i.introduction les maladies allergiques sont la conséquence de la rencontre de lorganisme avec un...

I. Introduction

Les maladies allergiques sont la conséquence

de la rencontre de l’organisme avec un

allergène.

Maladies inflammatoires complexes.

Prévalence en augmentation constante

L’allergie est une cause de plus en plus

fréquente de recours aux soins.

Un véritable problème de santé publique.

Provoque des symptômes ou des signes cliniques reproductibles objectivement, initiés par une exposition à un stimulus défini, à une dose tolérée par des sujets normaux .

Réaction d’hypersensibilité initiée par des mécanismes immunologiques à médiation humorale ou cellulaire.

Hypersensibilité

Allergie

1. Terminologie - Définitions

EAACI: European Academy of Allergy and Clinical Immunology

Selon l’EAACI (2004)

Classification des états d’hypersensibilité (2001)

hypersensibilité

Hypersensibilité Allergique

HS A non IgE dépendante

éosinophiles

IgG

lymphocytes T

HS A IgE dépendante

atopique

Eczéma

Rhino-conjonctivite

Asthme

non atopique

venins

médicament

s

parasites

EAACI: European Academy of Allergy and Clinical ImmunologyJohansson SGO, Bousquet J, B. Wutrich et al. Allergy 2001;56:812-24; Traduction D. Verlvoet in RFAIC 2004;44:218-230

Schéma de l’ombrelle

Les états d’hypersensibilités:

• Toutes les réactions d’HS ont en commun:

* la nécessité d’une sensibilisation antérieure

*se manifestent lors de la réintroduction de l’Ag ou dans certains cas lors de sa persistance dans l’organisme

HYPERSENSIBILITE DE TYPE II(H.S. CYTOTOXIQUE)

Les réactions d’hypersensibilité de type II sont causées par des anticorps IgG ou IgM contre des antigènes de la surface cellulaire ou des tissus spécifiques.

Les lésions sont ainsi limitées aux cellules et aux tissus spécifiques : les anticorps sont pathogènes : action directe des anticorps

•les Ac interagissent avec les récepteurs de Fc : FcR présents sur les cellules effectrices et peuvent activer le complément ce qui aboutit à la destruction des cibles

Définitions/Généralités

Mécanismes de l’HSP II

Lyse médié par le complément: activation de la voie classique du complément

Cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac (ADCC)

Conséquences biologiques de l ’activation du système du complément


Activation du complément


ADCC

Les cellules sanguines et les plaquettes peuvent être les cibles des réactions liées à l’hypersensibilité de type II

Certains exemples d’hypersensibilité de type II sont observés lors des réactions immunitaires contre les globules rouges.

• Transfusions sanguines• Maladie hémolytique du nouveau né : MHNN• Anémies hémolytiques auto-immunes (Ac contre ses propres érythrocytes)

Des réactions contre d’autres cellules sanguines comme les plaquettes peuvent causer des thrombopénies et des réactions contre les neutrophiles sont parfois associées au LED

Autre exemple de l’HSP II en pathologie humaine, c’est la maladie de Good Pasture

Exemples d’HSP II en pathologie humaine

Fait suite à l’introduction dans l’organisme de l’un des allo antigènes érythrocytaires, leucocytaires

Survenue dans 3 circonstances :

Grossesses allo immunisation fœto-maternelle avec MHNN

Transfusions sanguines

Transplantations d’organes ou de tissus

Allo-immunisation


Le système Rhésus est une des causes principales de la MHNN, les antigènes du système Rhésus sont exprimées en densité modérée à la surface des GR.

Ils sont codés par deux locus étroitement associés RhD et RhCcEe : RhD est le plus important cliniquement : forte immunogénicité

* 1ère grossesse : cellules du fœtus Rh mère Rh RI primaire lente avec anticorps détectables plusieurs semaines après la naissance* 2ème grossesse : si de nouveau fœtus Rh mère Rh RI secondaire rapide, intense à IgG anti-Rh qui passent chez le fœtus ou le nouveau-né hémolyse avec bilirubine toxique, atteinte neurologique au niveau des noyaux gris centraux.

TRT : - Préventif : administration à la mère après la naissance, d’IgG anti-Rh immunosuppression spécifique

- Curatif chez le nouveau-né : exsanguino-transfusion

La MHNN peut être due à beaucoup d’autres types d’Ac que les Ac anti-Rh, tels que Kell (K), Duffy (Fya), MN, Kidd (Jka)

Allo-immunisation fœto-maternelle: MHNN par incompatibilité

Rhésus


Erythroblastose foetale

Allo-immunisation fœto-maternelle: MHNN par incompatibilité

Rhésus diagnostic


Test de Coombs

Direct: Recherche d’Ig ou de C3 sur les hémties du patient

Indirect:Recherche d’Ig anti-hématies dans le sérum de la mère

Au moins 20 systèmes de groupes sanguins sont actuellement connus chez l’homme avec plus de 200 variants génétiques

Système ABO : 4 phénotypes A B O et AB

Les sujets possédant un groupe sanguin donné Ac contre des GR portant des Ag d’un groupe différent De tels Ac peuvent être produits "naturellement" en l’absence d’immunisation par des GR étrangers (ABO)

En règle générale, une exposition à des Ag apportés par des tissus exogènes, une greffe ou une transfusion incompatible est nécessaire pour susciter une production d’Ac dirigés contre les Ag d’un groupe sanguin différent. Les antigènes de groupe sanguin ABO et RHESUS sont plus immunogènes que d’autres, et susceptibles d’induire la formation d’Ac.

Allo-immunisation transfusionnelle


Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO:

Liée à des Ac « naturels »: IgMRéaction immédiate due aux IgMActivation du complémentHémolyse massiveToxicité liée à l’hémoglobine libre

La gravité de la réaction dépend de la quantité et de la classe d’Ac en cause ( Ac anti ABO = Hémolyse intra vasculaire)

Autres groupes sanguins:

Rhésus, Kidd, Kell, Duffy etc…Réaction plus tardives liées à des IgGActivation moins efficace du complément Phagocytose des hématies dans la rate ou dans le foiePas d’hémoglobine libre dans le sang

Allo-immunisation transfusionnelle


Il survient quand le receveur possède des Ac préformés contre les Ag du greffon (tissu revascularisé directement après la transplantation)

Les réactions les plus graves sont dues aux Ag ABO exprimées sur les cellules rénales (Ac +C dans les vaisseaux sanguins)

Les molécules HLA peuvent être responsables de ce type de réaction.

Afin de prévenir le rejet on s’assure d’une compatibilité ABO et on réalise un cross-match (test de compatibilité) : leucocytes du donneur + sérum du receveur + C

Cas du rejet de greffe hyperaigue (alloimmunisation)


•Malades produisant des Ac contre leur propres GR Test de Coombs Direct

•3 types d’AHAI :

•par auto anticorps « chauds » actifs à 37°C (Rh C, D, E) L’anémie parait être la conséquence de l’élimination accélérée des érythrocytes opsonisés par les macrophages spléniques

•par auto anticorps « froid » 37°C (système Ii) Ces auto Ac sont surtout des IgM qui fixent fortement le complément : hémolyse Dirigés contre des Ag de groupe sanguin Ii, ces épitopes sont présents sur les précurseurs polysaccharidiques, qui portent également les antigènes du système ABO La glycosilation incomplète de ces polysaccharides aboutit à une expression accrue des Ag Iila réaction avec les GR survient dans la circulation sanguine surtout à l’exposition des capillaires cutanés au froid.

Ces anémies touchent surtout le sujet âgé

•Médicamenteuse : des Ac résultant de réactions à des médicaments

Anémie hémolytique auto-immune


Des médicaments peuvent induire des réactions immunitaires envers des cellules sanguines : GR, plaquettes(penicilline, quinine,sulfamides) ces cas restent rares

•3 mécanismes peuvent être mis en cause :

•Adsorption du médicament ou de son métabolite sur la membrane cellulaire, puis action de l’Ac et du complément lyse cellulaire. Purpura thrombopénique après TRT par Apronalide (Sédormid)

•Formation du CI Ac-médicament puis adsorption sur la membrane cellulaire (via le C3b ou le Fc des IgG) puis activation du complément lyse cellulaire. après TRT par pénicilline, quinine, sulfamides

•Auto Ac contre des auto antigènes érythrocytaires après la prise du médicament : Alpha-méthyl-dopa (0,3% des malades) , mémitisme ?

Destruction au niveau de la circulation par le complément ou au niveau des tissus par les macrophages (rate, foie ++)

Anémie hémolytique auto-immune


Ac anti-polynucléaires et anti-lymphocytes ont été décrits

Auto anticorps contre les antigènes cytoplasmiques des neutrophiles ANCA

Ac antiprotéinase3,un antigène cytoplasmique(c-ANCA)Granulomatose de Wegener

Ac antimyeloperoxydase se localisent dans les granules périnucléaires (p-ANCA) LED

Autoanticorps antiplaquettes au cours du PTI ,( infections bacteriennes,virales,LED)

Anticorps contre les cardiolipines et les phospholipides : SAPL, LED

Réaction anti-leucocytes/plaquettes


Auto-anticorps dirigés contre une glycoprotéine de la MBG (Ac contre le collagène de type IV)

•IgG fixant le complément chez 50% des sujets malades Nécrose grave du glomérule

•Le complément et les P.N. sont les principaux effecteurs

•Manifestations également d’hémorragies pulmonaires (antigénicité croisée entre MBG et MBP)

SYNDROME DE GOODPASTURE : G.N. NÉPHROTOXIQUE

Maladies autoimmunitaires• Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires

d’IgG et de C3b)

Réactions auto-immunes envers des antigènes tissulaires


Diagnostic des phénomènes de type II

• Démontrer la fixation de l’anticorps et/ou de facteurs du complément à la surface de la cellule cible– Soit par une technique d’immunofluorescence

(ajout d’un anticorps anti-Ig humain couplé àune molécule fluorescente)

– Soit par un test fonctionnel• test de Coombs direct ou indirect• Crossmatch (v. cours sur la transplantation)

Diagnostic

HYPERSENSIBILITE TYPE IV

Aussi DTH : delayed type hypersensitivity = Hypersensibilité retardée.

Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1

Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T activés.

Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome.

La localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu.

Interviennent dans : Beaucoup de maladies auto-immunes (diabète de type I, thyroïdite, Dermatite de contact, etc.) Les réponse à certaines infections, ou corps étrangers : Granulomes… Le contrôle de certaines maladies infectieuses : granulomes tuberculeux

HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV

Hypersensibilité type IV

Prototype Tuberculose (granulomes)Dermite de contact

Mécanisme immunologiquemacrophages présentent les antigènes aux cellules Tles cellules T libèrent des cytokines qui stimulent le

recrutement et la prolifération des cellules inflammatoires

CONTACT TUBERCULINE GRANULOMATEUSE

TEMPS DE REACTION 48 H à 72 H 48 H à 72 H 4 semaines(21 à 28 jours)

SIGNES CLINIQUES Eczéma Papule avec Induration locale

Induration de la peauNodule dans la peau et les

poumons

HISTOLOGIECellules Mononucléées,

Lymphocytes et macrophages.

Œdème dermique

Cellules Mononucléées,Lymphocytes,

Mo/M.

Cellules épithélioïdes,Cellules géantes,

Macrophages.Fibrose, nécrose

ANTIGENE Ag par voie épidermique Ag par voie intradermique

Ag persistantAg ou Ag-Ac dans

macrophages

CARACTERISTIQUES IMPORTANTES DES 3 TYPES D’HSR

Mo/M : monocyte/macrophage

Phase de sensibilisation (1-2 semaines)

Phase effectrice (24h)

Sécrétion Th1

Cytokines : INF-γ, TNF-β, IL-2, IL-3, GM-CSFChimiokines:IL-8, MCAF, MIF

Les différentes phases de la réaction d’hypersensibilité retardée

Sécrétion macrophage

Cytokines : TNF-α, IL-1Enzymes lytiques

Th1

Adapté de Cellular and Molecular Immunology A. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2007

Morphologie d’une réaction d’hypersensibilité retardée

Infiltrats de cellules périvasculairesVaisseau avec des cellules

endothéliales activéesLymphocytes activées

et macrophages

Derme

(lierre)

(chêne)

Monocyte

Développement d’une réaction d’hypersensibilité retardéeaprès une seconde exposition au chêne vénéneux

peau

Chêne vénéneux (Toxicodendron radicans)

Pentadécacatéchol

Cellule du soi

Cellule de Langerhans(APC)

Cellule TH

Enzymeslytiques

Macrophage tissulaire

Macrophage tissulaire

INF-g

MCAFMIF

Neutrophile

Dermatite de contact

C’est la forme la plus classique d’HSR. Elle est induite par des antigènes solubles appartenant à divers organismes

Cette forme d’HS a été décrite à l’origine par Koch ; il avait remarqué que l’injection sous cutanée de tuberculine (filtrat de culture contenant des dérivés du bacille de la tuberculose) provoquait chez des patients tuberculeux une réaction fébrile cette réaction s’accompagnait de tuméfaction et induration au site d’injection

Des antigènes solubles obtenus à partir de divers micro-organismes comme Mycobacterium leprae et Leishmania tropica induisent des réactions semblables

La réaction cutanée est fréquemment utilisée comme test pour dépister les sujets ayant été exposes à ces micro-organismes

HYPERSENSIBILITE DE TYPE TUBERCULINIQUE

Hypersensibilité provoquée par un test à la tuberculine

Roitt, 1990

Elle est considérée cliniquement comme la forme la plus importante d’HSR.

Elle résulte de la présence persistante d’Ag dans les macrophages, souvent des microorganismes que ce dernier est incapable de détruire (résistance à la bactéridie)

Parfois le mécanisme peut être dû à la présence d’immuns complexes comme dans l’alvéolite allergique par exemple.

La conséquence est une stimulation chronique des cellules T et la libération de cytokines.

Le processus résulte de la formation de granulome à cellules épithélioïdes.

Comme pour les agents infectieux, la formation de granulomes immunologiques peut également se produire après sensibilisation au zirconium et au béryllium et dans la sarcoïdose, et maladie de Crohn

HYPERSENSIBILITE GRANULOMATEUSE

Les granulomes sont également produits à la suite de certains stimuli non antigénique tel le talc, la silice, ces granulomes non immunologiques se distinguent par l’absence de lymphocytes dans la lésion.

L’HS granulomateuse est marquée par la présence de cellules caractéristiques que sont les cellules épithélioïdes : grandes cellules aplaties avec un réticulum endoplasmique développé. L’origine de ces cellules n’est pas bien connue.

On pense qu’elles dérivent du macrophage, qui est activé en permanence par des cytokines et continuent de sécréter du TNF

Il faut également noter la présence de cellules multi nucléées géantes (Langhans cells), suite à la fusion de cellules épithélioïdes.

Ces cellules géantes ont un réticulum endoplasmique peu développé ainsi que des mitochondries et des lysosomes en voie de dégénérescence.

Pour ces raisons, on pense que ces cellules constitueraient une étape terminale de différenciation des monocytes /macrophage

CONTACT TUBERCULINE GRANULOMATEUSE

TEMPS DE REACTION 48 H à 72 H 48 H à 72 H 4 semaines(21 à 28 jours)

SIGNES CLINIQUES Eczéma Papule avec Induration locale

Induration de la peauNodule dans la peau et les

poumons

HISTOLOGIECellules Mononucléées,

Lymphocytes et macrophages.

Œdème dermique

Cellules Mononucléées,Lymphocytes,

Mo/M.

Cellules épithélioïdes,Cellules géantes,

Macrophages.Fibrose, nécrose

ANTIGENE Ag par voie épidermique Ag par voie intradermique

Ag persistantAg ou Ag-Ac dans

macrophages

CARACTERISTIQUES IMPORTANTES DES 3 TYPES D’HSR

Mo/M : monocyte/macrophage

REACTIONS DE DEFENSE ET MALADIES EN RAPPORT AVEC L’HSR

Les mécanismes d’immunité à médiation cellulaire accompagnent probablement toutes les infections mais ne se manifestent nettement que dans les infections chroniques (tuberculose, lèpre, listériose...) Les maladies auto-immmunes: exp: PR

Le rejet cellulaire de greffe

Diagnostic

Tests épicutanés = ‘’Patch Test’’ IDR. Biopsie. Tests in vitro.

Biologie.

Un des tests utilisés pour tester la réactivité des cellules T vis à vis d’un Ag consiste à mesurer la production du MIF (macrophage migration inhibition factor).

Un autre test consiste à mesurer la transformation lymphocytaire (T.T.L.) : les lymphocytes T sensibilisés mis en présence de l’Ag répondent par une transformation lymphoblastique.

Cette transformation lymphoblastique est accompagnée d’une synthèse de DNA. Cette synthèse de DNA est mesurée par le taux de thymidine tritiée incorporée

Une réaction d’HS de type I produit une papule bien circonscrite, de 5 à 7 mm de diamètre, après environ 15 minutes.

Une réaction d’HS de type III dite d’arthus se développe en 5 à 12 heures, sa surface est plus grande ( 50 mm) et ses limites moins nettes.

Une réaction d’HS retardée (de type IV) produit, en 24 à 48 heures, une induration érythémateuse d’environ 5 mm de diamètre.

Anticorps : NON!!

Cellules : CPA Lymphocytes T Mo/Mф

Mécanisme : Présentation d’antigènes Prolifération lymphocytaire Production de cytokines Activation des Mo/Mф

Conséquences : Lésions indurées riches en cellules mononucléées Inflammation chronique

Conditions : Reconnaissance d’un antigène Parfois contact très ancien : auto-entretien

En physiologie : Réponses immunitaires cellulaires

Exploration : Tests cutanés à positivation tardive Tests d’activation lymphocytaire in vitro

Type IV : Hypersensibilité retardée

Maladies : Dermites de contact : Nickel, Mercure, Ciment, Cosmétiques, Caoutchouc .... Granulomes Maladies auto-immunes chroniques

Polyarthrite rhumatoïde : pannus synovial, destruction du cartilage puis de l’os Diabète insulino-dépendant : destruction des ilôts de Langerhans Thyroïdites lymphocytaires : destruction ou hyperactivation du tissu thyroïdien

Cholestéatome Prolifération tissulaire aux dépends du tympan, des osselets, voire du rocher

Parodontopathies Proliférations gingivales, lyse osseuse, chute des dents

i.introduction les maladies allergiques sont la conséquence de la rencontre de lorganisme avec un...

Documents