les essais
Le plus souvent PNN > 1000/mm³, et sans réel risque infectieux
Dans les 4 à 8 premières semaines, transitoires
Rôle du MTX associé ?
Etiologie ?
Rôle du sIL-6R dans le recrutement des PNN, IL6 et apoptose des PNN (1),
(2), (3)
1. Omata Y, Nakamura I, Matsui T et al. Neutropenia induced by anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab.
Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):582.
2. Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Department of Rheumatology, Yugawara Kosei-nenkin Hospital, Japan.
3. Immunity, Vol. 14, 705–714, June, 2001
En pratique
Neutrophiles > 1 000/mm3 et/ou plaquettes > 100 000/mm3
Maintien du traitement par tocilizumabSurveillance de l’hémogramme tous les 15 jours jusqu’à stabilisation
Neutrophiles 500 à 1 000/mm3et/ou plaquettes 50 à 100 000/mm3
Arrêt du tocilizumabSurveillance de l’hémogramme tous les 15 joursReprendre à la dose de 4 mg/kg après remontée :- des neutrophiles au-dessus de 1 000 /mm3 ;- des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kgsi maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 etdes plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 pendant plus de 2 mois
Neutrophiles < 500/mm3 et/ou plaquettes < 50 000/mm3
Arrêt du tocilizumabSurveillance de l’hémogramme au moins hebdomadaireLa reprise du tocilizumab peut être envisagée à 4 mg/kg avecsurveillance étroite de la NFS après remontée des neutrophilesau dessus de 1000/mm3 et des plaquettes au-dessus de100 000/mm3La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kgsi maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 etdes plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 pendant plus de 2 mois
Fiche de recommandations du CRI, 2009
Dans le service…
Modification précoce de 2 paramètres chez les patients traités par Tocilizumab
CRP
PNN
Exemple de Mr C. :
PR séronégative, érosions/synovites sur IRM
Traité successivement par HUMIRA, ENBREL, MABTHERA
TOCILIZUMAB Mars 2010 en association au METOJECT 15
Facteurs prédictifs précoces de la réponse au Tocilizumab
Série de 40 patients atteints de PR
DAS 28 moyen = 6,09
Tocilizumab 8mg/kg (+/- DMARDs)
Réponse à S24 : 20 patients en faible activité (DAS≤3,2)
12 patients en rémission (DAS≤2,6)
Etude CRP et PNN à S4
ACR 2010 – J.Saech, University Clinic of Cologne
Absence de caractère prédictif de la CRP
Baisse des PNN ≥ 25% à S4 : facteur prédictif de faible activité ou
rémission à S24 (p=0,03)
0
20
40
60
80
Baisse PNN > 25 % à S4 (n = 31)
Baisse PNN < 25 % à S4 (n = 9)
Rémission
Faible activité
CHU Bordeaux…
43 patients atteints de PR
Traitement par TOCILIZUMAB, +/- DMARDs
10 hommes et 33 femmes
Âge moyen = 61 ans (+/- 13,18)
DAS moyen initial = 5,41 (+/- 1,26)
Evolution des PNN à S4 en fonction de la réponse clinique à S12
Wilcoxon signed-rank test p < 10⁻⁴ p = 0,1394
Seuil 25%
Test exact de Fisher (P=NS)
Nombre Baisse moyenne PNN à S4
Ecart-type Min Max
Répondeurs 33 3131,939 2340,26 -1585 8090
Non répondeurs
10 1953,7 3222,643 -2686 6394
Low activity disease
23 2644,565 2237,518 -1585 8090
No low activity disease
20 3010,65 2964,573 -2686 8061
Remission 13 2368,923 2253,151 -1585 8090
No remission 30 3068,733 2716,494 -2686 8061
En chiffres…
Mauvaise nouvelle car pas de résultats statistiquement significatifs sur le modèle de l’équipe allemande
Quand même quelque chose qui ressort sur les répondeursEt avec un effectif plus important…
mais
Conclusion
Etude Bordelaise ≈ 50 patients suivis depuis 2 ans
Etude Bordelaise ≈ 50 patients suivis depuis 2 ans
A la 12ème semaine, diminution du DAS28-VS de 5,24 ± 1,39 à 3,03 ± 1,53 (p < 10-4)
A la 12ème semaine :23 bon répondeurs
8 répondeurs modérés
9 non répondeurs
Circ
ulat
ing
mD
Cs
coun
t (10
3/m
l)
Week 0 Week 14 Circ
ulat
ing
pDC
s co
unt (
103/m
l)
Week 0 Week 14
A Bp = 0.04
HLA
-DR
exp
ress
ion
on C
D3+
CD
4+ c
ells
(%
)
Week 0 Week 14
HLA
-DR
exp
ress
ion
on C
D3+
CD
8+ c
ells
(%
)
Week 0 Week 14
C D
E F
Circ
ulat
ing
CD
4 co
unt (
103/m
l)
Week 0 Week 14 Circ
ulat
ing
CD
8 co
unt (
103/m
l)
Week 0 Week 14
RoACTEMRA® et tolérance gastro-intestinale
Perforations gastro-intestinales : Des facteurs de risque identifiés
Odd Ratio (CI,95%)
Age >50 ans 1,2 (0,6-2,3)
Exposition aux corticoïdes (sans AINS) 2,8 (1,3-6,1)
Exposition aux corticoïdes et aux AINS 4,7 (1,9-12,0)
Exposition au MTX vs non exp. MTX 1,1 (0,5-2,6)
Biothérapie 1,5 (0,7-3,2)
Diverticulite 9,1 (3,1-26,4)
Risque relatif ajusté de perforation gastro-intestinale en fonction des FDR significatifs (p<0,5)
Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2011;63:346-51.
Taux de perforations gastro-intestinales sous TCZ : 2,6 /1000 PA
Population exposéen = 4009
Localisation des perforations gastro-intestinales
Evénement (n)
Taux pour 1000 patient-années (IC 95%)
Oesophage 1 0,1 (0,0-0,5)
Estomac et duodénum 1 0,1 (0,0-0,5)
Jéjunum et iléon 5 0,5 (0,2-1,1)
Appendice 3 0,3 (0,1-0,8)
Côlon - diverticulaire - non diverticulaire
19172
1,7 (1,0-2,7)0,2 (0,0-0,7)1,6 (0,9-2,5)
Total 29 2,6 (1,8-3,8)
Genovese MC et al. ACR 2010; Abstract 411.
RoACTEMRA® : Suivi au long cours de la tolérance gastro-intestinale
Tous les patients sauf 1 étaient sous AINS et/ou corticoïdes.
Perforations GI : quelles conclusions ?
Les facteurs de risque de perforation GI chez les patients traités pour une PR, sont l’existence d’une diverticulite, la prise d’AINS et/ou de corticoïdes, l’âge …Les perforations GI sous RoACTEMRA® sont essentiellement localisées au côlon et associées à la présence de diverticules. Elles sont survenues chez des patients traités par AINS/corticoïdesEn absence de certitude sur le rôle direct du tocilizumabsur la survenue d’un tel effet indésirable, la vigilances’impose notamment chez les patients ayant un antécédent de diverticulose et traités par corticoïdes et / ou AINS concomitants Dans ce contexte, il faut promouvoir l’information du patient qui doit pouvoir alerter son médecin en cas de signe d’appel abdominal (douleur, fièvre, trouble du transit…)
Quelle actualité RoACTEMRA® ?
En termes d’efficacité
ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (1)
Tocilizumab (TCZ) : monothérapie reconnue par l’AMM
Intérêt d’un traitement conventionnel dans ces conditions ?
ACT-RAY
Méthode
Étude de supériorité randomisée en double aveugle comparant le traitement associé (TCZ + MTX) et le traitement en monothérapie (TCZ)
556 patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX et naïfs de biothérapie
80,3 % de femmes ; âge moyen : 53,3 ans ; DAS28 moyen = 6,35
Durée moyenne de la PR : 8,2 ans
• Suivi : 104 semaines
– Critère d’évaluation
• Primaire : pourcentage de patients en rémission DAS28 à S24
• Secondaire : réduction de NAG et NAD, HAQ, douleur EVA, VS, CRP et ACR à S24
– MTX + TCZ ou placebo + TCZ 8 mg/kg tous les mois pendant 6 mois
EULAR 2011 - D’après Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé
ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (2)
• Résultats à 6 mois
EULAR 2011 - D’après Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé
TCZ + MTXn = 277
TCZ + PBOn = 276
p
Rémission DAS28 112 (40,4 %) 96 (34,8 %) 0,19
Faible niveau d’activité DAS28 171 (61,7 %) 142 (51,5 %) 0,03
Δ NAG (écart-type) -11,3 (8,1) -11,7 (9,5) 0,86
ACR20 199 (71,8 %) 195 (70,7 %) 0,86
ACR50 125 (45,1 %) 113 (40,9 %) 0,44
ACR70 69 (24,9 %) 71 (25,7 %) 0,68
Cytolyse hépatique (ALAT > 60) 16 % 6 % N/A
Résultats comparables mais le taux de patients en faible activité est supérieur avec l’association TCZ + MTX (l’objectif raisonnable dans cette population)
● Efficacité : la supériorité de l’association TCZ + MTX n’a pas été prouvée
● Tolérance : TCZ en monothérapie a un meilleur profil de tolérance que celui de l’association TCZ + MTX
Efficacité et tolérance du tocilizumab dansla polyarthrite rhumatoïde chez les patients ayant une réponse inadéquate aux DMARDs conventionnels et/ou aux anti-TNFEtude en condition de pratique clinique courante
Etude ACT-SURE – Résultats préliminaires
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Objectifs et méthodologie
• Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance du tocilizumab dans des conditions
proches de la pratique clinique courante Evaluer la possibilité d’un switch anti-TNF tocilizumab avec ou sans
washout
• Méthodologie Etude de phase IIIb, en ouvert, internationale, pendant 24 semaines
• 1 681 patients ayant une PR modérée à sévère et active ayant une réponse inadéquate aux DMARD ou aux anti-TNF,
• Traitement par tocilizumab 8 mg/kg en monothérapie ou en association aux DMARDs ou aux anti-TNF,
Analyse stratifiée en fonction du traitement :• Patients naïfs d’anti-TNF (DMARD-IR) : 58%• Patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF (Anti-TNF-IR)
– arrêté depuis > 2 mois : 18%– arrêté depuis ≤ 2 mois (pas de période de wash-out) : 24%
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Rémission DAS28*Pa
tient
s (%
)
Semaine 12 Semaine 24
46
31 33
62
49 50 50
0
20
40
60
80
DMARD-IR Anti-TNF-IR(Arrêt > 2 mois)
Anti-TNF-IR(Arrêt ≤ 2 mois)
Tocilizumabmonothérapie* DAS28 <2,6
14% de patients en monothérapie12,8% de patients sortis d’étude prématurément (dont 4,8% pour événement indésirable)
Des taux de rémission importants dès S12
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Etude ACT-SURE : taux de rémission significatifs chez les patients DMARD-IR comme chez les patients TNF-IR
Profil de tolérance similaire chez les patients ayant reçuun traitement antérieur par anti-TNF avec arrêt > 2 moisou ≤ 2 mois ( pas de wash-out)
Critères de tolérance(/ 100 PA)
DMARD-IR (n=976)
Anti-TNF-IR(Arrêt >2 mois)
(n=298)
Anti-TNF-IR(Arrêt ≤2 mois)
(n=407)
EI 551,1 654,4 652,6
EI graves 18,6 28,7 18,0
Infections sévères 4,2 7,6 6,0
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
EI : effets indésirablesPA : patient-années
Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® Données de tolérance
Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® : Efficacité et tolérance confirmées
ACT-SURE : une étude menée dans des conditions plus proches de la vraie vie que dans les études randomisée de phase III qui confirme sous tocilizumab :
– Une rémission clinique rapide et qui augmente avec le temps– L’efficacité en monothérapie ou en association aux DMARDs– L’efficacité en 1ère ligne de biothérapie (patients DMARD-IR)
et en switch d’un anti-TNF (patients anti-TNF-IR) aprèsun délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out)
– Le profil de tolérance, similaire chez les patients anti-TNF-IR ayant arrêté l’anti-TNF après un délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out)
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Etude TAMARA - RoACTEMRA® 60% des patients en faible activité quel que soit le score
79,2 77,2 80,6
19,7 22,4 19
1,1 0,4 0,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
DAS 28 SDAI CDAI
6,6 11,6 16,1
26,926,7 24,6
12,9
34,7 33,7
53,5
27 25,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
DAS 28 SDAI CDAI
Rémission
Faible activité
Activité modérée
Sévère
Pourcentages de patients
DAS 28 SDAI CDAI
<2,6 ≤3,3 ≤2,8
2,6 – 3,2 3,3 – 11,0 2,8 – 10,0
3,2 – 5,1 11 – 26 10 – 22
>5,1 >26,0 >22,0
24ème semaineInclusion
Feist E et al. Poster ACR 2010
Etude TAMARA - RoACTEMRA®Données de tolérance
Evénements indésirables Patients n (%)
Tout évènement indésirable (EI) 240 (83,9 %)
EI imputables au traitement 189 (66,1 %)
EI graves imputables au traitement 15 (5,2 %)
EI conduisant à l’arrêt 16 (5,6 %)
EI d’intérêt particulier* 156 (54,5 %)
Infections graves 9 (3,1 %)
Décès 0 (0 %)*Infections nécessitant la prescription d’un traitement. ASAT ou ALAT ≥ 3xULN, neutrophiles <1000/mm3, LDL >160 mg/dl
Feist E et al. Poster ACR 2010
Perspectives PR et hors PR
Nouvelles perspectives : Etudes en cours du tocilizumab dans la PR
• Etude FUNCTION : efficacité structurale, PR précoce
• Etude SUMACTA : comparaison de l’efficacité du tocilizumab par voie SC ou parentérale
• Etude ENTRACT : suivi cardio-vasculaire versus étanercept (outcomes)
• Etude ACT RAY : monothérapie versus association au MTX avec stratégie d’allègement thérapeutique
• Etudes Head to Head versus adalimumab– Une étude en association au méthotrexate
– Une étude en monothérapie
Nouvelles perspectives Etudes en cours du tocilizumab hors PR
• Plusieurs études prévues dans les rhumatismes inflammatoires– Arthrite juvénile idiopathique
• Étude CHERISH : Phase III dans les AJI polyarticulaires (en cours)• Étude TENDER : Phase III dans les AJI systémiques ; Résultats présentés à l’EULAR et
l’ACR 2010 : AMM européenne attendue pour juin 2011
• D’autres pistes ?– Maladie de Still
• Puéchal X et al. Arthritis Care Res 2011;63:155-9• Rech J et al. Ann Rheum Dis 2011;70:390-2
– Sclérodermie• Shima Y et al. Rheumatology 2010;49:2408-12
– Lupus érythémateux systémique• Illei GG et al. Arthritis Rheum 2010;62:542-52