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THEME
Président : Patrice ZABSONRE, Professeur titulaire, Université de Ouagadougou
Membres : Jacques K. SIMPORE, Professeur titulaire, Université de Ouagadougou
Simplice D. KAROU, Maître de Conférences, Université de Lomé
Jonas K. KOLOGO, Médecin-Colonel, Université de Ouagadougou
Soutenu publiquement le 27 Décembre 2013, devant le jury composé de :
N° d’Ordre ........................... / LABIOGENE
UNIVERSITE DE OUAGADOUGOU
--------------
UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE
SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE
(UFR/SVT)
LABORATOIRE DE BIOLOGIE
MOLECULAIRE ET DE GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE (LABIOGENE)
Mémoire Présenté par
Daméhan TCHELOUGOU
Pour l’obtention du Master II
en Biologie Moléculaire et Génétique Moléculaire Appliquées
de l’Université de Ouagadougou.
Hypertension artérielle essentielle : facteurs
de risque et polymorphismes des gènes du
système rénine-angiotensine au Burkina Faso
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012
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Préface du Coordonnateur du Master BIOGEMA
De nos jours, les connaissances avancées en génétique et biologie moléculaires sont
incontournables pour conduire des études de hautes valeurs ajoutées en sciences
biologiques. Les outils de la Biologie moléculaire ont permis d’accomplir de grands
progrès dans le domaine du diagnostic, de la pharmacie, de la thérapeutique, de
l’agriculture et même dans l’aide à la justice par l’identification humaine. Les
Universités et les laboratoires de recherche des Pays membres de l’UEMOA dans leur
grande majorité, restent arrimés aux pays et laboratoires de recherche du Nord pour
leurs besoins en recherches et activités en génétique et biologie moléculaires. Cet état de
fait est lié au déficit en personnel qualifié et le manque de ressources financières et
matériel pour conduire les recherches en local in situ. Cela a pour conséquence, une non
maîtrise de la finalité ainsi que de l’utilisation des résultats et produits des recherches
que nous conduisons, une surenchère du coût des examens et des études en biologie et
génétique moléculaires. Un autre corollaire et non des moindres de cet état de fait est la
fuite de capitaux mais également la fuite des cerveaux car les étudiants les plus
compétents envoyés dans les pays du Nord ont tendance à y rester.
Le master en Biologie Moléculaire et en Génétique Moléculaire Appliquées (BioGeMA)
a pour but de combler le vide constaté dans l’expertise en génétique et biologie
moléculaires par la mise à disposition des pays de l’espace UEMOA, de personnels
qualifiés, de haut niveau de compétences pour conduire des études et recherches en
génétique et biologie moléculaires.
Le master BioGeMA est :
Un Master à dimension sous-régionale
Géré par un réseau de chercheurs et praticiens en génétique et biologie
moléculaires
Soutenu par une plateforme technologique sous-régionale à LABIOGENE
Ce Master a pour objectif de former des biologistes, des pharmaciens, des vétérinaires et
des médecins biologistes capables d’effectuer des diagnostics biomoléculaires dans des
centres hospitaliers et d’élaborer des études d’investigations dans des structures de
recherches. En outre, il ouvrira la porte d’études doctorales aux meilleurs étudiants pour
permettre la formation de chercheurs et d’enseignants-chercheurs afin d’assurer la
relève du corps enseignant, la constitution d’une masse critique d’experts africains et la
mise en place d’un véritable réseau africain de recherche dans le domaine ci-dessus cité.
Professeur Jacques SIMPORE
Professeur Titulaire de Biologie Moléculaire
et de Génétique Moléculaire
UFR/SVT - École Doctorale Sciences et Technologie
Université de Ouagadougou – Burkina Faso
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012
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Dédicaces
Je dédie ce travail à mes parents, Rose & Albert TCHELOUGOU,
A ma 2nde
"mère" Mme DJAMBAGUE et sa fille Nathalie,
A mes sœurs et frère, Edith, Tiyabe et Antoine,
A mes chers neveux Raoul et Christian,
A toutes les personnes hypertendues,
A toutes et à tous, profonde gratitude !
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
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Remerciements
Ce travail a été réalisé au Centre Médical Saint-Camille de Ouagadougou, au Centre Médical
du Camp Général Aboubacar Sangoulé Lamizana, au Centre Médical le « Chandelier d’Or »,
au Centre Médical « SCHIPHRA » et au Centre de Recherche Biomoléculaire Pietro
Annigoni (CERBA/LABIOGENE) de Ouagadougou (Burkina Faso). Sincères remerciements
à l’endroit des responsables et administrateurs de ces différents centres.
Nous rendons hommage et exprimons notre profonde gratitude :
- A notre Maître et Directeur de mémoire, le Professeur Jacques SIMPORE. C’est un
véritable honneur pour nous de nous avoir acceptés dans votre laboratoire et de nous
avoir encadrés dans la réalisation de ce travail malgré vos multiples charges. Merci
pour vos soutiens moral, matériel et financier dont nous avons été comblés. Vos
qualités surhumaines et professionnelles font de vous un modèle pour vos étudiants,
sinon, pour vos fils et « petits-fils » que nous sommes. Qu’il nous soit permis de
pouvoir transmettre aux générations futures les valeurs que vous nous aviez inculqué
et que vous nous auriez enseigné davantage; ce sera pour nous la façon la plus
aristocrate de vous témoigner notre gratitude.
- A notre maître et président de jury, le Professeur Patrice ZABSONRE. C’est
également un honneur pour nous que vous acceptiez présider le jury de ce mémoire
malgré vos nombreuses occupations. Merci pour vos contributions à l’amélioration de
la qualité de ce travail. Votre zèle pour le travail bien fait et votre engagement dans la
formation de la jeunesse nous donnent l’espoir d’un avenir radieux et porteur pour le
monde de la recherche que nous aspirons intégrer. Sincères remerciements !
- A notre maître et juge, le Professeur Simplice D. KAROU. Merci d’avoir accepté de
juger ce travail malgré vos occupations. Merci de même pour le soutien et la confiance
renouvelée. Trouvez-en la noblesse de notre admiration pour votre personne !
- A notre maître et Directeur de stage, le Docteur - Colonel Jonas K. KOLOGO. Votre
ardeur pour le travail bien fait, votre humilité d’esprit, votre sens critique et votre sens
de partage sont quelques-unes de vos qualités qui nous ont marqué durant la période
que nous avons passée à vos côtés. Plus qu’un maître, vous avez été pour nous comme
un « père ». Vos multiples conseils, vos soutiens multiformes, votre large disponibilité
et votre implication personnelle ne nous ont en aucun cas fait défaut dans la réalisation
de ce travail. Veuillez agréer l’expression de notre profonde gratitude !
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012
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Au Docteur Cyrille BISSEYE, Enseignant-Chercheur à l’Université des Sciences et
Techniques de Masuku (USTM) au Gabon, enseignant au Master II - BIOGEMA,
pour nous avoir orienté et encadré durant nos travaux. Merci pour votre aide précieuse
dans la réalisation de ce travail et pour vos sages conseils.
- Aux Docteurs Diane D. OUERMI, Florencia W. DJIGMA et Linda T. SAGNA pour
leurs disponibilités et conseils dans la réalisation de ce travail.
- Au Docteur Joseph B. SIA et à Monsieur Aristide OUEDRAOGO pour la
disponibilité et la collaboration dans le recrutement des sujets contrôles de ce travail.
- Aux Docteurs Georges KINDA, Valentin YAMEOGO, Larissa KAGAMBEGA et
Mady DERA pour les conseils, l’appui et la collaboration dans la collecte des données.
- A Messieurs Moussa SAWADOGO et Joseph GARANE pour la collaboration dans
l’enrôlement des patients et les moments passés ensemble.
- Au Père Albert YONLI, à Valery BAZIE, Rebeca COMPAORE, Désiré ILBOUDO,
et Zoenabo DOUAMBA pour leur contribution dans la réalisation de ce travail.
- A tous nos camarades de promotion du Master II – BIOGEMA : Lassina TRAORE,
Dr Birama DIARRA, Ing Maléki ASSIH, Dr Théodora ZOHONCON, Abdoul-
Karim OUATTARA, Serge-Théophile R. SOUBEIGA, Zakaria GAMSONRE,
Madeleine KABRE, Karim SANON, Alice OUEDRAOGO, Commissaire Missa
MILLOGO, Ing Salfo SAWADOGO et Insa OUATTARA pour les moments passés
ensemble. Brillante carrière professionnelle et sociale à tous !
- A toute l’équipe du CERBA/LABIOGENE et à tout le personnel du laboratoire
Biomédical du Centre Médical Saint-Camille de Ouagadougou.
- A tout le personnel des cliniques de cardiologie du Centre Médical du Camp Général
Aboubacar Sangoulé Lamizana et du Centre Médical SCHIPHRA.
- A tout le personnel du Centre Médical le ‘’Chandelier d’Or’’
- Au corps enseignant de l’UFR/SVT de l’Université de Ouagadougou en général et à
celui du Master II - BIOGEMA en particulier pour avoir contribué à notre formation
par la qualité de vos enseignements.
- A tous les membres de l’EEMO/FEMO pour l’accueil et le cadre de vie.
- A la Conférence Episcopale Italienne (CEI) pour leur soutien financier.
- A la commission de l’UEMOA pour leur soutien financier du Master BIOGEMA.
- A monsieur Gnatoulma KATAWA pour son aide précieuse à la documentation.
- A tous ceux qui ont de près ou de loin contribué à la réalisation de ce travail, merci !
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
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Liste des abréviations
ACE / ECA: Angiotensin converting enzyme / Enzyme de conversion de l’angiotensine I
ADH : Antidiuretic hormone
ADN : Acide désoxyribonucléique
ADNc : Acide désoxyribonucléique complémentaire
AGT: Angiotensinogène
ANAES : Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé
Ang I : Angiotensine I
Ang II : Angiotensine II
ARNm : Acide ribonucléique messager
AT1R/AGTR1: Récepteur de type 1 de l’angiotensine II
AVC : Accident vasculaire cérébral
CERBA : Centre de Recherche Biomoléculaire Pietro Annigoni
CMSC : Centre médical Saint-Camille
CMCG-ASL : Centre médical du Camp Général Aboubacar Sangoulé Lamizana
DASH : Dietary approaches to stop hypertension
ECG : Electrocardiogramme
EDTA : Ethylène diamine tétra-acétyle
ER-α : Récepteurs ostrogéniques
ESA : Extrasystole auriculaire
ESV :Extrasystole ventriculaire
FO : Fond d’œil
HDL : High density lipoprotein
HTA : Hypertension artérielle
HWE : Hardy-weinberg equilibrium
IC : Intervalle de confiance
I/D : Insertion / Délétion
IEC : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
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IM : Infarctus du myocarde
IMC / BMI : Indice de masse corporelle / Body mass index
INSD : Institut national de la statistique et de la démographie
JNC : Joint national committee
Kb : Kilo base
LDL : Low density lipoprotein
MAPA : Mesure ambulatoire de la pression artérielle
MCV : Maladies cardio-vasculaires
mmHg : millimètre de mercure
MNT : Maladies non transmissibles
OMS : Organisation mondiale de la santé
OR : Odds ratio
PA : Pression artérielle
PAD : Pression artérielle diastolique
PAS : Pression artérielle systolique
pb / bp : Paires de bases / Base pair
PCR : Polymerase chain reaction
PP : Pression pulsée
RCPG: Récepteur couplé aux protéines G
REN : Rénine
SRA / SRAA : Système rénine-angiotensine / Système rénine-angiotensine-aldostérone
SNP : Single nucleotide polymorphism
USF : Upstream stimulating factor
UTR : Untranslated regions
VG : Ventricule gauche
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
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Liste des figures et des tableaux
Figure 1 : Probabilité de décès par MNT entre 30 et 70 ans (%) – 2008. .................................4
Figure 2 : Prévalence standardisée selon l’âge (%) de l’hypertension chez les adultes de 25
ans et plus et par régions OMS*, entre 1980 et 2008. .............................................................4
Figure 3: Schéma montrant la variation de la PA au niveau du SRAA .................................. 14
Figure 4 : Structure du gène de l'Angiotensinogène. .............................................................. 17
Figure 5 : Structure du gène de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine I (ECA) ............. 18
Figure 6 : Structure du gène du Récepteur de type 1 de l'Angiotensine II .............................. 19
Figure 7: Photos prises lors de l’extraction et de la préparation de Mix pour la PCR ............. 25
Figure 8 : Polymorphisme d'insertion / délétion - ACE I/D (Electrophorégramme) ............... 27
Figure 9 : Appareil Real-Time PCR 7500 Fast - Applied Biosystems.................................... 27
Figure 10 : Classification de l'IMC en fonction du sexe ........................................................ 31
Figure 11 : Classification des grades HTA en fonction du sexe ............................................. 34
Tableau I : Classification de l’HTA suivant le niveau de la PA (brassard) ...............................8
Tableau II : Stratification du risque cardiovasculaire globale en fonction de la PA ................ 10
Tableau III : Localisation chromosomique des marqueurs étudiés ......................................... 28
Tableau IV : Caractéristiques générales de la population d'étude (cas vs contrôles) ............... 30
Tableau V : Répartition des patients en fonction de l'ECG, l’échocardiographie et du FO ..... 32
Tableau VI : Classification des stades HTA, antécédents familiaux d'HTA et mode de vie ... 33
Tableau VII : Fréquences des polymorphismes du système rénine angiotensine .................... 35
Tableau VIII : Coefficients de corrélation de Pearson : HTA et facteurs de risque ................ 36
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
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Table des matières
Préface du Coordonnateur du Master BIOGEMA ................................ i
Dédicaces ............................................................................................ ii
Remerciements ................................................................................... iii
Liste des abréviations .......................................................................... v
Liste des figures et des tableaux ........................................................ vii
Table des matières ............................................................................ viii
Résumé............................................................................................... xi
Summary ........................................................................................... xii
Introduction ......................................................................................... 1
1. Généralités ...................................................................................... 3
1.1. Définition ................................................................................................. 3
1.2. Epidémiologie de l’hypertension artérielle ............................................... 3
1.3. Etiopathogénie ......................................................................................... 5
1.3.1. Régulation physiologique.......................................................................................5
1.3.2. Les hypothèses étiopathologiques ..........................................................................5
1.3.2.1. La rétention hydro-sodée : origine volo-dépendante ........................................5
1.3.2.2. La vasoconstriction .........................................................................................6
1.3.2.3. Association des mécanismes ...........................................................................6
1.4. Diagnostic ................................................................................................ 6
1.4.1. Circonstance de découverte ....................................................................................6
1.4.2. Techniques de mesure de la pression artérielle .......................................................7
1.4.2.1. Pression artérielle de consultation ...................................................................7
1.4.2.2. Mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) .....................................7
1.4.2.3. Automesure à domicile ...................................................................................7
1.4.3. Classification de l'HTA ..........................................................................................8
1.4.4. Évaluation initiale de l’HTA de l’adulte .................................................................9
1.4.4.1. Interrogatoire ..................................................................................................9
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1.4.4.2. Examen clinique .............................................................................................9
1.4.4.3. Examens complémentaires et évaluation du risque cardiovasculaire................9
1.4.5. Bilan de l’HTA secondaire ................................................................................... 10
1.5. Traitement et prévention......................................................................... 10
1.5.1. Bénéfices et limites du traitement antihypertenseur .............................................. 10
1.5.2. Les moyens .......................................................................................................... 11
1.5.2.1. Les mesures hygiéno-diététiques ................................................................. 11
1.5.2.2. Les antihypertenseurs ................................................................................... 11
1.5.2.2.1. Le traitement de première intention ........................................................ 12
1.5.2.2.2. Le traitement de 2ème
intention ............................................................... 12
1.5.2.2.3. Le traitement de 3ème
intention ............................................................... 12
1.5.2.3. Indications thérapeutiques ............................................................................ 13
1.6. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone : rappels physiologiques 13
1.7. Génétique de l’HTA : les gènes du système rénine angiotensine ............ 15
1.7.1. Gène de la rénine ................................................................................................. 15
1.7.2. Le gène de l’angiotensinogène (AGT) : polymorphisme AGT M235T ................. 15
1.7.3. Gène de l’ECA : polymorphisme ACE 287 bp I/D ............................................... 17
1.7.4. Gène du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1R) ..................................... 18
2. Objectifs de l’étude ....................................................................... 20
2.1. Objectif général ...................................................................................... 20
2.2. Objectifs spécifiques .............................................................................. 20
3. Matériel et méthodes ..................................................................... 21
3.1. Sites de l’étude ....................................................................................... 21
3.2. Matériel d’étude ..................................................................................... 21
3.3. Méthodes d’étude ................................................................................... 22
3.3.1. Type, période d’étude et considérations éthiques .................................................. 22
3.3.2. Population cible et taille de l’échantillon .............................................................. 22
3.3.2.1. Définition des cas ......................................................................................... 22
3.3.2.1.1. Critères d’inclusion ................................................................................ 22
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3.3.2.1.2. Critères de non inclusion........................................................................ 22
3.3.2.2. Définition des témoins .................................................................................. 22
3.3.3. Collecte des données ............................................................................................ 23
3.3.3.1 Mesure de la pression artérielle (consultation) ............................................... 23
3.3.3.2. Anthropométrie ............................................................................................ 23
3.3.3.3. Prélèvement sanguin ..................................................................................... 24
3.3.3.4. Paramètres para-cliniques ............................................................................. 24
3.3.3.5. Extraction d’ADN ........................................................................................ 24
3.3.3.6. Etude des polymorphismes du SRA .............................................................. 26
3.3.4. L'analyse statistique ............................................................................................. 28
4. Résultats ........................................................................................ 29
4.1. Caractéristiques générales de la population d’étude ................................ 29
4.2. Aspects cliniques et retentissements de l’hypertension artérielle ............ 31
4.2.1. Classification de l’IMC en fonction du sexe ......................................................... 31
4.2.2. Retentissements cardiaque et oculaire de l’HTA .................................................. 31
4.2.3. Stades HTA, antécédents familiaux et style de vie ............................................... 33
4.2.4. Répartition des différents stades HTA en fonction du sexe ................................... 34
4.3. Répartition des génotypes dans la population d’étude............................. 34
4.4. Corrélation entre HTA, facteurs de risque et marqueurs génétiques ....... 35
5. Discussions.................................................................................... 38
5.1. Caractéristiques générales et facteurs de risque de l’HTA ...................... 38
5.2. Hypertension artérielle et marqueurs génétiques..................................... 41
Conclusion et perspectives ................................................................ 44
Références ......................................................................................... 45
Annexes ........................................................................................... xiii
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
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Résumé
Introduction : L’Hypertension artérielle (HTA) essentielle est une affection multifactorielle,
résultant des interactions gène/gène et gène/facteurs environnementaux.
Objectif : Le but de ce travail était d’étudier le rôle des polymorphismes des gènes du
système rénine angiotensine (AGT M235T, ACE I/D et AT1R 1166 A/C) dans la
susceptibilité à l’hypertension artérielle dans une population Burkinabè et de décrire les
facteurs de risque associés à cette maladie.
Méthodologie : C’est une étude prospective cas-témoins, menée à Ouagadougou de mars à
novembre 2013. Cent dix-huit patients hypertendus et 104 sujets normo-tendus ont été
recrutés. Les polymorphismes des gènes du système rénine angiotensine ont été identifiés par
PCR classique (ACE I/D) et PCR en temps réel (AGT M235T et AT1R 1166 A/C) en utilisant
les sondes Taqman.
Résultats : la population d’étude était constituée majoritairement de femmes (58,56%). Chez
les sujets hypertendus les taux moyens d’hyperglycémie, de dyslipidémie et la fréquence de
l’obésité étaient significativement plus élevés que chez les normo-tendus (p < 0,001).
De plus, l’obésité était plus fréquente chez les femmes que chez les hommes (34,62% vs
14,13% ; p < 0,001). L’âge, l’IMC et la consommation d’alcool étaient positivement corrélés
à l’HTA (p < 0,05). De même, l’hyperglycémie et les dyslipidémies étaient fortement
corrélées aux variations pondérales. Aucune association allélique ou génotypique n’a été
observée entre les polymorphismes AGT M235T, AT1R A1166C et ACE I/D et l’HTA. En
revanche, la présence simultanée des allèles AGT T235 et ACE D a été associée à l’HTA (P =
0,024) dans la population d’étude.
Conclusion : Nous montrons dans cette étude que l’âge, l’obésité, la consommation d’alcool
sont des facteurs de risque associés à l’HTA au Burkina Faso et que l’action synergique de
deux polymorphismes des gènes du système rénine angiotensine prédisposerait aussi à l’HTA.
D’autres travaux sur des populations plus homogènes sont indispensables pour confirmer ces
résultats et mieux comprendre l’implication des gènes du SRA dans l’apparition de l’HTA.
Mots clés : Gène du SRA, HTA, Polymorphismes, facteurs de risque, Burkina Faso.
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012
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Summary
Introduction: Essential arterial hypertension is multi-factorial affection resulting from
gene/gene and gene/environmental factors interactions.
Objective: The study had for purpose to evaluate the effects of angiotensinogen M235T,
Angiotensin converting enzyme insertion/deletion (ACE I/D), and angiotensin II receptor
type 1 (AT1R) A1166C genes polymorphisms on the risk of and describe the risk factors
associated with arterial hypertension in a population of Burkina Faso.
Methodology: A descriptive case-control study was led in Burkina Faso from March to
November 2013. 108 hypertensive patients and 104 control subjects were recruited. The
renin-angiotensin system’s (RAS) gene polymorphisms were identified using classic PCR
(ACE I/D) and real time PCR (AGT M235T et AT1R 1166 A/C) using Taqman probe.
Results: The general population was dominated by females (58.56%). The hypertensive
patients were older, obese, presented more hyperglycemia and dyslipidemia than the control
subjects (p <0.001). Obesity was more frequent among women than men (34.62% vs 14.13%,
p < 0.001). Age, BMI and alcohol intake were positively correlated with arterial hypertension
(p < 0.05). In the same way, hyperglycemia and dyslipidemia were strongly correlated with
BMI. There was no allelic or genotypic association between AGT M235T and AT1R 1166
A/C and ACE/ID and HTA. However, there was a simultaneous presence of the AGT T235
and ACE D alleles showed an association with arterial hypertension (p=0.024) in our study
population .
Conclusion: We show in this study that age, obesity, and alcoholism are risk factors
associated with arterial hypertension in Burkina Faso. The synergic action of two gene
polymorphism of the renin-angiotensin system would predispose to arterial hypertension.
More studies on more homogeneous populations are essential to confirm these results and to
better understand the implication of genes of the RAS in the pathology of the arterial
hypertension.
Key words: Genes of RAS, arterial hypertension, Polymorphisms, risk factors, Burkina Faso.
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012
INTRODUCTION
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012 1
Introduction
L’hypertension artérielle (HTA) est une pathologie chronique qui constitue un véritable
problème de santé publique. Elle touche en moyenne 1 adulte sur 3 dans le monde et est
responsable de 13% de décès (OMS, 2012). L’HTA est le principal facteur de risque des
maladies cardiovasculaires (MCV) et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui ont
représenté en 2008 plus de 17 millions de cas de décès enregistré (Bielecka-Dabrowa et al.,
2011 ; Donnan et al., 2008).
En Afrique subsaharienne, la prévalence de l’HTA est de 27 à 28%, et ce taux est prévu
atteindre les 60% d’ici 2025 (Kearney et al., 2005). Au Burkina Faso, l’HTA toucherait plus
de 35% de la population adulte (≥ 25ans), chez qui les maladies non transmissibles (MNT)
sont la première cause de mortalité (OMS, 2012).
Différentes études ont montré que les facteurs environnementaux et génétiques sont impliqués
dans la survenue de l’HTA (Lifton, 1996 ; Hamet et al., 1998 ; Zhu et al., 2003). Dans 90% à
95% des cas, la cause exacte de l’HTA n'est pas connue. On parle alors d'HTA « essentielle »
ou primaire (par opposition à l’HTA secondaire). Les facteurs génétiques contribueraient dans
25 à 50% des cas aux variations de la pression artérielle (PA) (Levine et al., 1982).
Actuellement il existe plus de 100 gènes candidats pour l'HTA essentielle, identifiés grâce aux
études de liaison et/ou d'association chez l'homme ou grâce aux études expérimentales chez
l'animal. En général, il s'agit de gènes impliqués dans la production de métabolites vaso-actifs
et qui sont connus pour leur nature polymorphe. Ainsi, il a été montré que les composants du
système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) jouent un rôle important dans la régulation
de la pression artérielle, de l’équilibre hydro-sodée de l’organisme (Mac Gregor et al, 1981 ;
Gardes et al, 1989), et modulent la croissance et la réparation des tissus au niveau du cœur,
des reins et des vaisseaux (Wolf et Neilson, 1993 ; De Mello et al., 2000). Pour ces raisons,
les gènes codant les composants de ce système sont d’un intérêt capital dans l’étude des
facteurs de prédisposition à l’HTA, aux MCV et aux affections rénales.
Comme pour la plupart des gènes candidats étudiés dans l'HTA, les études de liaison et/ou
d’association qui ont porté sur les gènes du SRAA en relation avec l’HTA ont souvent révélé
des données assez contradictoires. Certains auteurs ont rapporté des associations entre ces
marqueurs et l’HTA (Caulfield et al., 1994 ; O’Donnel et al., 1998 ; Bonnardeaux et al.,
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
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1994), par contre d'autres n’ont pas trouvé d’association (Rotimi et al., 1994 ; Jeunemaitre et
al., 1992a ; Schmidt et al., 1997).
Parmi les polymorphismes génétiques couramment décrit, on a les polymorphismes du gène
AGT avec une substitution d’une méthionine par une thréonine en position 235 (Met235Thr)
dans l’exon 2, une insertion / délétion d’une séquence Alu dans l’intron 16 du gène ACE et
une substitution A1166C sur le gène AT1R qui peuvent influencer l’activité du SRAA et donc
influer sur la fonction / structure des tissus dont l’activité est sous le contrôle de ce système.
De nos jours, plusieurs études ont été menées sur les facteurs génétiques associés au risque
d’HTA et à la régulation de la pression artérielle dans les populations d’origine africaine
(Sirugo et al., 2008). Mais jusque-là, aucun gène n’a été définitivement établi chez l’Homme
comme marqueur génétique responsable des variations de la PA, ou comme gène prédisposant
à l’HTA (Soubrier, 1998). Vu que les avis sont controversés, il est important de déterminer le
rôle des différents marqueurs génétiques dans la survenue de l’HTA au sein de chaque
population. De plus, en tenant compte de la diversité génétique des populations, les données
disponibles ne peuvent pas être extrapolées d’une population à une autre.
Cette étude se veut donc être une contribution à la connaissance sur l’implication des
marqueurs génétiques dans la survenue des affections cardiovasculaires, particulièrement de
l’hypertension artérielle au Burkina Faso.
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GENERALITES
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1. Généralités
1.1. Définition
Selon les recommandations internationales (OMS, 1999), la pression artérielle normale est
inférieure à 140/90 mmHg. Ainsi l’HTA est définie comme une pression artérielle systolique
(PAS) supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD)
supérieure ou égale à 90 mmHg. La mesure doit être faite au cabinet de consultation à l’aide
d’un sphygmomanomètre, de préférence à mercure. Cette valeur doit être retrouvée pendant
plusieurs consultations. Elle doit être confirmée au cours d'au moins trois consultations
différentes (deux mesures à chaque consultation au cours d'une période de 3 à 6 semaines) si
toutefois la gravité de l'HTA ne justifie pas un traitement immédiat.
1.2. Epidémiologie de l’hypertension artérielle
Dans le monde, l’HTA touche un adulte sur trois (1/3) et est responsable de 13% des décès.
C’est en effet le facteur de risque majeur des MCV et des AVC (à l’origine d’environ 51 %
des décès par AVC et de 45 % de ceux dus à une cardiopathie coronarienne) qui font partie
des principales MNT, première cause de décès dans le monde (OMS, 2011).
D’après les estimations mondiales, ce sont les régions à revenu faible ou intermédiaire qui
sont les plus touchées - 80% des décès par MNT - (Figure 1). C’est encore dans ces régions,
et particulièrement en Afrique que la prévalence de l’HTA est la plus forte, 36,8% (34,0 -
39,7), alors que dans de nombreux pays à revenu élevé, des interventions de santé publique
ont réussi à faire baisser cette prévalence (Figure 2). En 2008, le nombre de décès liés aux
MCV était estimé à 17 millions, et d’après les projections, ce nombre pourra atteindre les 25
millions en 2030 - tandis que les décès liés aux maladies infectieuses baisseront au cours de la
même période (OMS, 2012).
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Source : Statistiques sanitaires mondiales, OMS – 2012. p34
Figure 2 : Prévalence standardisée selon l’âge (%) de l’hypertension chez les adultes de 25 ans et
plus et par régions OMS*, entre 1980 et 2008.
Source : Statistiques sanitaires mondiales, OMS – 2012. p35
*Régions OMS
AFR – Région africaine de l’OMS EUR – Région européenne de l’OMS
AMR – Région OMS des Amériques EMR – Région OMS de la Méditerranée orientale
SEAR – Région OMS de l’Asie du Sud-Est WPR – Région OMS du Pacifique occidental
Figure 1 : Probabilité de décès par MNT entre 30 et 70 ans (%) – 2008.
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1.3. Etiopathogénie
1.3.1. Régulation physiologique
La PA dépend du débit cardiaque (Q) et des résistances périphériques (R) : PA = Q x R. Le
débit cardiaque est lié à des paramètres cardiaques (fréquence et contractilité) et un paramètre
extracardiaque, la volémie. L'ensemble de ses facteurs de régulation (Q et R) peuvent
schématiquement se regrouper dans deux processus de régulation : la régulation à court terme
et la régulation à long terme (Asmar, 1996).
A court terme, la régulation de la pression artérielle met en jeu trois mécanismes (le système
baro-reflexe, les chémorécepteurs, le réflexe ischémique central). Le fonctionnement de
l'ensemble de ces systèmes est nerveux et assuré par les centres vasomoteurs, par
l'intermédiaire des voies efférentes sympathiques, de la médullo-surrénale et des voies
afférentes baro-sensibles. Les voies efférentes sympathiques entraînant une vasoconstriction
et les voies afférentes baro-sensibles une inhibition des centres.
A long terme, la régulation de la PA est essentiellement sous dépendance hormonale par
l'intermédiaire du système rénine-angiotensine (SRA), l'aldostérone et l'antidiuretic hormone
(ADH). L'intervention d'un système de régulation dit intrinsèque dans la régulation de la
pression artérielle semble bien établie selon les auteurs. Il s'agit du facteur atrial natriurétique
dont l'action détermine une augmentation des résistances périphériques totales.
1.3.2. Les hypothèses étiopathologiques
Quatre-vingt-dix à 95 % des cas d’HTA sont dits HTA essentielles (idiopathiques) dont on
suppose être principalement dues à un défaut d’excrétion du sodium à long terme. En réalité,
plusieurs mécanismes seraient impliqués dans la genèse de l'HTA essentielle, d’où la notion
de maladie multifactorielle.
1.3.2.1. La rétention hydro-sodée : origine volo-dépendante
La déficience du rein à excréter le sodium est à l’origine de la sécrétion hypothalamique
d’un facteur natriurétique et vasoconstricteur, “ouabaïne-like’’. Celui-ci est capable de
bloquer la pompe à sodium Na-K dépendante favorisant ainsi l’entrée de sodium dans la fibre
lisse vasculaire, associée à une entrée de calcium, d’où la vasoconstriction (hypertonie
vasculaire) et donc l’élévation de la tension (Bao et al., 1995).
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1.3.2.2. La vasoconstriction
Elle entraîne une augmentation des résistances périphériques totales. Le niveau d'action des
barorécepteurs s'en trouve ainsi modifié. L'augmentation de la sécrétion des vasopresseurs
endogènes (angiotensine et catécholamines) peut en être la cause (Bao et al., 1995 ;
Meneveau et Ducloux, 2001). Ceux-ci sont sécrétés dans deux circonstances :
- La stimulation du système rénine-angiotensine avec sécrétion de rénine par les cellules
de l'appareil juxtaglomérulaire qui induit la formation d'angiotensine à partir de
précurseurs hépatiques sous l'influence de l'enzyme de conversion. C'est le mécanisme
en cause dans la sténose des branches ou des artères rénales (HTA réno-vasculaire),
dans les atrophies rénales et dans les pyélonéphrites infectieuses;
- La stimulation de la sécrétion des catécholamines par la médullosurrénale entraînant
une vasoconstriction par stimulation des récepteurs α-vasculaires (phéochromocytome).
1.3.2.3. Association des mécanismes
En réalité, les mécanismes précédemment évoqués sont liés dans l'organisme; les
catécholamines, notamment l'adrénaline, par leur action sur les récepteurs bêta-cardiaques
sont susceptibles d'entraîner une augmentation du débit cardiaque et de la rénine entraînant
ainsi une augmentation de la sécrétion d'aldostérone et inversement, la sécrétion d'aldostérone
inhibe celle de la rénine (Bao et al., 1995).
Le sodium apparaît alors comme un élément essentiel dans la physiopathologie de l'HTA. Par
la rétention hydro-sodée, il augmente la volémie (et donc le débit cardiaque) et la réactivité de
la paroi artériolaire aux stimulations des substances vasoconstrictrices.
1.4. Diagnostic
Les différentes méthodes diagnostiques décrites dans cette partie en occurrence la mesure de
la PA, la classification de l’HTA, l’évaluation et autres bilans de l’HTA s’inspirent des
recommandations internationales (OMS, 1999 ; JNC VII ; ESH/ESC, 2013).
1.4.1. Circonstance de découverte
L'HTA est le plus souvent découverte lors d'un examen systématique, ou lors d’une
consultation pour des manifestations neurosensorielles, ou à l’occasion d’une complication.
La réalité d’une HTA ne peut pas être affirmée sur la seule base symptomatologique. Ainsi,
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les conditions de mesure sont déterminantes et doivent respecter les normes internationales ;
les autres causes possibles des manifestations fonctionnelles doivent être recherchées.
1.4.2. Techniques de mesure de la pression artérielle
1.4.2.1. Pression artérielle de consultation
La méthode la plus utilisée est la méthode auscultatoire : la PA systolique (PAS) correspond
à l’apparition du premier bruit (phase I de Korotkoff), la disparition des bruits (phase V)
correspondant à la PA diastolique (PAD), la différence des deux à la pression pulsée (PP).
Le sujet est assis ou allongé au repos depuis au moins 10 minutes, à distance de plus de 30
minutes d’une émotion, d’un effort physique, d’une prise de café, d’alcool ou d’exposition à
la cigarette. Faire au moins deux mesures espacées de 2 minutes, à répéter si les deux
premières mesures sont très différentes. Utiliser un brassard adapté au morphotype et
positionné à hauteur du cœur. Mesurer la PA aux deux bras à la première consultation pour
rechercher une asymétrie tensionnelle (atteinte artérielle périphérique). Dans ce cas, utiliser la
valeur la plus élevée comme pression de référence. Le chiffre retenu est la moyenne des TA
évaluées après 2 à 3 mesures. Dans les cas où une hypotension orthostatique est suspectée,
notamment chez le sujet âgé et chez le diabétique, mesurer la PA 1 et 5 minutes après le
passage en orthostatisme. Mesurer la fréquence cardiaque par la palpation du pouls sur au
moins 30 secondes.
L’OMS requiert 3 mesures à 2 consultations différentes au moins pour affirmer le diagnostic
de l’HTA. Lorsque la PA est située entre 140/90 et 179/109 mmHg, l’auto-mesure ou la
mesure ambulatoire de la PA sont recommandées pour confirmer la permanence de l’HTA.
1.4.2.2. Mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA)
La MAPA doit être faite sur 24 heures et correspondre à une période d’activité habituelle.
Les limites supérieures des valeurs normales sont fixées à 130–135/85 mmHg en période de
jour, 120–70 mmHg en période de nuit, et 125–130/80 mmHg sur 24 h.
1.4.2.3. Automesure à domicile
L’automesure tensionnelle à domicile (mesure de la PA par le sujet lui-même) améliore
également la prédiction du risque cardiovasculaire, est mieux corrélée à l’atteinte des organes
cibles et améliore l’adhésion du patient à son traitement. Il faut utiliser un appareil validé
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semi-automatique et éviter la mesure au poignet. Une éducation du patient est nécessaire.
Outre l’apprentissage du maniement de l’appareil, il faut indiquer la chronologie des mesures
et les conditions de la mesure (au calme, assis, réalisation d’une première mesure dont on ne
tient pas compte et d’une deuxième mesure 5 minutes plus tard, notée par écrit ou éditée).
Selon l’objectif poursuivi, les mesures sont faites au lever, avant le dîner, au coucher. Les
limites supérieures des valeurs normales sont fixées à 130–135/85 mmHg.
1.4.3. Classification de l'HTA
En référence à la définition de l’OMS (cf. supra), on distingue plusieurs subdivisions de la
PA en vue de prendre en compte le caractère continu de la relation PA - risque
cardiovasculaire avec la perspective de situer des objectifs thérapeutiques plus exigeants dans
les populations à risque. Le Tableau I résume cette classification.
Tableau I : Classification de l’HTA suivant le niveau de la PA (brassard)
Catégorie PAS (mmHg) PAD (mmHg)
Seuil optimal < 120 < 80
Normal < 130 < 85
Normal haut 130 – 139 85 - 89
Hypertension
Stade ou grade 1 140 - 159 90 – 99
Stade ou grade 2 160 – 179 100 – 109
Stade ou grade 3 ≥ 180 ≥ 110
Systolique isolée ≥ 140 < 90
Source : ESH / ESC Guidelines, 2013
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1.4.4. Évaluation initiale de l’HTA de l’adulte
Le bilan initial vise à évaluer le risque cardiovasculaire en vue de faciliter la décision
thérapeutique. L’évaluation repose sur trois objectifs principaux :
- La recherche de la présence de facteurs connus pour entrainer l’HTA ;
- L’évaluation de la présence ou non de symptômes évocateurs d’atteinte des organes
cibles et éventuellement les réponses aux traitements antihypertenseurs antérieurs ;
- La recherche d’autres facteurs de risque cardiovasculaires associés pour poser le
diagnostic et orienter le traitement.
Plusieurs éléments peuvent peser dans la décision de traiter, dans le choix d'une thérapeutique
et dans la recherche d'une étiologie. Ils doivent être recherchés d'emblée par l'interrogatoire,
l'examen clinique et quelques examens complémentaires.
1.4.4.1. Interrogatoire
Il précise : l’ancienneté de l’HTA et les valeurs antérieures, le traitement antihypertenseur
antérieur, les facteurs de risque associés (dyslipidémie, diabète, obésité, tabagisme, prise
d’alcool), les antécédents familiaux cardiovasculaires précoces, les habitudes alimentaires
(graisses animales, sel), l’activité physique, les antécédents et symptômes évocateurs d’une
atteinte des organes cibles (cœur, rein, cerveau, yeux, artères périphériques…), la recherche
de la prise de toxique (réglisse) ou d’œstroprogestatif.
1.4.4.2. Examen clinique
Il est constitué par la palpation et l'auscultation des trajets vasculaires, l'auscultation
cardiaque, la recherche de souffles abdominaux et la recherche d'un contact lombaire.
1.4.4.3. Examens complémentaires et évaluation du risque cardiovasculaire.
Le bilan minimum proposé par l’OMS (1999) doit être effectué impérativement :
Dosages sanguins : créatininémie et calcul de la clairance de la créatininémie (modèle
de Cockcroft et Gault : 140 – âge x poids/créatininémie x k ; avec k = 1,23 chez
l’homme et 1,04 pour la femme), kaliémie, glycémie, cholestérol total, HDL-
cholestérol, triglycérides avec calcul du LDL (formule de Friedwald : cholestérol total
– HDL – triglycérides/5 ; exprimé en g/l).
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Examens urinaires : recherche d’hématurie, de protéinurie par bandelette réactive
L'électrocardiogramme (ECG) est recommandé après 45-50 ans, ainsi qu'un fond d'œil
(FO) en cas d'HTA ancienne, sévère ou de crise hypertensive (HTA grades 2 et/ou 3).
Tableau II : Stratification du risque cardiovasculaire globale en fonction de la PA
FDR : facteurs de risque ; PAS : Pression artérielle systolique ; PAD : Pression artérielle diastolique
Stratification du risque (% de risque, sur 10 ans, d’AVC, d’IDM et de mortalité d’origine cardiovasculaire)
Source : ESH/ESC guidelines, 2013.
1.4.5. Bilan de l’HTA secondaire
Le dépistage se fait sur la base des données obtenues lors de l’interrogatoire précis, de
l’examen clinique et des examens biologiques simples du bilan initial. L’interrogatoire permet
d’orienter le diagnostic vers une cause précise en fonction de l’anamnèse du patient, des
facteurs de risque recensés et des organes cibles impliqués ou atteints (Chamontin et al. 1998).
Le bilan de l’HTA peut aller du plus simple au plus compliqué et l’ensemble de ces
examens ne saurait être systématique.
1.5. Traitement et prévention
1.5.1. Bénéfices et limites du traitement antihypertenseur
Le bénéfice du traitement a été prouvé par des essais thérapeutiques menés chez des
personnes hypertendues âgées. Chez ces dernières, on a pu enregistrer une réduction du risque
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d’AVC de 42% et d’insuffisance coronarienne de 14 % (Meneveau & Ducloux, 2001).
Toutefois, le traitement ne doit pas seulement viser la diminution de la PA mais doit
également prendre en compte les anomalies structurelles cardiovasculaires tout en évitant
d’induire d’autres effets néfastes pour le patient.
Ainsi, le choix préférentiel d’un antihypertenseur sera proposé en fonction de la situation
clinique du sujet et du coût du traitement, selon le niveau de preuves apportées par les études.
1.5.2. Les moyens
1.5.2.1. Les mesures hygiéno-diététiques
Il s’agit de la réduction pondérale (en cas de surpoids), et de la limitation des apports
sodés (pas plus de 6 g de NaCl par jour). Selon le contexte métabolique, ces mesures doivent
privilégier soit l’exclusion de graisses saturées et d’aliments riches en cholestérol en cas
d’hypercholestérolémie ou considérer la ration glucidique ou fractionner les repas en cas
d’intolérance aux hydrates de carbone ou de diabète. Le tabagisme devra être interrompu et
les excès de boissons alcoolisées supprimés. En revanche, il faut améliorer l’apport en
calcium, en potassium et en magnésium dans l’organisme en augmentant par exemple la
consommation de fruits et légumes ; améliorer également son niveau d’activité physique.
Une étude récente a démontré le bénéfice tensionnel d’une intervention conjuguée d’une
réduction des apports sodés, et d’une nutrition équilibrée d’inspiration méditerranéenne
(DASH, 1997). En outre, les mesures de prévention prendront aussi en compte le traitement
des autres facteurs de risque et si la PA reste > 140/90 mmHg (ou 130/80 mmHg lors de
diabète ou d’insuffisance rénale associés), un traitement médicamenteux est instauré.
1.5.2.2. Les antihypertenseurs
On distingue 6 classes essentielles de médicaments antihypertenseurs à savoir : les
diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les inhibiteurs
calciques, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et les autres (antihypertenseurs
centraux et les alpha-bloquants).
Le choix d’un traitement donné ou d’une molécule tient compte de plusieurs paramètres
comme décrit plus haut. De façon générale, on a trois types de traitement de l’HTA.
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1.5.2.2.1. Le traitement de première intention
Il emploie les produits efficaces et bien tolérés en monothérapie, actifs en une prise
quotidienne. Les produits types sont les diurétiques et les bêtabloquants.
Les diurétiques sont répartis en 3 types : les thiazidiques (ex: hydrochlorothiazides)
sont les plus utilisés; les diurétiques de l'anse (ex: furosémide) sont seuls actifs en cas
d'insuffisance rénale ; les diurétiques distaux (ex: spironolactone) sont
antikaliurétiques, et sont en général combinés aux thiazidiques.
Il existe également 3 types de bêtabloquants : les bêtabloquants purs (propanolol), les
bêtabloquants sympathomimétiques (pindolol) moins bradycardisants, et les
bêtabloquants cardiosélectifs (acebutolol), moins bronchostricteurs.
A quelques nuances près, les contre-indications sont communes : blocs auriculo-
ventriculaires, insuffisance cardiaque, asthme.
Néanmoins, il existe de divergences d'appréciation sur le traitement de première intention
puisque le JNC VII (2003) recommande d'utiliser les diurétiques ou les bêtabloquants, sauf
indication spécifique. Quant à l’ANAES (2001), tous les médicaments ayant une autorisation
de mise sur le marché sont adaptés. Par contre, l'OMS (1999) et l’ESH/ESC (2013)
recommandent l'utilisation de six classes d'antihypertenseurs.
1.5.2.2.2. Le traitement de 2ème
intention
C'est une bithérapie combinant généralement une petite dose de diurétiques à un bêtabloquant,
à un IEC, à un inhibiteur calciques ou à un antihypertenseur central (méthyldopa).
1.5.2.2.3. Le traitement de 3ème
intention
C'est typiquement l'association diurétique - bêtabloquant - vasodilatateur, ce dernier étant non
spécifique (dihydralazine, IEC, inhibiteur calcique ou α-bloquant).
Le bêtabloquant peut être utilement remplacé par un antihypertenseur central ; en revanche,
l'omission de diurétiques à cette étape est une cause fréquente de pseudo-résistance au
traitement.
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1.5.2.3. Indications thérapeutiques
Pour toutes les recommandations, il faut traiter sans délai si la PA est >180/110 mmHg.
Pour les pressions artérielles ≥ 140/90 mmHg, il faut évaluer le risque cardio-vasculaire.
En présence d’au moins un facteur de risque cardio-vasculaire (diabète, infarctus,
artériopathie, AVC, hypercholestérolémie, tabagisme, insuffisance rénale…), il faut
toujours traiter l'hypertension artérielle.
En présence d'un risque faible, les recommandations sont les suivantes:
JNC VII : le traitement sera débuté si la pression artérielle reste >140 ou 90 mmHg.
ANAES : le traitement sera débuté si la pression artérielle reste >160 ou 100 mmHg.
OMS - ESH/ESC : le traitement sera démarré si la pression artérielle reste >150 ou 95
mmHg, malgré les règles hygiéno-diététiques.
Les recommandations de l'OMS précisent de débuter un traitement antihypertenseur si la PA
est > 130/85 mmHg, en présence d'un diabète ou d'une insuffisance rénale.
1.6. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone : rappels physiologiques
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est une cascade de régulation
endocrinienne et enzymatique. C'est un système hormonal qu’on trouve dans le rein et qui sert
à préserver l’homéostasie hydrosodée. Son principal constituant, l'angiotensinogène, est une
protéine inactive produite par le foie, qui est le précurseur des peptides actifs Angiotensine I
et II, et le seul substrat de la rénine. La rénine est une enzyme (parfois considérée comme une
hormone) sécrétée au niveau du rein par les cellules myoépithéliales lisses de l’artériole
afférente de l’appareil juxtaglomérulaire. En cas de diminution de la perfusion rénale, de
baisse de la natrémie au niveau du tube contourné distal, de stimulation des cellules
juxtaglomérulaires par le système nerveux sympathique ou en présence des ß-agonistes ou des
PGI2, la rénine est secrétée et clive l'angiotensinogène en un décapeptide inactif,
l’angiotensine I (Ang I) (Doolittle, 1983). L’Ang I est ensuite transformée en angiotensine II
(Ang II) par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, ou ACE pour les anglo-saxons).
L’Ang II se lie au récepteur de type 1 de l’Ang II (AT1R) pour provoquer une forte
vasoconstriction, et au niveau du cortex surrénal pour induire la sécrétion des minéralo-
corticoïdes (l’aldostérone) (Rosskopf et al, 2007). Cet état engendre une réabsorption du
Sodium (Na+), ce qui entraine une augmentation du volume plasmatique et donc de la PA
(Figure 3).
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Source : (Lifton, Science 1996)
Les composants du système sont indiqués en noir. Les anomalies congénitales qui influencent sur la
PA en altérant l’activité du SRAA sont indiquées en rouge Les gènes mutés pour chaque type
d’anomalie sont indiqués dans les parenthèses. Les autres pathologies génétiques acquises qui
influencent sur les niveaux de la PA par le biais du même système (SRAA) sont indiquées en bleue.
L’Ang II agit en se fixant sur ses récepteurs transmembranaires. Il existe deux types de
récepteurs, AT1R (majoritaire) et AT2R, qui ont des rôles antagonistes. AT2R est responsable
de la vasodilatation, de l’inhibition de la croissance cellulaire et de l’apoptose. Via le
récepteur AT1 (RCPG), l’Ang II favorise l'élévation de la PA.
L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), en plus de son action sur l’angiotensine I, a
également un rôle au niveau du système kinine-kallicréine en dégradant la bradykinine, une
puissante vasodilatatrice, en peptides inactifs. Cette double action, c’est – à – dire génération
d'une substance puissamment vasopressive (Ang II) et inactivation d'un peptide vasodilatateur
(Bradykinine), renforce son rôle dans le tonus vasculaire, comme le démontre d’ailleurs
l'efficacité des inhibiteurs de l’ECA dans le traitement de l’HTA.
Figure 3: Schéma montrant la variation de la PA au niveau du SRAA
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1.7. Génétique de l’HTA : les gènes du système rénine angiotensine
Le rôle central du SRAA dans la régulation de l’homéostasie et comme la cible thérapeutique
dans le traitement de l’hypertension, a fait de ses composants autant de gènes candidats pour
l’HTA. Il s’agit essentiellement du gène de l'angiotensinogène (AGT, chromosome 1q42), du
gène de la rénine (REN, chromosome 1q32), du gène de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine I (ECA, chromosome 17q23) et du gène du récepteur de type 1 de
l'angiotensine II (AT1R, chromosome 3q24). Des polymorphismes situés sur ces différents
gènes ont été détectés, souvent en liaison / association avec l’HTA.
1.7.1. Gène de la rénine
Des arguments majeurs ont fait du gène de la rénine un gène candidat de premier ordre à
tester dans l’HTA humaine du fait de son rôle dans l’activité du SRAA. Le gène rénine
semble associé à la genèse de certaines HTA animales (rats de Dahl, rats lyonnais) ; des rats
transgéniques porteurs du gène rénine de souris (REN-2) développent une HTA précoce.
Cependant, la plupart des études n'ont pas retrouvé d'association / liaison entre le locus rénine
et l’HTA humaine. Ainsi, les fréquences de plusieurs polymorphismes de restriction (RFLP)
ont été retrouvées similaires chez des sujets hypertendus et témoins (Niu et al., 2009)
1.7.2. Le gène de l’angiotensinogène (AGT) : polymorphisme AGT M235T
Le polymorphisme AGT M235T a été le premier gène candidat et le plus scruté dans les
études d’association avec l’HTA. Le gène AGT appartient à la superfamille des gènes serpine
et est exprimé dans de nombreux tissus, notamment le foie, le cœur, le tissu adipeux, les
parois des vaisseaux, le cerveau et le rein. Le gène AGT, d’une taille d’environ 12 Kb, est
situé sur le chromosome 1q42 et contient 5 exons (Figure 4). Son expression est contrôlée par
la région 1,2 Kb du promoteur, qui est complétée par un activateur situé directement en aval
du second site de polyadénilation à l’extrémité 3’-OH. Le polymorphisme AGT M235T
consiste en une mutation G/A dans l’exon 2 du gène AGT, se traduisant dans la séquence
peptidique par la substitution de la Méthionine par la Thréonine en position 235.
La seule substitution de la Méthionine par la Thréonine en position 235 n’est probablement
pas un mécanisme causal d’HTA. Cette substitution est située loin du site de clivage de la
rénine, et n’affecte pas la cinétique de production de l’angiotensine I par la rénine ‘’in vitro’’.
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L’allèle T235 est en déséquilibre de liaison avec un autre polymorphisme situé en position - 6
dans le promoteur et très fréquemment abordé, la variante T174M, un plausible candidat pour
les différents haplotypes du gène AGT (Inoue et al., 1997; Morgan et al., 1997).
Il est prouvé que l'allèle T235 est associé à une augmentation du taux plasmatique de
l’angiotensinogène (environ 20% chez les porteurs homozygotes) et augmente la PA
(Jeunemaitre et al., 1992b ; Staessen et al., 1999). Des études sur les modèles animaux
indiquent qu’une surexpression du gène AGT entrainerait l’HTA (Takahashi et Smithies,
1999). Ainsi, les porteurs de l’allèle T235 pourraient présenter une élévation chronique du
taux d'angiotensinogène plasmatique ; ce qui augmenterait le niveau d’activité de l’ensemble
du SRA, aboutissant à long terme à l’élévation de la PA chez ces derniers.
Alors que certaines données sous-tendent que les haplotypes définis du gène AGT contribuent
au risque de l’HTA, d'autres prouvent le contraire (Rotimi et al., 1994 ; Hingorami et al.,
1996) Il y a au moins cinq haplotypes majeurs du gène AGT, associés aux variations des taux
plasmatiques de l’angiotensinogène (Nakajima et al., 2002; Brand et al., 2002).
Des cas d’association sont connus au sein des populations blanches d'Amérique du Nord,
d’Australie, du Japon, d’Europe et de Chine, mais pas dans les populations noires des
Caraïbes, des USA et d'Afrique (Jeunemaitre et al., 1992b; Caulfield et al., 1994, 1995; Hata
et al., 1994; Kunz et al., 1997; Staessen et al., 1999). Les méta-analyses ont confirmé
l'association entre l'allèle 235T avec l’HTA chez les Blancs et les Asiatiques, mais pas chez
les Noirs (Kunz et al., 1997; Staessen et al., 1999; Kato et al., 1999; Sethi et al., 2003).
Toutefois, de nombreux polymorphismes supplémentaires ont été identifiés dans le gène
AGT, comprenant un polymorphisme dans le promoteur à la position -20. Ce polymorphisme
est également intéressant, car en fonction du génotype, différents éléments de réponse sont
générés ; ce qui correspond à des phénotypes différents, y compris les variations des taux
plasmatiques d'AGT, l’absence de modulation de l’HTA et l’absence de corrélation entre
l'IMC et la PA (Zhao et al., 1999; Hilgers et al., 2001; Tiago et al., 2002).
La figure 4 indique l’organisation génomique du gène AGT sur le chromosome 1. Les exons
sont en Noir, les introns en blanc. On a la mutation M235T (Exon 2) et les autres
polymorphismes qui lui sont associés. Il s’agit essentiellement des polymorphismes dans le
peptide signal, dans le site de clivage de la rénine et le polymorphisme T174M dans le
promoteur. On a aussi d’autres polymorphismes qui induisent les variations dans l’expression
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du gène (sites de liaison au promoteur: USF (Upstream Stimulating Factor), ER-α, Récepteurs
ostrogéniques pour ER-α) et non le polymorphisme M235T.
Source : (Rosskopf et al., 2007)
1.7.3. Gène de l’ECA : polymorphisme ACE 287 bp I/D
L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une protéase à Zinc ancrée sur la face
externe de la membrane plasmique des cellules endothéliales. Le gène est localisé sur le
chromosome 17q23, mesurant environ 21 Kb et constitué de 26 exons. Deux promoteurs
donnent lieu à : i) une ECA somatique largement distribuée dans l’organisme, en utilisant les
exons 1 à 26 sauf l’exon 13, et par épissage alternatif à ii) une ECA testiculaire, utilisant les
exons 13 à 26, qui est requise pour la fertilité masculine (Sayed-Tabatabaei et al., 2006). Un
polymorphisme d’insertion / délétion (I/D) a été détecté, et consiste en la présence ou en
l’absence d’une portion d’ADN de 287 bp (séquence Alu) dans l’intron 16 du gène ECA
(Figure 5). Ceci expliquerait 30 à 40 % des variations du taux plasmatique de l’ECA.
Plusieurs travaux ont rapporté des cas d’association entre ce polymorphisme avec diverses
maladies dont l’hypertension, l’athérosclérose, l’hypertrophie cardiaque et autre. Certains
auteurs ont montré que l’allèle D est significativement lié aux fortes concentrations
plasmatiques d’ECA (deux fois plus chez les porteurs homozygotes) chez les caucasiens et les
asiatiques, mais pas chez les africains (Rigat et al., 1990; Nakai et al., 1994).
Etant donné que le polymorphisme I/D est localisé dans une région non – codante du gène
ECA, l’hypothèse suivant laquelle il existerait une variante fonctionnelle pour ce
polymorphisme à été remise en cause. Ainsi, des travaux ont été menés en vue de localiser de
façon précise le polymorphisme qui serait en relation avec la variante fonctionnelle. Selon les
Figure 4 : Structure du gène de l'Angiotensinogène.
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hypothèses actuelles, les polymorphismes responsables de l’augmentation du taux
plasmatique de l’enzyme seraient localisés dans la région comprise entre l’intron 18 et
l’extrémité 3’UTR du gène (Zhu et al., 2000). Bien que la plupart des auteurs nient
l’existence d’un lien entre le polymorphisme ACE I/D et l’HTA (Jeunemaitre et al., 1992a;
Schmidt et al., 1993; Tiret et al., 1998; Castellano et al., 2003), d’autres ont rapporté des
liaisons significatives entre ce polymorphisme et l’HTA dans certains sous-groupes (Fornage
et al., 1998 ; O’Donnel et al., 1998; Kario et al., 1999; Giner et al., 2000).
Source : (Rosskopf et al., 2007)
Cette figure montre l’organisation du gène de l’ECA, constitué de 26 exons (bandes noires). Le
polymorphisme I/D se trouve dans l’intron 16. Les mutations responsables de ce polymorphisme n’ont
pas encore été identifiées. Mais les hypothèses actuelles prétendent que ces mutations se trouveraient
dans une portion de l’exon 18, dans la région 3’ UTR. Par contre, d’autres auteurs incriminent d’autres
variantes comme responsables de ce polymorphisme (zones en flèches doubles sens).
1.7.4. Gène du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1R)
Un autre gène candidat du SRAA étudié dans l’HTA est le polymorphisme AT1R A/C 1166.
Il s’agit en effet du gène du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1R), localisé sur le
chromosome 3q24, d’environ 55 Kb et comportant 5 exons (Figure 6). Le récepteur est
constitué de sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G et est impliqué dans la
plupart des fonctions principales de l'angiotensine II dans l'organisme.
Plusieurs travaux menés sur les polymorphismes du gène AT1R ont permis d’identifier la
variante A1166C qui est confinée dans la région 3' non traduite de l'ADNc de ce récepteur
(Bonnardeaux et al., 1994; Wang et al., 1997).
Figure 5 : Structure du gène de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine I (ECA)
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En effet, la région 3'-UTR de l'ARNm du récepteur AT1R (située en aval du polymorphisme
A1166C) est essentielle pour la liaison des protéines de régulation, y compris la calréticuline.
Il a été démontré que la phosphorylation de la calréticuline Ang II - dépendante augmente la
dégradation de ces ARNm (Nickenig et al., 2001, 2002). On sait aussi que la suppression des
séquences 3'-UTR du gène AT1R modifie le couplage du récepteur aux protéines G (Gαi à
Gαq). Cependant, les mécanismes qui se produisent réellement n’ont pas été explicités
(Thekkumkara, 2003). La variante 1166A serait impliquée dans la répression post-
transcriptionnelle du gène AT1R ; ce qui n’est pas le cas pour la variante 1166C.
Plusieurs travaux ont montré une association entre l'allèle 1166C AT1R et l’HTA, en
particulier l’HTA sévère (Bonnardeaux et al, 1994; Wang et al., 1997 ; Kainulainen et al.,
1999) et l’HTA chez les femmes enceintes (Nalogowska-Glosnicka et al., 2000; Kobashi et
al., 2004). Par contre, d'autres auteurs ont réfuté ces résultats (Schmidt et al., 1997; Zhang et
al., 2000; Ono et al., 2003). Toutefois, la question de savoir s'il existe une association
significative ou non entre le polymorphisme A1166C AT1R et l’HTA reste posée.
Actuellement, plus de 55 autres SNP ont été identifiées dans le gène AT1R, et il a été
démontré que le polymorphisme A1166C est en liaison avec un autre polymorphisme dans le
promoteur, -153A/G, avec qui ils induiraient ensemble une élévation de la PA (Takahashi et
al., 2000; Lajemi et al., 2001). Des études cliniques ont révélé que les porteurs homozygotes
de l'allèle C du polymorphisme A1166C présentent de plus faibles diminutions de la PA (2
mmHg) que les porteurs homozygotes de l'allèle 1166A (12 mmHg) lors de l'administration
des inhibiteurs de l’AT1R, dans le cadre d’un régime riche en sel (Spiering et al, 2000, 2005).
Source : (Rosskopf et al., 2007)
Cette figure montre la structure primaire du gène AT1R avec le polymorphisme A1166C. Il ya aussi
les séquences de la région 3’ UTR non traduite qui régissent la stabilité des ARNm. Les exons codants
sont représentés en boîtes noires, les séquences non traduites sont représentées en gris.
Figure 6 : Structure du gène du Récepteur de type 1 de l'Angiotensine II
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OBJECTIFS DE
L’ETUDE
Polymorphismes des gènes du SRA et HTA au Burkina Faso
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2. Objectifs de l’étude
2.1. Objectif général
La présente étude a pour objectif principal d’étudier l’influence des polymorphismes des
gènes du système rénine-angiotensine, en occurrence les polymorphismes AGT Met235Thr,
ACE I/D et AT1R 1166 A/C dans la prédisposition au développement de l’hypertension
artérielle au Burkina Faso.
2.2. Objectifs spécifiques
Cette étude qui est une contribution à la connaissance des bases génétiques de l’hypertension
artérielle en Afrique Noire va s’intéresser spécifiquement à :
- Décrire les principaux facteurs de risque d’HTA,
- Déterminer les polymorphismes du SRA par des techniques de PCR,
- Comparer les différentes fréquences obtenues entre les cas et les contrôles,
- Evaluer la corrélation entre les différents marqueurs étudiés et l’HTA.
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MATERIEL ET
METHODES
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3. Matériel et méthodes
3.1. Sites de l’étude
La présente étude s’est déroulée à Ouagadougou, capitale du Burkina Faso. Quatre différents
centres médicaux de cette ville ont servi de cadre pour le recrutement des patients et des
témoins. Il s’est agi du centre médical Saint-Camille (CMSC), du Centre Médical avec
antenne chirurgicale « SCHIPHRA », du centre médical du camp Général Aboubacar
Sangoulé Lamizana (CMCG – ASL) et du centre médical le « Chandelier d’or ».
Le laboratoire du Centre de Recherche Biomoléculaire Pietro Annigoni (CERBA) a servi de
cadre pour la réalisation des tests moléculaires. En effet, le CERBA abrite le Laboratoire de
Biologie moléculaire et de Génétique moléculaire (LABIOGENE) de l’UFR/SVT (Université
de Ouagadougou) et possède un plateau technique approprié pour accomplir des travaux de
recherche. Le CERBA/LABIOGENE a trois principaux axes de recherche à savoir : la
recherche fondamentale et les sciences du génome, la recherche clinique et la nutrition.
Les patients (hypertendus) ont été recrutés dans les services de cardiologie (consultation
spécialisée) de ces différents centres précités tandis que les témoins (normo-tendus) ont été
recrutés en consultation de médecine générale pour adulte au CMSC. Les prélèvements ont
été effectués sur les sites de recrutement ; les tests biochimiques ont été réalisés au laboratoire
d'analyses biomédicales du CMSC. Les échantillons ont été ensuite acheminés au laboratoire
du CERBA/LABIOGENE pour des tests de génétique moléculaire (extraction d’ADN,
génotypage).
3.2. Matériel d’étude
La collecte a été réalisée à base d’un questionnaire conçu à cet effet. Le matériel qui a servi
pour cette collecte comportait essentiellement : un tensiomètre manuel (Spengler, France),
anéroïde avec des brassards adaptés aux morphotypes des patients et témoins ; une pèse poids,
une toise, un mètre ruban qui ont permis de prendre respectivement le poids, la taille et le
périmètre abdominal des sujets enquêtés ; un kit pour le prélèvement sanguin ; les
équipements et appareillage de laboratoire ; les consommables et réactifs pour des examens
biochimiques et moléculaires.
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3.3. Méthodes d’étude
3.3.1. Type, période d’étude et considérations éthiques
Il s’est agi d’une étude prospective, à visée descriptive et comparative (cas-témoins) qui s’est
déroulée du 27 mars au 15 novembre 2013. L’approbation et l’autorisation d’étude ont été
obtenues auprès du comité d'éthique institutionnel du CMSC/CERBA. Chaque sujet enquêté a
donné son consentement libre et éclairé et toutes les informations recueillies ont été traitées
dans le strict respect de l’anonymat et de la confidentialité des personnes.
3.3.2. Population cible et taille de l’échantillon
La population d’étude était constituée des sujets de tout genre, toute couche sociale
confondue, âgés de 20 ans à 75 ans, et venus consulter dans les différents centres où s’est
déroulée l’étude. Au total, 222 sujets ont été inclus dans cette étude à raison de 118 patients
hypertendus (cas) et 104 sujets normo-tendus (contrôles).
3.3.2.1. Définition des cas
La définition des cas a porté sur des sujets hypertendus en suivant les critères ci-après :
3.3.2.1.1. Critères d’inclusion
A été inclus dans cette cohorte tout patient de race noire âgé de 20 à 75 ans chez qui l’HTA
essentielle est diagnostiquée (anciens ou nouveaux cas) dans les centres susnommés (cf.
supra) ; qui a une PAS ≥ 140 mmHg et/ou une PAD ≥ 90 mmHg, ou qui est sous traitement
antihypertenseur et qui a consenti librement de participer à l’étude. L’enrôlement s’est fait de
façon aléatoire et 118 patients ont été retenus pour cette cohorte.
3.3.2.1.2. Critères de non inclusion
Les hypertendus secondaires ou sous traitements hormonaux (œstrogéniques, thyroïdiens,
cortisoniques) et les femmes enceintes ou allaitantes n’ont pas été inclus dans cette étude.
3.3.2.2. Définition des témoins
Ont été considérés comme témoins, les sujets normo-tendus (PA inférieure à 140/90 mmHg),
âgés de 20 à 75 ans et n’ayant pas d’antécédents familiaux d’HTA (parents directs non
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hypertendus) dans le cadre de cette étude. N’ont pas été inclus dans ce groupe toute femme
enceinte ou allaitante (moins de 6 mois), toute personne sous traitement antihypertenseur,
hormonal ou souffrant d’une affection cardiovasculaire. L’enrôlement s’est fait dans un
service de consultation de médecine générale et au total, 104 sujets contrôles ont été retenus.
3.3.3. Collecte des données
Il s’est agi d’une étude cas-contrôle. Nous avons au total enrôlé 222 sujets à raison de 118
sujets hypertendus et 104 sujets normo-tendus. Le recrutement a été aléatoire et tous les sujets
retenus ont bénéficié d’une prise des valeurs de leur PA, des paramètres anthropométriques
(Poids et Taille), des tests biochimiques (Glycémie et fractions lipidiques) et moléculaires
(génotypage des polymorphismes ACE I/D, AGT M235T et AT1R A1166C).
Les données ont été collectées à l’aide d’un questionnaire standardisé (voir fiche d’enquête en
annexes) administré à chaque sujet enquêté. Les informations recueillies essentiellement
sont : les données socio-cliniques et para-cliniques (âge, sexe, profession, poids, taille, PA,
glycémie, triglycérides, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, ECG de repos,
échocardiographie, fond d’œil, le traitement), le style de vie et autres données.
3.3.3.1 Mesure de la pression artérielle (consultation)
La mesure de la PA a été faite à l’aide d’un sphygmomanomètre à mercure manipulé
conformément aux recommandations de l’OMS (1999). La PA a été prise aux deux bras, en
position assise ou couchée après au moins 10 minutes de repos, le brasseur placé sur le plan
du cœur. Deux mesures sont effectuées au cours d’une même consultation. Le chiffre de la PA
retenue est la moyenne des prises au bras ou la PA était la plus élevée. L’HTA était
diagnostiquée après la prise de la PA au cours de trois consultations consécutives séparées
d’au moins une semaine d’intervalle. La classification de l’HTA utilisée est celle des sociétés
savantes (OMS 1999 ; JNC VII, 2003 ; ESH/ESC, 2013).
3.3.3.2. Anthropométrie
La taille et le poids ont été mesurés à l’aide d’une toise et d’une balance respectivement.
L'indice de masse corporelle (IMC) ou indice de QUETELET a été déterminé suivant la
formule ci-après :
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IMC = Indice de Masse corporelle ; P = Poids ; T² = Taille en mètre au carré.
Le calcul de l’IMC nous a permis de classer les sujets en quatre groupes : les sujets obèses
(IMC ≥ 30 kg/m2), les surpoids (IMC entre 25 et 29,99 kg/ m
2), les sujets de poids normal
(IMC entre 18,5 et 24,99 kg/ m2) et les sujets maigres (IMC en dessous de 18,5 kg/m
2).
3.3.3.3. Prélèvement sanguin
Du sang veineux périphérique a été prélevé dans deux différents tubes (EDTA et sans
anticoagulant) en vue des examens moléculaires et biochimiques. Les échantillons ont été
ensuite centrifugés à 5000 rpm pendant 5 minutes. D’une part le culot globulaire et d’autre
part le sérum ont été aliquotés dans des cryotubes et conservés à -20°C jusqu’à la réalisation
des différents examens.
3.3.3.4. Paramètres para-cliniques
L’électrocardiographe (CardiMax FX-8322) et l’échocardiographe (ESaote) ont permis de
réaliser l’ECG de repos et de l’Echocardiographie respectivement chez les patients.
Les différents paramètres biochimiques ont été dosés à l’aide de l’analyseur automatique
COBAS C311 (Roche – Hitachi). Tous les échantillons ont été conditionnés suivant les
exigences des paramètres à doser. Les paramètres qui ont été mesurés sont : la glycémie (à
jeun), le cholestérol total, le HDL – cholestérol, le LDL cholestérol et les triglycérides.
3.3.3.5. Extraction d’ADN
L’ADN génomique a été extrait à partir des leucocytes (culot globulaire) en utilisant la
technique "Rapid Salting-Out" comme décrite par Miller et al en 1988 (Miller et al, 1988).
Cette technique est basée sur l’utilisation du NaCl à la place du phénol-chloroforme
habituellement utilisé dans les méthodes classiques d’extraction d’ADN. Il s’agit d’une
méthode rapide d’extraction développée pour simplifier la procédure de déprotéinisation qui
implique le relargage des protéines cellulaires par la déshydratation et la précipitation avec
une solution saturée de NaCl. Nous avons procédé brièvement de la façon ci-après.
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A partir du culot globulaire, nous avons réalisé une lyse des hématies par ajout d’un tampon
de lyse (0,32 mM de sucrose, 5mM de MgCl2, 12mM de Tris-HCl, 1% de Triton X-100 et
5X de PK Buffer). Après une série de lavage-centrifugation (H2O distillée ; 13000 rpm,
1min), nous avons récupéré le lysat auquel nous avons ajouté un Mix contenant
essentiellement du SDS 20% (pour détruire les membranes cellulaires) et de la protéinase K
(pour digérer les protéines associées à l’ADN). L’activité de la protéinase K a été optimisée à
55°C pendant 15 min. Nous avons ensuite ajouté à ce mélange une solution de NaCl (5M), ce
qui permet d’augmenter la force ionique du mélange obtenu, et avons procédé à une
centrifugation à 13000 RPM pendant 5 min pour précipiter les débris membranaires et les
protéines au fond du tube. Le surnageant contenant essentiellement des acides nucléiques a
été récupéré dans de nouveaux tubes, et nous lui avons ajouté de l’alcool absolu pour
précipiter l’ADN (filaments blancs), suivi d’une centrifugation (13000 rpm, 1min). Le
surnageant est jeté délicatement et l’ADN restant au fond a été purifié par ajout d’éthanol frais
(-20°C), ce qui permet d’éliminer l’excès de NaCl. Ensuite, l’éthanol résiduel est éliminé par
séchage (sur du papier absorbant) et évaporation. L’ADN obtenu est enfin remis en
suspension dans un tampon d’élution, quantifié au Biodrop et peut être ainsi utilisé pour les
tests concernés ou conservé à -20°C.
Figure 7: Photos prises lors de l’extraction et de la préparation de Mix pour la PCR
Les tests réalisés se sont limités essentiellement au génotypage de trois polymorphismes du
système rénine angiotensine (AGT M235T, ACE I/D et AT1R 1166 A/C).
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3.3.3.6. Etude des polymorphismes du SRA
Le polymorphisme ACE I/D (rs4646994) a été mis en évidence par la détection de la
présence (allèle I, insertion) ou de l'absence (allèle D, délétion) d'une séquence de 287-pb
dans l'intron 16 du gène de l'ECA par une technique de PCR classique suivie d’une
électrophorèse (120V ; 450mA ; 45min) sur gel d’agarose 2% (Rigat et al, 1992). Une
première PCR a été effectuée en utilisant des amorces (sens : 5’- CTG-GAG-ACC-ACT-
CCC-ATC-ATT-TCT-3’ ; anti-sens : 5’- GTG-GTC-GCC-ATC-ACA-TTG-GTC-AGA-T-3’)
reconnaissant à la fois les polymorphismes d’insertion (I) et de délétion (D). Compte tenue du
fait que l’allèle D est préférentiellement génotypé par rapport à l’allèle I (Lin et al, 2001), une
seconde PCR a été effectuée chez tous les sujets homozygotes DD (à l’issue de la première
PCR) en utilisant une autre paire d’amorces spécifiques à la séquence d’insertion (sens : 5' –
TGG-GAC-CAC-AGC-GCC-CGC-CAC-TAC - 3' ; anti-sens : 5' – TCG-CCA-GCC-CTC-
CCA-TGC-CCA-TAA - 3' (Shanmugam et al, 1993). Les deux techniques sont basées sur
l’amplification d’une région spécifique d’un acide nucléique (ADN) afin d’en obtenir une
quantité suffisante pour le détecter et l’étudier. Les réactions d’amplification ont été réalisées
à partir d’un mélange réactionnel contenant 10 pmoles de chaque amorce (sens et anti-sens)
(Eurofins MWG Operon), 3 mM de MgCl2, 0,5 mM de dNTPs, 1X de Tampon (Taq Reaction
buffer : 200 mM Tris pH 8.4, 500 mM KCl), une (1) unité de Taq Polymérase (Invitrogen –
Life Technologies), de l’eau bi-distillée ou ultra-centrifugée et de l’ADN, le tout dans un
volume final de 50µl. L’amplification est réalisée selon le programme suivant :
Le GenFlash a été utilisé pour la visualisation des bandes. En fonction des génotypes, les
sujets ont été classés : homozygotes II, hétérozygotes ID et homozygotes DD (Figure 8).
1 cycle
30 cycles
1 cycle
1- 95°C pendant 5 minutes
2- 94°C pendant 1 minute
3- 58°C pendant 1 minute
4- 72°C pendant 1 minute
5- 72°C pendant 10 minutes
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Figure 8 : Polymorphisme d'insertion / délétion - ACE I/D (Electrophorégramme)
Légende : a : homozygote DD (bande 200pb) ; b : indéterminé ;
c : hétérozygote ID (200pb et 487pb) ; d : homozygote II (487pb)
Les polymorphismes AGT M235T (rs699) et AT1R A1166C (rs5186) ont été détectés par une
technique de PCR en temps réel utilisant la technologie TaqMan (Higuchi et al, 1992).
Cette technologie qui utilise des sondes fluorescentes est basée sur l’activité 5’-
exonucléasique de la Taq polymérase pour hydrolyser une sonde hybridée à sa séquence cible
sur l’amplicon durant l’étape d’hybridation/extension de la PCR (Mackay et al, 2002). Du
fait que l’activité 5’-exonucléasique de la Taq Polymérase est spécifique à l’ADN double
brin, les sondes libres en solution demeurent intactes et aucune fluorescence n’est émise.
La PCR en temps réel a été réalisée à l’aide d’un appareil 7500 Fast Real-Time PCR (Applied
Biosystems, Etats-Unis). Le mélange réactionnel contenait des SNP Mix 1X (Life
Technologies), du Tampon 1x (AmpliTaq Gold Master Mix,), de l’eau bi-distillée ou ultra-
centrifugée et de l’ADN, le tout dans un volume final de 50µl.
Figure 9 : Appareil Real-Time PCR 7500 Fast - Applied Biosystems
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La localisation chromosomique des différents polymorphismes étudiés est indiquée dans le
tableau ci-dessous (Tableau III).
Tableau III : Localisation chromosomique des marqueurs étudiés
Gènes Localisation dbSNP ID Polymorphismes
AGT (1q42) Exon 2 rs699 Met235Thr
ACE (17q21)
Intron 16
rs4646994
287pb I/D
AT1R (3q24)
3’ UTR
rs5186
A1166C
3.3.4. L'analyse statistique
Toutes les données collectées ont été saisies dans le tableur Excel (Microsoft Office 2007).
Les analyses statistiques ont été faites à l’aide du Statistical Package for Social Science
(SPSS, Chicago, IL, USA), version 17.0 pour Windows. Nous avons utilisé la statistique
descriptive pour l’étude des variables tels que les paramètres sociodémographiques, les
paramètres cliniques et para-cliniques. Le logiciel PowerMarker V3.25 (Jack Liu,
www.powermarker.net) a été utilisé pour le calcul des fréquences alléliques et génotypiques.
Le test de Chi-carré (χ2) a servi pour la comparaison des fréquences entre les cas et les
témoins. Une analyse de régression linéaire multiple simple a été effectuée avec les PAS ou
PAD comme variables dépendantes et les autres paramètres et les génotypes AGT et ACE
comme variables indépendantes. Les variations ont été considérées statistiquement
significatives pour p < 0,05.
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RESULTATS
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29
4. Résultats
4.1. Caractéristiques générales de la population d’étude
Au total 222 sujets ont été retenus dans cette étude, 118 sujets hypertendus (cas) et 104 sujets
normo-tendus (contrôles). La population d’étude était composée de 92 hommes (41,44%) et
de 130 femmes (58,56%), soit un sex-ratio de 0,71. Les sujets étaient âgés de 20 à 73 ans
avec un âge médian 45 ± 13,39 ans.
L’âge médian était plus élevé chez les sujets hypertendus que chez les contrôles (52 ± 9,82
ans vs. 35,50 ± 11,48 ans ; p < 0,001). Plus de 3/4 des sujets hypertendus (cas) étaient âgés
d’au moins 45 ans, alors que chez les contrôles, plus de 3/4 des sujets étaient âgés de moins
de 45 ans.
Le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC) nous a permis de classer les sujets en quatre
groupes à savoir : les sujets maigres, les sujets de poids normal, les surpoids et les sujets
obèses.
L’indice médian au sein de la population d’étude était plus élevé chez les hypertendus que
chez les normo-tendus (28,60 ± 6,57 Kg/m² vs 22,38 ± 4,72 Kg/m² ; p < 0,001).
La fréquence des facteurs de risques cardiovasculaires (hyperglycémie, dyslipidémie,
consommation d’alcool, obésité) était significativement plus élevée chez les sujets
hypertendus que chez les contrôles (p < 0,001) (Tableau IV).
Le tableau IV représente les caractéristiques sociodémographiques de la de la population
d’étude.
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Tableau IV : Caractéristiques générales de la population d'étude (cas vs contrôles)
Cas (Hypertendus)
n = 118
Contrôles
n = 104
P
(χ² test)
Sexe
ratio (H/F) 49/69 (0,71) 43/61 (0,70)
p = 0,98 Masculin 41,53% 41,35%
Féminin 58,47% 58,65%
Age
≤ 35 ans 3,39% 50,00%
p < 0,001
36 – 45 ans 17,80% 29,81%
46 – 55 ans 37,29% 12,50%
56 – 65 ans 27,97% 7,69%
66 – 75 ans 13,56% 0,00%
IMC
(Kg/m²)
Maigreur 0,85% 6,73%
p < 0,001 Normal 20,34% 66,35%
Surpoids 38,14% 17,31%
Obésité 40,68% 9,62%
Consommation de tabac 11,86% (14/118) 5,77% (06/104) p = 0,11
Consommation d’alcool 50,85% (60/118) 33,65% (35/104) p = 0,01
Glycémie (mmol/l) 6,03 ± 2,91 4,04 ± 1,66 p < 0,001
Chol-T (mmol/l) 5,21 ± 1,25 4,33 ± 1,45 p < 0,001
HDL-C (mmol/l) 1,42 ± 0,60 1,09 ± 0,41 p < 0,001
LDL-C (mmol/l) 3,20 ± 1,12 2,60 ± 1,13 p < 0,001
Trigly (mmol/l) 1,32 ± 0,68 1,00 ± 0,64 p < 0,001
Hyperglycémie (%) 19,49 10,53 p < 0,001
Dyslipidémie (%) 32,33 12 p < 0,001
PAS (mmHg) 166,98 ± 19,64 111,35 ± 10,96 p < 0,001
PAD (mmHg) 96,93 ± 12,90 69,07 ± 8,08 p < 0,001
Les valeurs de p inscrites en gras sont significatives.
IMC : Indice de masse corporelle ; Chol-T : Cholestérol total ; HDL-C : High density lipoprotein
cholesterol ; LDL-C : Low density lipoprotein cholesterol ; Trigly: Triglycérides ; PAS : Pression
artérielle systolique ; PAD : Pression artérielle diastolique. P : valeur de significativité.
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4.2. Aspects cliniques et retentissements de l’hypertension artérielle
4.2.1. Classification de l’IMC en fonction du sexe
Figure 10 : Classification de l'IMC en fonction du sexe
La figure 10 montre la répartition de l’IMC au sein des sujets hypertendus en fonction du
sexe. Près de la moitié (47,83%) des hommes avaient un poids normal, tandis que l’obésité
était plus fréquente chez les femmes comparativement aux hommes (34,62% vs 14,13%, p <
0,001).
4.2.2. Retentissements cardiaque et oculaire de l’HTA
L’ECG de repos, l’échocardiographie et l’examen du fond d’œil nous ont permis d’évaluer les
retentissements cardiaque et oculaire de l’HTA. Nous avons pu enregistrer une activité
cardiaque normale à l’ECG chez 56 patients sur les 118.
Chez 62 sujets, nous avons observé une anomalie électrique avec notamment les
hypertrophies ventriculaires et auriculaires gauches (HVG et HAG) qui étaient les plus
fréquentes parmi les anomalies répertoriées (32/62 et 22/62 respectivement).
L’échocardiographie a pour sa part permis d’évaluer le fonctionnement du cœur des patients.
Quatre Vingt-cinq (85) des 118 patients avaient une échocardiographie normale, soit 72,03%
et 33 (27,97%) patients présentaient une anomalie échocardiographique, avec une
prédominance des dysfonctions systoliques ou diastoliques et des hypertrophies du ventricule
gauche avec respectivement 54,54% et 45,45% des anomalies) (Tableau V).
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
40,00
45,00
50,00
Maigres Poids normal Surpoids Obèses
2,17
47,83
35,87
14,13
4,62
37,69
23,08
34,62
Fré
qu
ence
s (%
)
Groupes d'IMC
Masculin
Féminin
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Tableau V : Répartition des patients en fonction de l'ECG, l’échocardiographie et du FO
Paramètres para-cliniques Effectif Fréquence (%)
ECG de repos 118
Normal 56 47,46
Anormal 62 52,54
Hypertrophies ventriculaires gauche (HVG) 32 51,61
Hypertrophies auriculaires gauche (HAG) 22 35,48
Ischémies 14 22,58
Extrasystoles auriculaires (ESA) / ESV 4 6,45
Troubles de conduction 9 14,52
Tachycardie sinusale 7 11,29
Bradycardie sinusale 2 3,23
Arythmie cardiaque# 2 3,23
Echographie cardiaque 118
Normal 85 72,03
Anormal 33 27,97
Hypertrophie concentrique du VG 15 45,45
Hypertrophie septale asymétrique 6 18,18
Troubles de relaxation du VG 18 54,54
Dilatation de l’Oreillette gauche 4 12,12
Cardiomyopathies 6 18,18
Fond d’œil 87
Normal 45 51,72
Rétinopathies hypertensives 42 48,28
Stade 1 25 28,74
Stade 2 08 9,20
Stade 3 09 10,34
ESV : Extrasystole ventriculaire ; VG : Ventricule gauche ; #
: Arythmie par fibrillation auriculaire.
L’examen du fond d’œil quant à lui, a été réalisé chez 87 patients dont 45 avaient un fond
d’œil normal. Une rétinopathie hypertensive a été diagnostiquée à l’examen du fond d’œil
chez 42 sujets soit 48,28% des cas, à des stades variés (stade I, stade II ou de stade III), allant
de simples croisements artéro-veineux aux lésions sévères (Tableau V).
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4.2.3. Stades HTA, antécédents familiaux et style de vie
Par rapport aux valeurs de la TA, les patients ont été classés en 4 groupes différents,
conformément aux recommandations de l’OMS. Sur les 118 patients, 44 (37,29%) avaient une
HTA sévère (grade III), suivi de 42 qui avaient une HTA modérée, 19 qui avaient une HTA
systolique isolée (seule) et 13 (11,02%) qui avaient une HTA légère (grade I). Chez 42,37%
des patients (50/118) un antécédent familial d’HTA a été retrouvé chez les parents de 1er
degré. Sur les 50 sujets hypertendus, 38 avaient l’un des deux parents hypertendus et 12
avaient les deux parents hypertendus.
Quant au mode de vie, plus de 65% des patients consommaient au moins un produit stimulant
(café, cola ou thé) ; de même, plus de la moitié d’entre eux (57,63%) utilisait du sel sans
modération dans leur alimentation. Le tableau VI illustre ces résultats.
Tableau VI : Classification des stades HTA, antécédents familiaux d'HTA et mode de vie
Effectif Fréquence (%)
Classification des stades HTA selon l’OMS
HTA grade I 13 11,02
HTA grade II 42 35,59
HTA grade III 44 37,29
HTA Systolique isolé (SI) 19 16,10
Antécédents familiaux 118
Mère hypertendue 17 14,41
Père hypertendu 21 17,80
Collatéraux hypertendus 12 10,17
Négatif 68 57,63
Prise de café / cola / thé 118
Oui 77 65,25
Non / arrêt 41 34,75
Consommation en sel 118
Sans modération 68 57,63
Régime non ou hyposodé 50 42,37
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34
4.2.4. Répartition des différents stades HTA en fonction du sexe
La répartition des stades d’HTA suivant le sexe, montre un tableau d’HTA modéré (40,82%)
chez les hommes, tandis que chez les femmes le stade d’HTA sévère (40,58%) prédomine
(Figure 11). L’HTA systolique isolé a été plus retrouvée chez les hommes (20,41%) que chez
les femmes (13,04%).
Figure 11 : Classification des grades HTA en fonction du sexe
SI : HTA systolique isolé
4.3. Répartition des génotypes dans la population d’étude
Les fréquences des différents génotypes obtenus pour chaque marqueur étudié sont présentées
dans le tableau VII. Aussi bien chez les cas que chez les contrôles, la distribution des
génotypes était en équilibre de Hardy-Weinberg (p > 0,05). Aucune association n’a été
observée entre chaque polymorphisme étudié (AGT M235T, ACE 287 pb I/D, AT1R 1166
A/C) et l’HTA. Par contre, la présence concomitante des allèles AGT T235 et ACE D était
plus fréquemment rencontrée chez les hypertendus (p = 0,024).
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
40,00
45,00
Grade 1 Grade 2 Grade 3 SI
6,12
40,82
32,65
20,41
14,49
31,88
40,58
13,04
Fré
qu
en
ces
(%)
Stades d'HTA
Masculin (49)
Féminin (69)
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35
Tableau VII : Fréquences des polymorphismes du système rénine angiotensine
Polymorphismes Cas
(Hypertendus)
Contrôles
(Normotendus)
OR
IC à 95%
p value
AGT M235T
TT vs. (MT + MM) 103 (0,87) 87 (0,84) 1,34 0,60 – 3,03 0,44
MT vs. (TT + MM) 14 (0,12) 15 (0,14) 0,80 0,34 – 1,86 0,57
MM vs. (TT + MT) 01 (0,01) 02 (0,02) 0,44 0,02 – 6,24 0,49
T vs. M 0,93 0,91 1,38 0,66 – 2,92 0,35
HWE 0,80 0,41
ACE I/D
DD vs. (ID + II) 79 (0,67) 70 (0,67) 0,98 0,54 – 1,79 0,95
ID vs. (II + DD) 32 (0,27) 28 (0,27) 1,01 0,53 – 1,91 0,97
II vs. (DD + ID) 07 (0,06) 06 (0,06) 1,03 0,30 – 3,60 0,96
D vs. I 0,81 0,81 0,98 0,60 – 1,62 0,94
HWE 0,34 0,40
AT1R 1166 A/C
CC vs. (AC + AA) 0,00 0,00 - - -
AC vs. (AA + CC) 03 (0,03) 05 (0,05) 0,52 0,10 – 2,56 0,48
AA vs. (CC + AC) 115 (0,97) 99 (0,95) 1,94 0,39 – 10,52 0,48
C vs. A
0,01 0,03 0,52 0,10 – 2,54 0,48
HWE 0,99 0,97
Association 110 (0,93) 87 (0,84)
2,69
1,03 – 7,16
0,024 AGT T235 – ACE D
OR : Odds Ratio ; IC : Intervalle de confiance ; HWE : Equilibre d’Hardy-Weinberg
4.4. Corrélation entre HTA, facteurs de risque et marqueurs génétiques
L’analyse de régression linéaire multiple simple nous a permis d’étudier la relation existante
entre les variables sociodémographiques, para-cliniques et moléculaires avec l’HTA d’une
part, et entre ces mêmes variables et l’indice de masse corporelle d’autre part.
Dans le premier cas, nous avons constaté que toutes les variables analysées étaient
positivement corrélées à l’HTA, à l’exception des stimulants (café, cola ou thé) qui y étaient
plutôt corrélées négativement. L’HTA était significativement corrélée à 4 paramètres (l’âge et
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l’IMC, la coexistence des allèles T235 et ACE D et la consommation d’alcool ; p < 0,05).
Pour les autres, les corrélations observées avec l’HTA n’étaient pas significatives (p > 0,05).
Nous avons dans un second temps examiné la relation existante entre les mêmes variables
précitées et l’IMC. Dans ce cas, nous avons remarqué que c’est l’âge et la prise de tabac qui
étaient négativement corrélés avec l’IMC (-0,238 et -0,112 respectivement), toutefois avec de
bons niveaux de significativité (respectivement p < 0,001 et p = 0,039). Hormis ces deux
variables, le reste des variables explicatives était positivement et pour la plupart
significativement corrélé à l’IMC (sauf l’alcool et les stimulants). Les différents coefficients
de corrélation ainsi que leur niveau de significativité sont indiqués dans le tableau VIII.
Tableau VIII : Coefficients de corrélation de Pearson : HTA et facteurs de risque
HTA* IMC*
r ES P r ES P
IMC +0,520 0,087 < 0,001
Age +0,585 0,004 < 0,001 -0,238 0,015 < 0,001
T-D +0,151 0,078 0,012 +0,075 0,093 0,132
Sexe +0,070 0,072 0,137 +0,222 0,092 < 0,001
Hyperglycémie +0,059 0,090 0,308 +0,178 0,114 0,007
Hyperchol +0,133 0,118 0,071 +0,204 0,148 0,01
Hypertrigly +0,098 0,112 0,438 +0,145 0,145 0,05
Prise d’alcool +0,173 0,073 0,005 +0,010 0,095 0,44
Prise de tabac +0,106 0,149 0,058 -0,112 0,191 0,039
Café/thé/cola -0,054 0,074 0,272 +0,098 0,095 0,06
r = coefficient de corrélation ; ES = Erreur standard ; HTA : Hypertension artérielle (mmHg); IMC :
Indice de masse corporelle ; Hyperchol : Hypercholestérolémie ; Hypertrigly : Hypertriglycéridémie ;
P : valeur de significativité ; T - D : coexistence des allèles T235/ACE-D ; * : variables dépendantes.
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DISCUSSIONS
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5. Discussions
5.1. Caractéristiques générales et facteurs de risque de l’HTA
La présente étude nous a permis d’évaluer la relation entre les polymorphismes du système
rénine angiotensine et la susceptibilité à l’hypertension artérielle chez le sujet Noir africain et
de déterminer les facteurs de risque associés à l’HTA au Burkina Faso.
Notre population d’étude était marquée par une prédominance féminine, avec une fréquence
de 58,56%. Cette observation est similaire à celle faite par Yaméogo et al. en 2011 chez les
sujets hypertendus au Burkina Faso, qui ont rapporté une proportion de femmes de 56,8%
(Yaméogo et al, 2013). De même, Baragou et al (2012) ont rapporté une prédominance
féminine (55,1%) au sein d’une population d’hypertendue en milieu urbain. La prédominance
féminine observée pourrait être liée au fait qu’il y a plus de femmes que d’hommes dans la
population générale, et selon les statistiques nationales, les femmes représenteraient 51,7% de
la population (INSD, 2009). Au delà de ces considérations, les prédominances féminines
rapportées dans cette étude et précédemment (Baragou et al, 2012 ; Yaméogo et al, 2013)
pourraient souligner le fait que la femme serait plus susceptible à l’HTA que l’homme.
Par rapport à l’âge, l’étude a porté sur une population de personnes adultes (20 à 75 ans). En
général, les hypertendus étaient plus âgés que les normo-tendus (p < 0,001). L’âge médian des
hypertendus de notre échantillon était de 52 ± 9,82 ans, cet âge est similaire aux 48,96 ± 12,99
ans rapportés par Yayehd et al (2011) au Togo. Mais cette moyenne reste largement
supérieure aux 33,1 ± 13,3 ans rapportés par Niakara et al (2002) au Burkina Faso.
Egalement, nous avons constaté que l’indice de masse corporelle moyen était
significativement plus élevé chez les hypertendus que chez sujets les normo-tendus.
L’analyse de régression linéaire nous a permis de retrouver une corrélation forte et positive
entre l’HTA et l’âge d’une part (r = +0,585 ; p < 0,001), et d’autre part entre l’HTA et l’IMC
(r = +0,520 ; p < 0,001).
En considérant la répartition des valeurs pondérales en fonction du sexe, nous avons observé
que la fréquence d’obésité était deux fois plus élevées chez les femmes, comparées aux
hommes (34,62% vs 14,13%, p < 0,001), et de plus le sexe était positivement et
significativement corrélé à l’IMC (r = +0,222 ; p < 0,001).
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Nos résultats sont similaires à ceux de Yayehd et al qui ont rapporté la féminisation de
l’obésité et une corrélation positive entre l’HTA et l’âge d’une part, et d’autre part entre HTA
et IMC (+0,46 et +0,7 respectivement).
Il existerait une relation entre l’HTA et l’âge de sorte que l’avancement en âge soit un facteur
qui accroît le risque de survenue de l’HTA. Ceci expliquerait le fait qu’il y a eu plus de
personnes âgées dans la cohorte des hypertendus que dans celle des normo-tendus.
De même il existerait une relation linéaire entre l’HTA et l’obésité ou la surcharge pondérale,
de sorte que l’obésité soit un facteur de risque favorisant le développement d’une HTA, et que
le genre féminin serait plus susceptible à l’obésité. C’est ce qui expliquerait le fait qu’il y a
plus de femmes obèses qu’il y en a d’hommes, et que la plupart des personnes obèses sont
hypertendues. Les fortes corrélations obtenues témoignent de l’existence de ces relations.
L’hyperglycémie et les dyslipidémies seraient des facteurs de risque associés à l’HTA. De
même le style de vie, en occurrence la consommation d’alcool, la consommation de tabac et la
consommation de sel sans modération occasionneraient des variations anormales du niveau de
la pression artérielle (Baragou et al, 2012).
Dans cette étude, nous avons rapporté des prévalences de consommation d’alcool, de
consommation de tabac, d’hyperglycémie et de dyslipidémies plus élevées chez les
hypertendus que chez les normo-tendus. Les différentes fréquences observées sont largement
supérieures à celles qui ont été retrouvées au Togo (Baragou et al, 2012).
L’analyse de la matrice de corrélation a révélé que ces variables étaient positivement corrélés
à l’HTA et à l’IMC (sauf la prise de tabac qui était corrélé négativement à l’IMC). Cette
corrélation pourrait souligner le fait que ces facteurs augmenteraient le risque de survenue de
l’HTA dans la population et seraient associés aux fortes prévalences de surcharges pondérales
et d’obésité dans la même population.
Le lien entre ces différents paramètres ferait de sorte que l’hyperglycémie et les dyslipidémies
favoriseraient la survenue d’obésité ou de surcharge pondérale, ce qui engendrerait
l’augmentation du risque d’HTA dans la population. Par contre, l’avancement en âge et la
consommation d’alcool agiraient directement sur les variations de la pression artérielle,
indépendamment de l’IMC.
La forte prévalence de l’obésité dans nos pays en développement serait en relation d’une part
avec le niveau socio-économique de la population (Poterico et al, 2011), et d’autre part, avec
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l’adoption de comportements alimentaires délétères, notamment le grignotage, une
alimentation pauvre en fibres et riche en graisses. De plus, la prédominance de la surcharge
pondérale chez la femme serait due à la sédentarité et aux conceptions culturelles favorisant
ce phénomène (Yusuf et al, 2004).
Une autre observation a été la corrélation négative observée entre l’HTA et la prise des
produits stimulants (café, thé ou cola) dans cette étude. Nos résultats sont similaires à ceux
d’études antérieures qui avaient aussi retrouvé une association négative entre la prise du café
ou de la caféine et le développement de l’HTA (Klag et al, 2002 ; Uiterwaal et al, 2007).
Cependant, une étude a rapporté que la prise du café influencerait positivement la PA, en
induisant l’augmentation des valeurs de la PAS et de la PAD (Nurminen et al, 1999).
La corrélation négative observée dans cette étude pourrait traduire le fait que la
consommation du café, du thé ou du cola n’a pas d’effet sur les variations de la pression
artérielle, et donc n’est pas associée au risque d’HTA dans notre population d’étude.
La plupart des patients de notre étude était diagnostiquée pour une HTA modérée ou sévère
(respectivement 35,59% et 37,29%). Deux patients sur 5 avaient au moins un des parents de
premier degré connus hypertendus. Sur les 118 patients, 68 (57,63%) consommaient du sel
sans modération, ce qui dépasse de loin les 27,6% rapportés au Togo par Yayehd et al (2012).
Dans cette étude, nous avons également évalué le retentissement de l’HTA sur d’autres
organes, essentiellement sur le cœur et sur l’œil. A l’examen de l’ECG de repos, nous avons
observé que plus de la moitié des patients (52,54%) présentait une anomalie électrique. Les
HVG ont dominé le tableau des ECG anormaux dans cette étude, suivi par les HAG. Par
contre, les HVG étaient suivies des ischémies dans les travaux de Damorou et al (2011) au
Togo. Sur l’ensemble des patients ayant réalisé l’échocardiographie, seuls 27,97%
présentaient une anomalie échocardiographique, ce qui reste de loin inférieur au 80% des
patients avec une anomalie échocardiographique rapporté par Damorou et al. (2011).
De même, l’exploration du retentissement oculaire de l’HTA a permis de dépister une
rétinopathie hypertensive chez 42 patients sur les 87 ayant réalisé un fond d’œil, soit environ
48,28% des cas. Cette prévalence est inférieure à la prévalence de 79,8% rapportée par
Damorou et al (2011). L’HTA aurait un retentissement sur la vision chez près de la moitié des
patients atteints, avec le plus souvent des lésions sévères découvertes fortuitement.
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5.2. Hypertension artérielle et marqueurs génétiques
Dans la présente étude, les trois polymorphismes étudiés n’ont montré d’association avec
l’HTA en comparant les cas aux contrôles. Toutefois, la proportion des individus ayant à la
fois les allèles AGT235T et ACE/D était plus élevées chez les hypertendus que chez les
normo-tendus, ce qui traduirait une possible association entre l’existence simultanée de ces
deux polymorphismes et l’HTA.
L’absence d’association retrouvée dans notre étude entre le polymorphisme AGT M235T et
l’HTA avait déjà été rapportée par Rotimi et al (1994) chez les sujets Noirs américains et
chez les sujets anglais par Hingorani et al (1996). Une association entre le variant AGT 235T
de l’HTA avait été rapportée chez les européens (Kunz et al., 1997) et la population
malaisienne (Say et al., 2005).
L’absence de différence retrouvée dans cette étude n’est pas synonyme d’absence
d’association, mais pourrait indiquer que le polymorphisme M235T du gène AGT à lui seul
peut ne pas avoir d’effet remarquable sur les variations de la PA, et serait plutôt en
déséquilibre de liaison avec d’autres mutations, en occurrence le polymorphisme AGT
T174M, situé dans le promoteur du gène, et qui ensemble induraient des variations dans
l’expression du gène AGT (Inoue et al., 1997; Morgan et al., 1997). Par ailleurs, l'allèle T235
serait associé à une augmentation du taux plasmatique de l’angiotensinogène ce qui pourrait
entrainer l’élévation de la PA (Jeunemaitre et al., 1992b; Staessen et al., 1999).
En ce qui concerne les polymorphismes ACE I/D et AT1R 1166 A/C, les fréquences des
différents génotypes et des allèles D et C retrouvés dans les deux groupes étaient similaires.
La particularité est que pour le polymorphisme AT1R 1166 A/C, il n’ya quasiment pas de
sujets homozygotes pour l’allèle mineur (CC) aussi bien chez les hypertendus que chez les
normo-tendus. Cela traduirait le fait que cet allèle est très faiblement représenté au sein même
de la population générale. La similarité des différentes fréquences rapportées dans les deux
groupes traduirait l’absence d’une association entre ces polymorphismes et l’HTA dans notre
population d’étude. Nos résultats sont similaires à ceux de Schmidt et al (1997), et de
Jeunemaitre et al (1992 a), qui ont respectivement retrouvé une absence d’association entre le
polymorphisme AT1R 1166 A/C et l’HTA en Allemagne, et entre le polymorphisme
d’insersion/délétion du gène de l’ACE et l’HTA en France. De même, Castellano et al (2003)
ont rapporté une répartition similaire de l’allèle D du gène de l’ACE dans un groupe de
patients hypertendus et de sujets normo-tendus en Italie.
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Nos résultats ne sont pas en concordance avec ceux de Bonnardeaux et al (1994) et de
Fornage et al (1998) qui ont respectivement rapporté dans leurs études des associations entre
l’HTA et l’allèle 1166C du gène AT1R et entre l’HTA et le polymorphisme ACE I/D.
Etant donné que le polymorphisme ACE I/D est situé dans une région non-codante du gène
ECA, il se pourrait que l’allèle D n’ait pas d’effet significatif sur le risque d’HTA, mais qu’il
soit en relation avec une autre variante fonctionnelle localisée dans une autre région du gène
qui serait responsable de l’augmentation des taux plasmatiques de l’enzyme (Zhu et al.,
2000), et donc des variations de la PA. De même, le polymorphisme A1166C du gène AT1R
serait en liaison avec un autre polymorphisme dans le promoteur, le -153A/G, avec qui ils
induiraient ensemble une élévation de la PA (Takahashi et al., 2000; Lajemi et al., 2001).
Pour tous les trois polymorphismes, nous n’avons pas individuellement retrouvé de preuve
d’association entre eux et l’HTA dans notre population d’étude. Par contre, une étude menée
en 2009 dans la population chinoise a mis en évidence l’association entre ces trois
polymorphismes (AGT M235T, ACE I/D et AT1R 1166 A/C) et l’HTA (Niu et al., 2009).
Pareillement, l’étude de Mehri et al. (2012) a révélé que les trois polymorphismes en question
étaient fortement associés à la susceptibilité à l’HTA dans la population Tunisienne.
Les discordances rapportées rendraient compte des différences ethniques et de l’hétérogénéité
des populations d’étude. Bien que nos observations soient essentiellement en faveur d’une
absence d’association entre les polymorphismes recherchés et le risque d’HTA au sein de la
population Burkinabé, certaines limites devraient être prises en compte. Le biais
d’échantillonnage (prédominance du sexe féminin et différence d’âge entre les hypertendus et
les sujets contrôles), la petite taille de l’échantillon (moins de 200 sujets dans chaque groupe)
et certains facteurs environnementaux qui pourraient contribuer aux associations négatives
rapportées (Persu A., 2006).
En considérant les polymorphismes AGT M235T et ACE I/D, et leurs variantes T235 et ACE
D, nous avons constaté que la proportion des individus portant à la fois les allèles T235 et
ACE D était plus élevée chez les hypertendus que chez les normo-tendus. Une analyse de
régression linéaire simple nous a permis de détecter une corrélation positive et significative
entre ces deux variantes et l’HTA. Ce constat traduit vraisemblablement le fait que la
coexistence des allèles 235T et ACE D chez un sujet augmenterait le risque de survenue de
l’HTA.
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La susceptibilité génétique à l’HTA ne serait donc pas directement liée aux marqueurs, mais
plutôt à la synergie de leur effet (Bouzekri et al, 2004). Ces résultats viennent renforcer la
notion selon laquelle une compréhension plus approfondie des facteurs génétiques dans la
physiopathologie de l’HTA nécessite l’appréciation de plusieurs polymorphismes dans
différents groupes ethniques (Cooper & Rotimi, 1994).
Toutefois, certaines limites de la présente étude sont à signaler. L’enrôlement des patients
s’est déroulé en milieu spécialisé et n’a pris en compte que ceux qui arrivaient à se payer les
coûts des prestations. Ainsi, les données collectées dans ce groupe ne reflètent pas l’image
réelle de l’ensemble des hypertendus au sein de la population. Vue aussi la nature prospective
de l’étude, il a été difficile de trouver des sujets contrôles ayant les mêmes caractéristiques
anthropométriques (équilibre d’âge et de sex-ratio) que les patients. De ce fait il y a eu une
différence significative d’âge entre les patients et les témoins ; cet écart pourrait ainsi
influencer sur les observations faites dans cette étude. De plus, les sujets contrôles devraient
idéalement ne pas avoir d’antécédents familiaux d’HTA. Mais dans cette étude, les témoins
ont été exemptés de ce critère, sinon il aurait constitué un facteur limitant pour leur
enrôlement. Les contrôles ont été recrutés en consultation généralisée alors que les patients
l’on été en consultation spécialisée. Cette différence peut aussi témoigner d’une différence de
niveau socio-économique d’un groupe à l’autre, ce qui peut de même biaiser nos observations,
en occurrence les aspects clinico-épidémiologiques de l’HTA décrits dans ce travail.
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CONCLUSION ET
PERSPECTIVES
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Conclusion et perspectives
L’HTA essentielle est une maladie chronique, très fréquente et dont la cause précise reste
inconnue. Des facteurs génétiques (plusieurs gènes) et environnementaux (consommation
d’alcool, prise de tabac, aliments gras…) peuvent agir conjointement pour qu’elle apparaisse.
La présente étude nous a permis d’abord d’établir le lien entre l’HTA et ses principaux
facteurs de risque couramment décrits. L’avancement en âge, la prise excessive de poids et la
consommation d’alcool sont les principaux facteurs liés au risque d’apparition de l’HTA. Par
contre, la prise des produits stimulants tel le café semble diminuer ce risque. L’obésité pour sa
part, touche plus les femmes que les hommes et reste significativement influencée par
l’hyperglycémie, l’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie.
Cette étude nous a ensuite permis d’explorer la relation entre les gènes du SRA et l’HTA dans
la population Burkinabé (Afrique de l’Ouest). Aucune preuve d’association n’a été trouvée
entre chacun des marqueurs étudiés et le risque d’apparition de l’HTA dans la population. En
revanche, la proportion des sujets ayant à la fois les allèles T235 et ACE D était plus élevée
chez les hypertendus que chez les normo-tendus, ce qui suppose une éventuelle association
entre ces deux allèles (T235 / ACE D) et le risque d’HTA.
Toutefois, l’hétérogénéité de la population d’étude et d’autres facteurs environnementaux ont
probablement introduit des biais dans nos résultats. Il faudra donc approfondir l’étude en
travaillant sur une cohorte plus représentative (> 500 sujets) et assez homogène (cas et
contrôles matchés) pour confirmer / infirmer nos résultats. L’étude des haplotypes pourra être
envisagée pour mieux apprécier le lien existant entre les marqueurs et les variations de la PA.
Vu aussi que les gènes peuvent influencer sur le pronostic du traitement de l’HTA (Su et al.,
2007), il serait opportun de déterminer la sensibilité de chaque marqueur vis-à-vis des classes
thérapeutiques d’antihypertenseurs couramment utilisés.
La connaissance des gènes impliqués dans la physiopathologie de l’HTA permettra
d'appréhender les mécanismes de son développement, et peut ouvrir de nouvelles perspectives
pour développer et améliorer les traitements. Notamment, on pourra identifier les sujets à haut
risque de développer la maladie en conjonction avec les facteurs environnementaux, et mettre
ainsi en place des approches de dépistage ciblées, de suivi et de prise en charge précoce.
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REFERENCES
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HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012
ANNEXES
Polymorphismes des gènes du SRA et HTA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012 xiii
Annexes
Annexe 1 : Fiche d’enquête pour les patients (hypertendus)
HTA : facteurs de risque et polymorphismes des gènes du SRA au Burkina Faso
TCHELOUGOU D. PASCAL/Master2/BioGeMA/2011-2012 xiv
Annexe 2 : Fiche d’enquête pour les témoins (normo-tendus)