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Hépatite auto-immune (HAI)

Jérôme GOURNAY

CHU de Nantes

Vidéo-Digest et Cours Intensif

Paris, 18 novembre 2017

HAI: 1ère description / définition

• Lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires (Hépatite

chronique)

• Jeune femme

• Hypergammaglobulinémie

• Réponse au traitement corticotrope (ACTH)

Waldenstrom J. Liver, blood proteins and food proteins. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr 1952;12:113–121.

Définition

“actuelle”

• Lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires

• Cause inconnue

• Manifestations d’auto-immunité

• grande sensibilité au traitement corticoïde

HAI: augmentation de l’incidence au Danemark (1994-2012)

Grønbæk L, Vilstrup H, Jepsen P. J Hepatol 2014;60:612-7.

1995 2000 2005 2010

0

1

2

3

4

Total

Femmes

Hommes

année

Taux d

’incid

en

ce s

tandard

isée

(pour

100000 p

ar

an)

Mortalité cumulée à 10 ans: 26,4%

Taux global 1,68 / 100000, X 2 en 10 ans

HAI: une maladie qui survient à tout âge

Nombre de patients

Âge au diagnostic (années)

Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83.

0

10

20

30

40

50

< 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-80

Hépatite Auto-Immune (HAI): mode de révélation

Âge < 60 ans

(n = 121)

Âge ≥ 60 ans

(n = 43)

P

Mode de

révélation

aigu 44 (36%) 16 (37%) n.s.

insidieux 54 (45%) 18 (42%) n.s.

asymptomatique 23 (19%) 9 (21%) n.s.

Symptômes

ictère 89 (74%) 28 (65%) n.s.

malaise 48 (40%) 14 (33%) n.s.

douleurs abdominales 47 (39%) 11 (26%) n.s.

asthénie 28 (24%) 12 (28%) n.s.

prurit 25 (21%) 7 (16%) n.s.

arthralgies 14 (12%) 2 (5%) n.s.

ascite 11 (9%) 13 (30%) < 0,001

hémorragie dig. haute 5 (4%) 2 (5%) n.s.

encéphalopathie 2 (2%) 1 (2%) n.s.Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83.

Maladies immunologiques associées

< 60 ans

N = 112 (%)

≥ 60 ans

N = 51 (%)

P

Autre maladies

auto-immunes

37/112 (33) 22/51 (43,1) ns

Diabète 7/112 (6,2) 2/51 (4) ns

Atteintes

thyroïdiennes

10/112

(8,9)

11/51

(21,5)

ns

Arthrite

rhumatoïde

5/112 (4,4) 4/51 (7,8) ns

Asthme 1/112 (0,8) 1/51 (1,9) ns

RCH 6/112 (5,3) 0/51 (0) ns

> 2 maladies

auto-immunes

7/112 (6,2) 7/51 (13,7) ns

≤ 30 ans

N = 31

≥ 60 ans

N = 47

Atteintes

thyroïdiennes

13 % 30 %

Maladies

rhumatismales

0 % 13 %

total 26 % 47 %

Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83. Czaja AJ, Carpenter HA. Hepatology 2006;43:532-8.

Dosage TSH / an

Anticorps Type

HAI

Cibles antigéniques Valeur

diagnostique

Valeur pronostique

nucléaires 1 Nombreuses (ADN, hnRNP,

lamine, histone…) mais mal

identifiées pour les HAI

sensibilité 70%

spécificité faible

non

muscle

lisse

1 Cable d’actine (F-actine) sensibilité 85%

spécificité 75-90%

non

SLA 1 Protéine associée à un ARNt

pour la sélénocystéine,

tRNP(Ser)Sec

sensibilité 15-40%

Hép. Crypto. 20%

Spécificité >98%

rechute après arrêt du

traitement

récidive après TH

LKM1 2 Isoforme 2D6 de la

superfamille des CYP P450

Sensibilité 85% Titres selon stade de

et réponse au TT

LC1 2 Formiminotransferase

cyclodeaminase

Sensibilité 30-70%

Spécificité excellente

Corrélé avec activité

et réponse au TT

ASGPR 1 & 2 récepteur d’endocytose des

glycoprotéines désialylées

Sensibilité 50-90%

Spécificité bonne

Corrélé avec activité

meilleure réponse au

corticoïde

HAI: Auto-anticorps et cibles antigéniques

HAI: Biopsie hépatique

• Liver biopsy (LB) at presentation is recommended to establish the diagnosis and to

guide the treatment decision (AASLD)

• Histological demonstration of hepatitis is a prerequisite for the diagnosis of AIH (EASL)

AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010

Hépatite d’interface +++

Plasmocytes, rosettes, emperipolèse

Grade histologique, sévérité (collapsus)

Stade histologique (cirrhose ≈ 30%)

Valeur pronostique

Anomalies associées

CBP, CSP, NASH

EASL, Practice Guidelines, J Hepatol 2015

PBH

Lésions histologique: composant obligatoire des scores diagnostiques

HAI: Hépatite d’interface

HAI: Diagnostic

"The diagnosis of AIH is a diagnosis of exclusion"

(M.Manns, C.Strassburg, Gastroenterology 2001

• Importance des critères diagnostiques négatifs

• Confusion liée au facteur déclenchant (Virus, médicament)

HAI : Score Diagnostique Simplifié

Paramètre Discriminateur Score

AAN ou AML> 1/40 1

>1/80 2

Ig G> N 1

> 1,1 N 2

HistologieCompatible 1

Typique 2

Hépatite virale Non 2

6 HAI Probable 7-8 HAI Certaine

Yeoman et al. Hepatology. 2009; 50:538-45.

Overlap syndromes: définition

Présence d’au moins 2 des critères habituels de chacune des 2 maladies

Woodward J, Neuberger J. Autoimmune overlap syndromes. Hepatology 2001;33:994-1002.

Chazouillères O, et al. J Hepatol 2006;44:400-6.

ALAT > 5 N

Ig G > 1,5 – 2 N ou anti-muscle lisse ≥ 1/80

Hépatite d’interface d’intensité marquéeHAI

PAL > 1,5 N ou GGT > 3 N

Anticorps anti-mitochondries ≥ 1/40

Lésions florides des canaux biliaires interlobulairesCBP

PAL > 1,5 N ou GGT > 3 N

Cholangite fibreuse oblitérante ou Anomalies cholangiographiques

Association à une autre maladie (MICI)CSP

HAI - Un diagnostic différentiel: la NASH !

225 patients avec stéatose (NAFLD)

174 négatifs 51 positifs (23%)

5 Non45 Probable/certain

(n = 39 / n = 6)

4 Probable/certain

(n = 3 / n = 1)41 non

Recherche AAN / AAML

Score diag HAI (1999) avant PBH

Score diag HAI (1999) après PBH

Adams et al, Am J Gastroenterol 2004

864 NAFLD (PBH) - AAN ≥ 1/160 et/ou AML ≥ 1/40: 182 (21%)

- Pas d’association avec l’inflammation ou la fibrose

Vuppalanchi et al, Hepatol Int 2011

AAN ≥ 1/40: 46

AAML ≥ 1/40: 6

HAI Traitement – Royal Free Hospital; 1963-1977

Kirk AP, et al. Gut 1980;21:78-83.

Taux de survie (%)

Non traités (n = 22)

Prednisolone 15 mg/j (n = 22)

Nombre d‘années après le début du traitement

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ans

20

40

60

80

100

HAI – Indications du Traitement

Qui traiter ?

AASLD 2010

• AST ≥ 10N

• AST ≥ 5N et γ-glob ≥ 2N

• Nécrose en ponts

• Hépatite d’interface

• Symptômes

• AST ≥ 2N et γ-glob ≥ 1N

BSG 2011

• AST > 5N

• γ-glob > 2N

• Nécrose en ponts

• Cirrhose (même inactive)

• Symptômes

• Sujets jeunes (< 40 ans)

AASLD guidelines. Hepatology 2010; 51:2193-2213

BSG guidelines. Gut 2011; 60:1611-29

EASL AIH Guideline. J Hepatol 2015

EASL 2015

• Activité modérée à

sévère

• F3F4

HAI – Indications du Traitement

Qui ne pas traiter ?

AASLD 2010

• Transaminases et γ-glob

normales ou subnormales et

absence de symptômes

• Inflammation histologique

minime (portale)

• Cirrhose inactive

BSG 2011

• Inflammation minime

(Ishak < 6)

et

• âge > 60 ans

et

• asymptomatique

EASL 2015

• Activité légère

• Pas de fibrose avancée

AASLD guidelines. Hepatology 2010; 51:2193-2213

BSG guidelines. Gut 2011; 60:1611-29

EASL AIH Guideline. J Hepatol 2015

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

Traitementd’attaque

initial

Traitement d’entretien

Réponsecomplète ou partielle

monothérapie Traitement combiné

stéroïde azathioprine

Predniso(lo)ne

(mg/j)

Predniso(lo)ne

(mg/j)

Budesonide (mg/j)

hors cirrhose

USA (mg/j) Europe

(mg/kg/j)

Semaine 1 60 30 9 50 1-2

Semaine 2 40 20 9 50 1-2

Semaine 3-4 30 15 6 50 1-2

Entretient ≤ 20 10 ≤ 6 50 1-2

Choix Cytopénie Post ménopause

Déficit en Thiopurine

methyltransferase

Ostéoporose

Grossesse Diabète incontrôlé, HTA, obésité

Cancer Acné

Traitement < 6 mois Instabilité de l’humeur

HAI – Traitement standard

Manns MP, Taubert R. Treatment of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2014;1:15–17.

AASLD guidelines. Hepatology, 2010; 51:2193-2213

HAI – Traitement standard EASL 2015

Semaine Prednisolone

(mg/jour)

Azathioprine

(mg/jour)

S1 60 (1 mg/kg/j -

S2 50 -

S3 40 50

S4 30 50

S5 25 100 (1 à 2 mg/kg/j)

S6 20 100

S7 + S8 15 100

S8 + S9 12,5 100

S10 et après 10 100

EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.

Génotypage

TPMT

Diminution à 7,5 mg / j si les ALAT < N

Diminution à 5 mg / j après 3 mois si les ALAT < N

Arrêt progressif dans les 3-4 mois

Prednisolone

HAI – Critères de Réponse

Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005.

Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.

Réponse Complète

• ALAT < N

• Ig G < N

• Sans effet indésirable sévère

Réponse Partielle (“acceptable ?”)

• ALAT < 2 N

• Sans effet indésirable sévère

HAI – Réponse initiale

Schramm et al. Hepatology, 2010; 52:2247-48

77%

13%

10%

Réponse complète

Réponse partielle

Pas de réponse

• 92 patients non cirrhotiques

• prednisolone (1 mg / kg / j initial) + azathioprine (1 mg / kg / j)

• évaluation à 6 mois

HAI: Budésonide et Azathioprine

Manns M et al., Gastroenterology 2010;139:1198-1206

Prednisone (mg/j)

40 10

Azathioprine (mg/kg/j)

1- 2

1 mois

Budésonide (mg/j)

9 6

Azathioprine (mg/kg/j)

1-2

2 mois 3-6 mois

n=

100

n=

103

• Cirrhose exclue

• 1ère poussée ou rechute

• Activité TPMT normale

Budésonide (9 à 6 mg /j)

Azathioprine (1-2 mg/kg/j)

6-12 mois

1ère phase (A): randomisée 2ème phase (B): ouverte



Réponse complète à 6 mois

ASAT et ALAT < N

et absence d’EIRéponse à 6 mois: ITT

et ASAT < N

Budésonide Prednisone Total

47

100

19

103

35

76

14

82

60

100

40

103

89

100

83

103

P<0,001 P<0,001

P=0,001

ns


ASAT et ALAT < N

et absence d’EI

95

173

ns




ASAT et ALAT < N

et absence d’EIRéponse à 6 mois: ITT

et ASAT < N

Budésonide Prednisone Total

47

100

19

103

35

76

14

82

60

100

40

103

89

100

83

103

P<0,001 P<0,001

P=0,001

ns


ASAT et ALAT < N

et absence d’EI

95

173

ns

Indication du budésonide

En 1ère intention:

• Hépatite non sévère

• Absence de cirrhose

• Effets secondaires prévisibles des corticoïdes

En 2ème intention:

• Intolérance / dépendance aux corticoïdes chez les non cirrhotiques

BSG guidelines. Gut, 2011; 60:1611-29

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

Traitementd’attaque

initial

Traitement d’entretien

Stellon AJ, et al. Lancet 1985;1(8430):668-70.

Stellon AJ, et al. Hepatology 1988;8:781-4.

Johnson PJ et al. N Engl J Med 1995;333:958-63.

Azathioprine 1-2 mg/kg/j

HAI – Traitement d'entretien: azathioprine 2 mg/kg/j

45/48 PBH :

inflammation

nulle ou

minime

Johnson PJ et al. N Engl J Med 1995;333:958-63.

HAI – Traitement d'entretien: azathioprine 1-2 mg/kg/j

Traitement combiné standard: corticoïde + azathioprine

• Réduction des corticoïdes sur 2 à 3 mois pour atteindre une posologie ≤ 7,5 mg/j

• remplacement par hydrocortisone 20 à 30 mg/j si traitement ≥ 3 mois

• test synacthène

• Augmentation concomitante de l’azathioprine (?)

Traitement corticoïdes seuls

• Objectif: dose corticoïde ≤ 10 mg/j si Possible

• En cas d’intolérance à l’azathioprine: MMF

Traitement combiné budésonide + azathioprine

• Baisse du budésonide à 6 mg/j si normalisation des ALAT

• Puis baisse de 3 mg / 3 mois si ALAT normales jusqu’à arrêt (?)

• test synacthène ?

HAI: MMF comme traitement de 2ème ligne

Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3063-70.

500 patients avec HAI (critères Dg: AIHG)

Hambourg, Birmingham, Mainz (Allemagne, UK)

37 patients traités par PRED + AZA

- échec (9)

- intolérance (28)

=> MMF > 4 mois (sauf intolérance)

35 patients analysés

2 patients exclus

- Grossesse (1)

- Mauvaise compliance (1)



Patients sous MMF

(N = 37)

MMF pour effets

indésirables

azathioprine

(N = 27)Arrêt pour grossesse

(N = 1)

MMF pour réponse

incomplète à l’azathioprine

(N = 9)

Rémission

(N = 12 / 27)

Dose médiane MMF: 2 g/j

Durée médiane MMF: 24 mois

Dose méd. stéroïde sous

MMF: 4 mg/j

Dose max. stéroïde sous MMF:

12,5 mg/j

Pas de rémission

(N = 15 / 27)

Dose médiane MMF: 1,25 g/j

Durée méd. MMF: 10 mois


MMF: 6,25 mg/j

Dose max. stéroïde sous

MMF: 20 mg/j

Rémission (N = 2 /8)




MMF: 12,5 mg/j


MMF: 25 mg/j

Pas de rémission

(N = 6 / 8)




MMF: 15 mg/j


MMF: 18,8 mg/j

1 patient exclu pour mauvaise compliance



Patients sous MMF

(N = 37)

MMF pour effets

indésirables

azathioprine

(N = 27)

Arrêt pour grossesse

(N = 1)

MMF pour réponse

incomplête à

l’azathioprine

(N = 9)

Rémission (N = 12)


Durée médiane MMF: 24 mois


MMF: 4 mg/j

Dose max. stéroïde sous MMF:

12,5 mg/j

Pas de rémission

(N = 16)




MMF: 6,25 mg/j


MMF: 20 mg/j

Rémission (N = 2)




MMF: 12,5 mg/j


MMF: 25 mg/j

Pas de rémission

(N = 6)




MMF: 15 mg/j


MMF: 18,8 mg/j

1 patient exclu pour mauvaise compliance

Effets indésirables liés au MMF : 11 patients

• Minimes à modérés: 7

• Sévères (arrêt MMF < 3 mois): 4

• Nausée / vomissement (4)

• Douleur abdominal (6)

• Diarrhée (1)

HAI – Dépendance aux corticoïdes

Définition: Ré-ascension des ALAT avec une posologie comprise

entre 7,5 mg/j et 15 mg/j

Risque de complications si posologie > 10 mg/j

Options

• Augmenter l’azathioprine à 2 mg/kg/j

• Remplacer la prednisone par le budésonide

• Remplacer la prednisone par un anticalcineurine

• Ciclosporine

• Tacrolimus

HAI – Non réponse, réponse partielle

Facteurs prédictif de mauvaise réponse:

• Age < 40 ans

• Forme aiguë ictérique

• MELD > 12

• Nécrose multilobulaire / collapsus

• Anticorps anti-SLA ou anti-LKM1

• HLA DR3

• Non amélioration biologique à J15

Non réponse: 5-10%

• Évolution vers l’insuffisance

hépatique aiguë ou subaiguë

Réponse partielle: 15%

(ALAT < 2N, Ig G élevées)

• Évolution vers la cirrhose


Roblin X et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:829-39.

Rapport 6-MMP

/6-TGN

Activité

TPMT

Réponse Thérapeutique Toxicité potentielle

< 3 diminuée élevée Myelotoxicité +++

3 – 35 normale très bonne

> 35 élevée faible Toxicité hépatique +++

Surveillance hématologique

Lymphocyte > 500

Lymphocyte < 500 et CD4 < 250: Bactrim

• Vérifier la compliance +++

• Doser les 6-thioguanines (6-TGN)

• Vérifier l’absence de réactivation virale (CMV, HHV6, VHB)

• Revoir le diagnostic surtout dans les formes séronégatives (PBH)

• Rechercher un overlap (HAI / CBP)

Overlap syndromes: réponse au traitement

Chazouillères O, et al. J Hepatol 2006;44:400-6.

inclusion

Suivi

Réponse: ALAT < 2N

Majoration de la fibrose:

AUDC: 4/8

AUDC + CS: 0/6

P = 0,04

AUDC +

immunosuppresseur


Si la compliance est bonne

• 1ère étape: augmenter posologie corticoïdes (1 mg/kg/j) et

azathioprine (2,5 mg/kg/j)

• En l’absence de réponse, discuter un traitement de 2ème ligne

• MMF + corticoïdes (surtout si 6-TGN < 230)

• Ciclosporine ou Tacrolimus ± corticoïdes

• En l’absence de réponse, discuter un traitement de 3ème ligne :

Rituximab, Infleximab, Abatacept

• Transplantation hépatique dans les formes réfractaires avec ictère

persistant

AASLD guidelines. Hepatology, 2010; 51:2193-2213


Centre

Expert

MIVB-H

Centre de Référence des Maladies Rares “Maladies Inflammatoires

des Voies Biliaires et Hépatites Auto-Immunes”

HAI – Peut-on arrêter le traitement ?

Facteurs prédictifs de rechute

• Pas de facteur déclenchant

(médicament)

• Pas de rémission biologique (Ig G)

• Pas de rémission histologique (PBH)

• Durée de rémission biologique trop

courte (< 2 ans)

• Anticorps anti-LKM1 ou anti-SLA

Conditions requises

• Rémission biologique ≥ 2 ans ( ≥ 4 ans)

sans cortico-dépendance

• Pas de cirrhose

• Pas de rechute préalable (ou au max 1)

• Pas d’inflammation histologique

résiduelle (PBH)

• Pas de progression de la fibrose (PBH)

Diminution de l’azathioprine par paliers de 25 mg / 3 mois

Surveillance ALAT / mois initialement

Surveillance à vie (/ 3 mois puis / 6 mois)

Envisageable en cas de rémission prolongée

Mais 80% des patients rechutent dans les 18 mois


HAI: Take home messages

• Incidence en augmentation

• Survenu à tout âge

• Critères diagnostiques: auto-anticorps, Ig G, hépatite d’interface,

transaminases

• NASH: 10 à 20% d’auto-anticorps

• Traitement : Predniso(lo)ne ou budésonide + azathioprine

• Réponse: ALAT normale et Ig G Normales sans effet indésirable

• Intolérance à l’azathioprine: MMF

• Non-réponse:

– Vérifier compliance

– centre expert (MIVH) : ciclosporine / tacrolimus, rituximab…

• Arrêt possible chez certains patients mais surveillance à vie

hépatite auto-immune (hai) - snfge · hai: biopsie hépatique • liver biopsy (lb) at...

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