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Génétique prédictive boule de cristal ou utilité clinique ARL / Yverdon mars 2012 Dr Pierre-Alain Menoud Spécialiste FAMH en génétique médicale
29-Mar-12 2
De la pathologie au diagnostic
Pathologie / Consultation
Anamnèse + examens cliniques Analyses biochimiques
Analyses génétiques
Mutations constitutionnelles
Mutations acquises
monogéniques multigéniques Mutations cellules tumorales
Choix du traitement
Marqueurs tumoraux (génétiques)
Analyses microbiologiques
Diagnostic
Choix du traitement
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CLASSIFICATION DES MALADIES GENETIQUES �
Influences environement & lifestyle�
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PGx:
Stati
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Influences Génétique�
Comp
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Adapté de JC Hoda
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7000�Maladies génétiques rares �
7% de la population est
affecté � 500,000 35 millions 500 millions �
MALADIES GENETIQUES RARES �
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Nombre de gènes testés par pays�
From Orphanet data, May 2010 �
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Nombre de tests disponibles par pays�
From Orphanet data, May 2010 �
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Clinical Utility�
Dominant mutations, monogenic disease�
Constitutional PGx relevant markers�
SNPs associated with a common complex
disease �Recessive mutations, monogenic disease�
Unknown variants in known risk genes�
Dominant mutations, monogenic subsets
disease �
Level 1�For diagnostics or screening use �
Level 2�For predictive (or pre-symptomatic) use�
Diagnostic vs. predictive use�
Somatic mutations�
Extremely rare disorder � Very rare disorder � Rare disorder �
Schinzel-Giedion �syndrome� Miller syndrome� Complex I deficiency�
Locus specific� Single gene� Few genes�
SETBP1 � DHODH � NDUFS1 � ACAD9�
Common disorder �
Intellectual disability�
Many genes�
JARID1C � CIC �YY1 �
DEAF1 �
RAB39B�
SYNGAP1� DYNC1H1 �
???�
Example illustrating the frequency of the disorder in function of the mutational target.�
Adapted from Gilissen C. et al., 2011 �
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LEVEL 1 Genetic test for diagnostics � or screening use�
Adult diagnostics confirmation�
Prenatal or neonatal screening�
Recessive �Dominant �
Clinical indicators� Family history of an established inherited disorder �
Asymptomatic� carriers�Mild effect �Severe effect �
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2.0 �
3.0 �
5.0 �
10 �
20 �
1.0 �
1.5 �1.25 �
1.0 � 10 � 50 �0.5 �0.3 �0.2 �0.1 � 2.0 � 3.0 � 5.0 � 30 �20 �
Gene
tic re
lative
risk
(dire
ct cli
nical
utility
)�
Carrier frequency of risk genotype (%) �
Rare � Uncommon� Common�
Low�
Interm
ediat
e�Hi
gh� A�
B�
C �
Category A: Diseases or drug response with highly penetrant monogenic subset (Inherited cancer or cardiovascular conditions) ��Category B: Diseases or drug response with moderately penetrant genetic modifiers (Learning disorders) ��Category C: Diseases with very low penetrance of multiples genetic polymorphisms (Complex conditions such as diabetes type 2) �
Level 2 Genetic test for predictive use�
Adapté de JC Hoda
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Ordonnance sur les prestations de l’assurance des soins, OPAS annexe 3, Liste des Analyses RO 2011
Modifications du 1er janvier 2011
1. Les analyses préventives ne sont considérées comme prestations obligatoires que si elles figurent comme telles dans la LA et comme mesures de prévention.
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Ordonnance sur les prestations de l’assurance des soins, OPAS annexe 3, Liste des Analyses RO 2011
Modifications du 1er janvier 2011
1. La LA est une liste positive
2. Interdit de facturer une analyse non mentionnée dans la liste.
3. Les analyses remboursées doivent servir à diagnostiquer ou à traiter une maladie et ses séquelles.
4. Les analyses sans effet médico-thérapeutique sont exclues de la prise en charge.
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2.0 �
3.0 �
5.0 �
10 �
20 �
1.0 �
1.5 �1.25 �
1.0 � 10 � 50 �0.5 �0.3 �0.2 �0.1 � 2.0 � 3.0 � 5.0 � 30 �20 �
Gene
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risk
(dire
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utility
)�
Carrier frequency of risk genotype (%) �
Rare � Uncommon� Common�
Low�
Interm
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Category A: Diseases or drug response with highly penetrant monogenic subset (Inherited cancer or cardiovascular conditions) ��Category B: Diseases or drug response with moderately penetrant genetic modifiers (Learning disorders) ��Category C: Diseases with very low penetrance of multiples genetic polymorphisms (Complex conditions such as diabetes type 2) �
Level 2 Genetic test for predictive use�
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Coûts de la santé: CASE STUDY �
Ivan�
Paul �
Alain�
Bernard�
Brigitte�
Alexandra�David�
Sandra�Sophie�
Philippe�
Pierre�
Anne�Lisa�
Louise � Bruno �
Died, 33 �
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SCENARIO 1: “CONVENTIONAL” SCREENING �
Ivan�
Paul �
Alain�
Bernard�
Brigitte�
Alexandra�David�
Sandra�Sophie�
Philippe�
Pierre�
Anne�Lisa�
Louise � Bruno �
Died, 33 �
Died, 20 �
≈ 20 consultations = 3,000 CHF��≈ 20 ECGs / Echocardiograms = 3,000 CHF��≈ 8 MRI + additional consultations = 6,000 CHF��
TOTAL COST = 12,000 CHF��
PLUS recurring cost of repeat screening�≈ 1,500 CHF / year �
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Ivan�
Paul �
Alain�
Bernard�
Brigitte�
Alexandra�David�
Sandra�Sophie�
Philippe�
Pierre�
Anne�Lisa�
Louise � Bruno �
SCENARIO 2: GENETIC TESTING �
Died, 33 �HCM �
Stopped soccer �but still alive�
1 Genetic test for the screening� of a new mutation (Paul) = 3,000 CHF��8 Genetic tests for the identified mutation �and consultations = 3,000 CHF�
�TOTAL COST = 6,000 CHF�
�NO recurring costs �
�
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�• Gestion du risque approprié: les apparentés savent s’il est sûr de continuer la carrière qu’ils ont choisie �
• Bernard est encore vivant (et peut payer ses impôts…) ��• Diminution de la demande pour la gestion de l’anxiété ��• Réduction des coûts annuel du screening�
…et beaucoup plus qu’une économie: �
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2.0 �
3.0 �
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10 �
20 �
1.0 �
1.5 �1.25 �
1.0 � 10 � 50 �0.5 �0.3 �0.2 �0.1 � 2.0 � 3.0 � 5.0 � 30 �20 �
Gene
tic re
lative
risk
(dire
ct cli
nical
utility
)�
Carrier frequency of risk genotype (%) �
Rare � Uncommon� Common�
Low�
Interm
ediat
e�Hi
gh� A�
B�
C �
Category A: Diseases or drug response with highly penetrant monogenic subset (Inherited cancer or cardiovascular conditions) ��Category B: Diseases or drug response with moderately penetrant genetic modifiers (Learning disorders) ��Category C: Diseases with very low penetrance of multiples genetic polymorphisms (Complex conditions such as diabetes type 2) �
Level 2 Genetic test for predictive use�
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Risque génétique cardiovasculaire (Prédictif)
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Risque génétique cardiovasculaire (Prédictif)
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Risque génétique cardiovasculaire (Prédictif)
CETP cholesteryl
ester transfer protein
Arg451Gln TaqlB B1/B2
CETP a un rôle pro-athérogène, en présence des dyslipidémies. Une déficience en CETP est associée à des niveaux élevés de HDL et une réduction de LDL triglycérides. Les sujets de génotype B1/B1 ont une activité CEPT et des concentrations de HDL inférieure que les sujets B2/B2 (9). Toutefois, l'allèle Arg451Gln a été associé avec des réductions du taux de HDL (10, 11).
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Risque génétique cardiovasculaire (Prédictif)
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Risque de stress oxydatif cellulaire
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La même dose pour tous et ses effets secondaires
29-Mar-12 24 J. Kirchheiner et al. Nat Rev Drug Discov, 4 (2005) 639-647
La dose standard d’un médicament est bonne pour 70-80% des patients
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Activité prédictive des enzymes
n Intolérance médicamenteuse (morphine...) n Choix du traitement approprié (Tamoxifen...) n Adaptation de la posologie (antidépresseurs) n Orientation de la posologie de maintien (Sintrom,
Marcumar ...)
Pharmacogénétique
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Activité prédictive des enzymes
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Activité prédictive des enzymes
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Activité prédictive des enzymes
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http://www.pharmacoclin.ch/_library/pdf/cytp450.pdf
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http://www.pharmacoclin.ch/_library/pdf/cytp450.pdf
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Take home message
• Plus une maladie est multigénique plus les résultats d’une analyse génétique sont prédictifs
• La pharmacogénétique prédit / confirme une activité enzymatique
• L’utilité clinique d’une analyse génétique est variable parce que fonction de du sujet/patient et de l’environnement.
• La génétique prédictive doit être considérée en relation avec la clinique, la biochimie et l’environnement du patient.
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Merci pour votre attention