génétique des maladies du système np

Génétique des maladies du systèmenerveux périphérique

O DubourgE Le Guern

R é s u m é. – Le système nerveux périphérique est la cible de nombreuses mutations.Ainsi, la fréquence des neuropathies périphériques génétiquement déterminées est élevée.Le propos de cet article est de rendre compte de la diversité et de la complexité de cespathologies, tout en dégageant les grands axes. Nous avons distingué les neuropathieshéréditaires provoquées par un désordre primaire du système nerveux périphérique, decelles qui s’intègrent dans une maladie héréditaire avec atteinte du système nerveux centralou plurisystémique. Certaines de ces pathologies sont fréquentes alors que d’autres sontanecdotiques.

© 1999, Elsevier, Paris.

Introduction

Le but de cet article est de faire le point sur les données récentes concernant lagénétique des neuropathies périphériques héréditaires. Il est nécessaire, toutd’abord, de délimiter le champ de ces pathologies. Topographiquement, onpeut appliquer la dénomination de neuropathie périphérique à tout désordrequi touche le nerf périphérique ou quelques parties de celui-ci. Par définition,le système nerveux périphérique correspond aux parties du système nerveuxdans lesquelles les neurones ou leurs prolongements sont en relation avec lescellules satellites périphériques, les cellules de Schwann.Ainsi, pour Thomaset Ochoa[86], il comprend les nerfs crâniens à l’exception du nerf optique, lesracines spinales, les ganglions rachidiens, les troncs nerveux périphériques etleurs ramifications terminales, et le système nerveux autonome. Nousdistinguerons les neuropathies périphériques qui correspondent à l’expressionclinique d’un désordre primaire du système nerveux périphérique desmaladies héréditaires, métaboliques ou de surcharge, qui peuvent toucher lesystème nerveux périphérique comme d’autres systèmes de l’organisme :neuropathie amyloïde, neuropathies des porphyries, la maladie de Refsum, lamaladie de Fabry...Pour que cet article réponde le plus exactement possible à son intitulé « lagénétique des neuropathies périphériques », nous avons privilégié l’exposédes données récentes de génétique moléculaire les concernant, parfois, il fautl’avouer, au détriment des données cliniques, électrophysiologiques etneuropathologiques. Ces dernières sont rassemblées dans d’autres articles del’Encyclopédie médico-chirurgicale.

Génétique des neuropathies périphériqueshéréditaires pures

Dans cette première partie, nous traiterons de ce qui peut paraître stricto sensucomme les seules neuropathies périphériques héréditaires : affections

Odile Dubourg : Médecin diplômé, service d’explorations fonctionnelles neurologiques.Éric Le Guern : Médecin diplômé, Docteur en sciences, Inserm U289, fédération deneurologie.Hôpital de la Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Dubourg 0 et Le Guern E. Génétiquedes maladies du système nerveux périphérique. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris),Neurologie, 17-084-E-10, 1999, 11 p.

transmises selon un mode mendélien qui touchent uniquement le systèmenerveux périphérique comme nous l’avons précédemment défini. Entrentdans ce cadre les neuropathies héréditaires sensitivomotrices qui sont de loinles plus fréquentes, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), laneuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression (NHHP), lanévralgie amyotrophiante familiale (NAF) et les neuropathies héréditairessensitives et dysautonomiques. Néanmoins, traiter le CMT nous amènera àparler d’une des deux formes de motoneuronopathies héréditaires, la formespinale de CMT ou amyotrophie spinale distale.

Neuropathies héréditaires sensitivomotrices

Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Généralités

Le CMT constitue un syndrome qui s’intègre dans le cadre des neuropathieshéréditaires motrices et sensitives. Le CMT est la neuropathie héréditaire laplus fréquente avec une prévalence d’environ 1/2 500[65]. Elle a été décritepar Charcot et Marie en 1886 comme « une forme particulière d’atrophiemusculaire progressive, souvent familiale, débutant par les pieds et les jambeset atteignant plus tard les mains ». Tooth, la même année, identifie le mêmesyndrome et conclut qu’il est d’origine neurogène.Le CMT est caractérisé par une atrophie musculaire et une neuropathiesensitive progressive touchant les extrémités des membres. La maladie débuteen général avant l’âge de 20 ans, le plus souvent aux membres inférieurs, d’oùson nom initial d’atrophie péronière neurogène. Elle se manifeste par uneamyotrophie et une faiblesse musculaire de topographie distale (pieds etmollets aux membres inférieurs, mains et avant-bras aux membressupérieurs). Des troubles sensitifs de même topographie sont observés.Associés aux signes neurologiques, on peut trouver des déformations,fréquemment des pieds creux et plus rarement des scolioses. À l’examenclinique, on note généralement une diminution, parfois une abolition, desréflexes ostéotendineux. L’évolution est chronique et lentement progressive.La gêne fonctionnelle est très variable d’un individu à l’autre. Certainesformes sont très handicapantes mais ne mettent pas en jeu le pronostic vital.L’examen électrophysiologique est indispensable au diagnostic puisqu’ilpermet de distinguer différentes formes de la maladie et de détecter lesindividus porteurs de mutation et encore asymptomatiques.À l’intérieur de chaque type, différents modes de transmission sontrencontrés : autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l’X. Latransmission dominante est prépondérante en Europe, alors que le modeautosomique récessif est fréquent au Maghreb. Comme nous le verrons, ilexiste des cas sporadiques qui correspondent souvent à des mutations de novoqui se transmettent alors selon un mode autosomique dominant (fig 1).

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Différents types du CMT

De nombreuses classifications du CMT se sont succédées. Dyck et Lambertvont proposer en 1975 le premier cadre nosologique qui intègre les donnéesélectrophysiologiques. En effet, l’examen électrophysiologique permet dedistinguer le CMT dysmyélinisant et le CMT neuronal[14].

• CMT dysmyélinisant

Les vitesses de conduction motrice et sensitive sont uniformément diminuées.En particulier, la vitesse de conduction du nerf médian (VCM) est inférieureà 35 m/s (normale supérieure à 48 m/s). Le CMT dysmyélinisant est le plusfréquent des CMT. Dans 50 % des cas, l’âge de début est inférieur à 10 ans.Sa pénétrance clinique est incomplète et âge-dépendante. En revanche, lapénétrance électrophysiologique est complète dès l’enfance. L’étudeanatomopathologique met en évidence une diminution du nombre des axones,particulièrement ceux de gros calibre, une myéline d’épaisseur diminuée etdes images en « bulbe d’oignon » dues à une prolifération des cellules deSchwann. En Europe, il est majoritairement de transmission autosomiquedominante. On le dénomme alors CMT1. Il peut se transmettre selon un modeautosomique récessif, surtout dans les pays du Maghreb, ainsi que du Proche-Orient et du Moyen-Orient.

• CMT neuronal

Les vitesses de conduction sont normales ou subnormales. La VCM estsupérieure à 40 m/s. Sa fréquence est difficile à estimer car son diagnostic estsouvent délicat. Selon les études, il représente de 20 à 30 % des CMT. LeCMT neuronal est hétérogène au plan clinique et électrophysiologique. Ondistingue la forme axonale, avec atteinte motrice et sensitive, de la formespinale sans altération des voies sensitives. En effet, les neuronopathiesmotrices distales héréditaires sont classiquement intégrées dans le cadrenosologique du CMT en raison de l’atteinte distale des membres, et enparticulier de leur présentation clinique fréquente à type d’atrophie péronière.Le terme de CMT spinal est alors utilisé. La transmission du CMT neuronalest principalement autosomique dominante en Europe, c’est le CMT2.Comme pour le CMT1, sa pénétrance est âge-dépendante. Il existe aussi descas isolés. La biopsie nerveuse met en évidence, dans le CMT2, une perteaxonale qui touche les axones aussi bien de grand que de petit calibre etl’absence d’atteinte du nerf dans le CMT spinal puisque la biopsie esteffectuée au niveau musculocutané qui est purement sensitif.

• CMT intermédiaire

Certains patients CMT présentent des VCM comprises entre 30 et 40 m/s.Quand on observe la ségrégation de l’affection dans la famillecorrespondante, le mode de transmission est souvent compatible avec unehérédité dominante liée à l’X (absence de transmission père-fils). Néanmoins,dans certains pedigrees, une transmission autosomique dominante peut êtreaffirmée (présence d’au moins une transmission père-fils).

Génétique moléculaire

• CMT dominant– CMT1Dans la majorité des pedigrees, 60 à 70 % selon les études, la maladie est liéeà la région 17p11.2, c’est le CMT1A. Le CMT1A est associé de façon quasiconstante à une duplication de cette région, qui contient le gène codant pourune protéine de la myéline périphérique, PMP22 (fig 2)[57, 75]. Comme desmutations ponctuelles de ce gène provoquent aussi un phénotype CMT1, ilest admis qu’un effet de dose (trois copies de PMP22 au lieu de deux) est

responsable du phénotype chez les patients CMT1 avec duplication[58, 61, 78, 88].Ce modèle est renforcé par l’existence de la NHHP, qui est associéemajoritairement à une délétion de la même région 17p11.2[20, 53]. Une délétionde 2pb dans le gène PMP22 a été identifiée chez un patient qui présentait unphénotype NHHP et qui n’avait pas la délétion en 17p11.2, incriminantdéfinitivement ce gène[70]. L’ensemble de ces observations suggère que lephénotype des patients CMT1Aou NHHPrésulte d’une quantité anormale deprotéine PMP22. Les études de l’expression de PMP22 ont été contradictoireset ne permettaient pas de retenir définitivement cette hypothèse. Deux étudesont évalué le taux d’acide ribonucléique messager (ARNm) PMP22, parnorthern blot, à partir de biopsies de nerfs provenant de patients CMT1Aavecduplication. Ce taux n’est pas uniforme d’un individu à l’autre, il est soitidentique, soit supérieur à celui observé chez les témoins[36, 100]. En revanche,l’analyse de biopsies en immunohistochimie révèle que le taux de PMP22 estplutôt diminué chez les patients CMT1A, quel que soit le taux d’expressionde l’ARNm [36]. Cependant, Vallat et al ont montré, chez deux patientsCMT1Aet chez deux patients NHHP, que le taux de protéine PMP22 quantifiépar immunocytochimie ultrastructurale était fonction du nombre de copies dugène[90].Un second locus, le CMT1B, a été localisé près du locus Duffy sur lechromosome 1. Ce sont des mutations du gène P0, une protéine structurale dela myéline périphérique, qui sont alors responsables du phénotype[24, 51]. Laprotéine P0 est colocalisée avec PMP22 dans la myéline périphériquecompacte. Deux tiers des mutations touchent les exons 2 et 3 qui codent pourle domaine extracellulaire immunoglobuline-like de la protéine. Enparticulier, des mutations récurrentes touchent l’arginine en position 98[79].Ces résultats sont à rapprocher du rôle de compaction de la protéine P0. Eneffet, la protéine P0 est un acteur important de la cohésion entre les feuilletssuccessifs de la myéline par liaison homophilique. Des mutations quiperturbent la structure tertiaire du domaine extracellulaire vont perturber laliaison de P0 avec elle-même et ainsi provoquer une mauvaise compaction dela myéline. On retrouve des mutations du gène P0 chez 10 à 15 % des CMT1.Récemment, des mutations ont été identifiées dans le gène EGR2 (earlygrowth response 2 gene) chez des patients avec une neuropathie périphériquedysmyélinisante[93]. Ce gène, qui est l’homologue humain du gène murinKrox20 [89], code pour une protéine avec motifs en « doigt de zinc » qui se lieprobablement à l’acide désoxyribonucléique (ADN) et agit comme un facteurde transcription. Son expression stable est contemporaine du début de lamyélinisation du système périphérique. Le phénotype semble être variable enfonction des mutations. Il peut correspondre à une hypomyélinisationcongénitale et se transmettre sous le mode autosomique récessif (mutationIle268Asn dans une famille avec consanguinité) ou autosomique dominant(mutation de novo complexe Ser382Arg-Asp383Tyr). Enfin, dans la dernièrefamille, un phénotype moins sévère, de type CMT1, était associé à la mutationdominante Arg409Trp. Il faut souligner que les mutations du gène EGR2doivent être rares car, dans la série publiée, elles n’ont été retrouvées que cheztrois parmi 96 patients indépendants non porteurs de la duplication en17p11.2.Pour certains patients avec un CMT1A, les analyses moléculaires ont permisd’exclure les gènes PMP22, P0 et EGR2. Il existe donc encore un (ouplusieurs) locus(i) à identifier.– CMT neuronalLa forme axonale du CMT neuronal ou CMT2 est phénotypiquementhétérogène. En effet, d’une famille à l’autre, on note des différences dans latopographie de l’atteinte (membres supérieurs versus membres inférieurs) etdans les composantes nerveuses touchées (fibres motrices, sensitivessuperficielles, sensitives proprioceptives...) et les signes associés. Le CMT2est aussi hétérogène au plan génétique. Pour le CMT2, un premier locus a étédécrit par Ben Othmane et al sur la portion télomérique du bras long duchromosome 1, en 1p35-36[5]. Plus récemment, un second locus a été identifiéen 3q dans une unique famille des États-Unis[52]. L’atteinte motrice etsensitive était patente au plan clinique et électrophysiologique, et était plusimportante au niveau des membres inférieurs. De plus, les patients

Charcot-Marie-Tooth

Formes dominantes Formes autosomiquesrécessives

VCM < 35 m/s 25 < VCM < 40 m/s (hommes)30 < VCM (femmes)

VCM > 40 m/s VCM > 40 m/sVCM < 35 m/s

CMT1A CMT1B

17p11.2 1q23 10q21

? CMTX CMT2 Spinal

1p35-36

3q

7p

12q24

7p14

?

8q13-q21.1

11q 23

5q23-q33

8924

?

?Xq13-21

PMP22 EGR2 Cx32P0

1 Classification des maladies de Charcot-Marie-Tooth en fonction de la valeur de lavitesse de conduction du nerf médian (VCM) et du mode de transmission. Les loci sontencadrés par un rectangle et les gènes par un ovale.

Intracellulaire

Extracellulaire

Bicouche lipidique PLP MBPGal-C

Sulfatide PMP-22 P0

Cx32MAG

E-Cadhérine

SNC SNC + SNP SNP

Myéline compacte Myéline non compacte

ss

2 Composition en protéines de la myéline du système nerveux périphérique (SNP) etcentral (SNC) (adapté de Scherer et al, 1997). La myéline non compacte correspond auxboucles paranodales et aux incisures de Schmidt-Lanterman. La structure des protéines etleurs interrelations sont représentées de façon schématique.

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présentaient des ulcères de la voûte plantaire, voire des amputations des piedsqui reflétaient une atteinte sévère de la sensibilité thermoalgique. Pourcertains, il est licite de proposer d’intégrer ce phénotype dans les neuropathieshéréditaires sensitives et dysautonomiques (hereditary sensory andautonomic neuropathy[HSAN]) (cf infra). Un dernier locus a été identifié en7p dans une famille des États-Unis[45]. Le déficit moteur et l’amyotrophietouchent les quatre membres mais préférentiellement les membres supérieurs.Une atteinte de la sensibilité à tous les modes y est, semble-t-il, associée. Ilfaut noter qu’un locus « chevauchant » a été incriminé pour une formeautosomique dominante du CMT spinal[21]. L’absence de donnéesélectrophysiologiques concernant les voies sensitives ne permet pas detrancher entre un CMT neuronal ou spinal. Ces trois loci ont été chacunassociés au CMT2 dans une seule famille et très rarement retrouvés dansd’autres pedigrees. Ils représentent certainement des loci mineurs. Il restedonc d’autres gènes à localiser. On constate que les progrès concernant lagénétique moléculaire du CMT2 sont moins rapides que ceux observés pourle CMT1. On peut expliquer cet état de fait par la raison suivante : lalocalisation des gènes et leur identification nécessitent l’étude de grandspedigrees dans lesquels le statut de chaque individu à risque vis-à-vis de lamaladie peut être précisé. Or, pour le CMT2, on ne dispose pas d’un critèreaussi discriminant que la VCM utilisée dans les familles avec CMT1.Harding a proposé une classification des neuropathies motrices héréditairesen fonction de la topographie de l’atteinte : proximale (spinal muscularatrophy [SMA]), distale et complexe. Les CMT spinaux correspondentévidemment à la deuxième catégorie. Pour les subdiviser, elle prend encompte le mode de transmission et l’âge de début.Pour le CMT spinal de transmission autosomique dominante, deux loci ontété identifiés. Le premier en 7p dans une large famille d’origine bulgare danslaquelle les patients présentaient une amyotrophie distale exclusivementlocalisée au niveau des membres supérieurs (hereditary motor neuronopathytype V [39]) [21]. Le second a été localisé en 12q24, proche du gène de laphospholipaseA2, dans une grande famille belge où ségrégeait un phénotyped’amyotrophie péronière qui débutait plutôt à l’âge adulte (hereditary motorneuronopathytype II [39]) [87].

• CMT dominant lié à l’X

Jusqu’à l’identification du gène responsable, le CMT dominant lié à l’X(CMTDX) était considéré comme une forme rare de la maladie. À ceci, il estpossible d’avancer l’explication suivante. Le phénotype électrophysiologiquedu CMTDX se situe à « mi-chemin » entre le CMT1 et le CMT2. En effet, leshommes sont plus sévèrement atteints que les femmes et présentent desvitesses de conduction entre 25 et 40 m/s, c’est-à-dire comparables à cellesobservées dans le CMT1[69]. À l’inverse, les VCM des femmes atteintes sonten général supérieures à 35 m/s et souvent normales. La pénétrance estincomplète chez les femmes. Ainsi, en fonction du sexe du propositus, lesfamilles CMTDX ont pu être classées en CMT1 ou en CMT2. En effet, surdes pedigrees de taille moyenne, l’absence de transmission père-fils ne permetpas d’exclure une transmission autosomique dominante. En 1993, Bergoffenet al [8] ont montré que le gène en cause code pour une protéine participant auxjonctions de typegap, la connexine 32 (Cx32) (fig 2). Cette protéine se trouvedans la myéline non compacte des boucles paranodales et des incisures deSchmidt-Lanterman. La région codante de la Cx32 étant inférieure à 1 kb(932 bp), de larges séries de patients CMT1 sans duplication et CMT2,appartenant à des familles sans transmission père-fils, ont pu être étudiées parla technique PCR (polymerase chain reaction)/séquence. Plus de 70mutations différentes ont été ainsi caractérisées[24]. À l’inverse de P0, ladistribution des mutations est homogène le long de la protéine. Des mutationsdes séquences 5’ non traduites et du promoteur spécifique des cellules deSchwann ont été décrites[46]. Les mécanismes mutationnels sont trèsvariables : mutations faux sens, mutation stop, délétion intragénique... Ilsemble que la fréquence du CMTDX soit élevée et représente entre 15 et 25 %de l’ensemble des CMT. Ce pourcentage semble encore plus élevé dans leCMT à vitesse intermédiaire. Ainsi, dans 35 familles CMT sans transmissionpère-fils dont le cas index présentait une VCM entre 30 et 40 m/s, 14mutations (40 %) ont été caractérisées par séquençage systématique de larégion codante de la Cx32[80] (fig 3).Devant une transmission dominante, il faut se poser la question d’unCMTDX. L’atteinte plus sévère des hommes et les VCM entre 30 et 40 m/srenforcent cette hypothèse. La recherche de mutation dans le gène de laCx32 s’impose alors.

• CMT autosomique récessif

Trois types de CMT autosomique récessif (CMT4A, B et C) ont été définispar Ben Othmane et al[4] dans une population tunisienne sur des critèresélectrophysiologiques et anatomopathologiques. Le CMT4A se caractérisepar des vitesses de conduction nerveuse (VCN) diminuées et unehypomyélinisation. Le CMT4B est associé à une diminution des VCN maisse distingue du CMT4A par la présence de masses myéliniques globulairessur les fibres myélinisées. Le troisième groupe, le CMT4C, correspond à uneforme axonale, avec des VCN conservées et l’absence d’altération de la

myéline sur les biopsies nerveuses[4]. Cette hétérogénéité phénotypique estsous-tendue par une hétérogénéité génétique. Les premiers résultats degénétique moléculaire ont été compatibles avec cette classification. En effet,le premier locus, décrit en 8q13-q21.1, correspondait au phénotypeCMT4A [4] et le second, localisé en 11q23, au CMT4B[11, 74]. Cependant, deuxautres loci viennent d’être identifiés, l’un en 5q23-q33[49, 54] et l’autre en8q24[48] qui correspondent à des CMT dysmyélinisants mais présentent denouveaux aspects cliniques, électrophysiologiques et anatomopathologiques,démontrant l’inadaptation de la classification proposée primitivement. Pourle CMT lié au 5q, les signes neurologiques, la course évolutive et les donnéesélectrophysiologiques sont très proches de celles décrites pour le CMT1, maison observe une grande fréquence et une grande précocité des déformationsdu rachis qui sont souvent inaugurales. Le locus en 8q24 est associé à uneneuropathie sévère avec survenue d’une surdité au décours de la maladie.• Cas isolésIl arrive souvent de rencontrer des patients sans antécédents familiaux avecun tableau clinique compatible avec un CMT. On parle alors de cas isolés.Lorsque les apparentés au premier degré, en particulier les parents, sontconsidérés comme non atteints après un examen clinique etélectrophysiologique minutieux, on peut parler de cas sporadiques. Plusieurshypothèses peuvent rendre compte des cas isolés :– le patient est homozygote pour une mutation autosomique récessive ; cecas de figure est fréquent en Europe pour ce mode de transmission où l’atteintede plusieurs membres d’une fratrie est relativement rare en raison de leurpetite taille ;– le patient est porteur d’une mutation de novo (ou néomutation), c’est-à-dire d’une mutation qui a eu lieu dans l’un des gamètes parentaux ; pour leCMT1, la grande majorité des cas isolés est associée à des duplications denovo de la région 17p11.2 qui sont provoquées par des séquences homologuesflanquant cette région[56, 75, 77] ; des néomutations des gènes PMP22 et P0 ontaussi été rapportées[78]. Le risque pour la descendance est alors de 50 % pources mutations qui se transmettent selon un mode autosomique dominant ; ilpeut aussi s’agir d’une néomutation du gène de la Cx32 localisé sur lechromosome X, qui se transmet selon le mode dominant lié au sexe (MeggouhF et al, communication personnelle) ;– une transmission dominante avec pénétrance incomplète peut être évoquéedans le CMT2, surtout si l’information concernant les ancêtres est difficile àreconstituer ;– le patient peut être atteint d’une maladie acquise qui mime le tableau duCMT (phénocopie) ; une hétérogénéité de l’atteinte des nerfs selon leurtopographie, l’existence de bloc de conduction, etc, renforce cette hypothèse ;le risque pour la descendance est alors nul.Il est évident qu’en fonction de l’hypothèse retenue, le conseil génétique esttrès différent. C’est pourquoi la démarche à suivre pour les cas isolés estdélicate et nécessite un examen rigoureux des apparentés. De plus en plussouvent, l’analyse moléculaire contribue à préciser le risque pour ladescendance si le (ou les) gène(s) responsable(s) de la maladie est(sont)connu(s).

Diagnostic moléculaireLes généticiens moléculaires vont orienter leur stratégie de recherche desmutations chez les patients avec un CMT selon la valeur des vitesses deconduction et le mode de transmission (fig 4).

3 Exemples de mutations dans le gène de la connexine 32. D : délétion ; N : mutationstop. Les nombres correspondent aux positions des acides aminés touchés par les muta-tions (d’après Rouger et al, in press [80]).

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La connaissance des gènes impliqués dans le CMT1 permet le diagnosticdirect de la mutation chez les patients CMT qui présentent une VCMinférieure à 35 m/s. Les fréquences associées à chaque type de mutations desgènes PMP22 et P0 dictent la stratégie moléculaire à adopter. Dans un premiertemps, la duplication en 17p11.2 est toujours recherchée et trouvée dans 60 à70 % des cas. En son absence, la recherche de mutation est effectuée enpriorité dans le gène P0, puis dans le gène PMP22 dont quelques mutationsont été décrites chez des patients CMT1[24]. Il faut souligner que la taillerelativement faible de ces gènes, qui comprennent respectivement quatre etsix exons, permet l’exploration systématique de leur région codante. Dans 10à 15 % des cas, le defect moléculaire n’est pas caractérisé. Il pourrait s’agirde mutations dans le gène EGR2, mais nous avons vu qu’elles sont rares, demutations dans les séquences 5’ des gènes PMP22 ou P0, qui ne sont passystématiquement explorées, ou dans des gènes non encore identifiés(CMT1C). Lorsqu’un patient présente des VCM intermédiaires (entre 30 et40 m/s), nous avons vu que le gène de la Cx32 est souvent en cause (40 % descas). C’est pourquoi lorsqu’une transmission père-fils ne vient pas exclureune hérédité liée à l’X, une recherche de mutation dans ce gène peut êtrepratiquée en première intention. Si le résultat est négatif, la duplication en17p11.2 est bien évidemment recherchée.Pour le CMT2, un diagnostic direct est impossible. Il faut utiliser desmarqueurs polymorphes extragéniques. On ne peut donc envisager une étudemoléculaire que dans les grandes familles où l’on peut collecter le sang deplusieurs individus atteints. Il est alors possible d’infirmer ou d’affirmer laliaison de la maladie aux loci du CMT2. Dans le premier cas, si la famille estsuffisamment informative, une cartographie primaire du gène responsablepeut être initiée, mais ceci reste du domaine de la recherche... Dans ledeuxième cas, le statut des individus à risque peut être déterminé parreconstruction des haplotypes pour les marqueurs utilisés et par les calculs derisques. La nature probabiliste du résultat est inhérente à l’utilisation demarqueurs extragéniques.Comme pour le CMT2, aucun diagnostic direct n’est encore envisageablepour le CMT de transmission autosomique récessive. Ainsi, l’utilisation demarqueurs extragéniques permet de tester la liaison au 5q23-31, au 8q13-q21.1, au 8q24 et au 11q23 dans les familles chez lesquelles la transmissionde la maladie est compatible avec un mode autosomique récessif et qui sontsuffisamment informatives. Il faut souligner que reconnaître une héréditéautosomique récessive est délicat, ceci pour les raisons suivantes. En Europe,les fratries sont de taille réduite et on rencontre beaucoup de familles avec unseul individu atteint. Il est alors impossible de distinguer les cas issus d’unetransmission autosomique récessive, des cas sporadiques. De plus, avantd’affirmer la récessivité, il est impératif de pratiquer une étudeélectrophysiologique des deux parents car les formes dominantes(autosomiques ou liées au sexe) sont de pénétrance clinique incomplète etâge-dépendante. La notion d’une consanguinité entre les parents constitue unargument important, mais souvent absent, pour orienter vers une héréditéautosomique récessive. L’existence d’une union consanguine permetd’augmenter de façon importante l’informativité de la famille pour lesanalyses de liaison.L’exploration moléculaire dans le CMT est guidée par une évaluation cliniquerigoureuse. L’examen électrophysiologique des membres de la famille, ou aumoins du cas index, est incontournable. La détermination du mode detransmission constitue aussi un prérequis à toute recherche de mutation etnécessite la constitution d’un arbre généalogique le plus précis possible. En

effet, ces deux types de données vont orienter le biologiste moléculaire danssa stratégie diagnostique. C’est à partir de ce dialogue permanent entrecliniciens et biologistes qu’une conduite rationnelle et adaptée à chaque caspeut être élaborée.

Expressivité variable du CMT

• Grande variabilité intrafamilialeIl est difficile d’établir des corrélations phénotype-génotype dans le cadre duCMT en raison de la grande variété des mutations qui touchent les gènesPMP22, P0 et Cx32. Ainsi, il est laborieux de réunir des groupes de patientshomogènes au plan moléculaire (avec une même mutation) dont les effectifssont statistiquement significatifs, dans le but de comparer entre eux lephénotype. Ces études qui sont réalisables dans les grands centres ou à traversdes réseaux de recherche clinique sont néanmoins en cours. Une autre raisonvient ajouter à la difficulté de tels projets : la grande variabilité intrafamilialedu CMT. En effet, pour une même mutation, des patients débutent la maladieà des âges très différents (enfance, adolescence, âge adulte) et présentent destableaux de sévérité très variable : certains restent asymptomatiques alors qued’autres sont confinés au fauteuil roulant. L’exemple du CMT1A avecduplication en 17p11.2, dont la grande fréquence permet l’étude du phénotypesur de grands échantillons, est assez démonstratif[9]. Pour 50 % des patients,l’âge de survenue des premiers signes est inférieur à 10 ans, pour 20 % entre10 et 20 ans et pour 30 % d’entre eux à l’âge adulte. Vingt pour cent desporteurs de la duplication sont asymptomatiques et leur découverte se fait àl’occasion d’explorations électrophysiologiques systématiques lors d’étudesfamiliales[9].

• Syndrome de Déjerine-Sottas et d’hypomyélinisation congénitaleUne forme sévère de CMT avait été individualisée : le syndrome de Déjerine-Sottas (DSS). Cette entité reposait sur la description, par les Dr Déjerine etSottas, de deux frères qui présentaient une neuropathie démyélinisante ayantdébuté dans l’enfance et rapidement évolutive, associant des troublesmarqués de la sensibilité, une ataxie et une névrite hypertrophique. Cetteobservation assignait une transmission autosomique récessive à cette formede CMT[26]. Par la suite, les cas sporadiques qui répondaient aux critères desévérité précédents trouvaient place dans cette catégorie. L’examenélectrophysiologique a pourtant démontré qu’un certain nombre de patientsavec un DSS étaient atteints d’une forme commune de transmissionautosomique dominante, en objectivant des VCM basses chez l’un des parentsqui était pourtant asymptomatique (toujours cette grande variabilitéintrafamiliale !). L’ADN d’un grand nombre de patients a été aujourd’huianalysé, ce qui a provoqué la remise en question du DSS. En effet, la majoritéde ces patients présentent une duplication en 17p11.2 (CMT1A), soittransmise par un parent asymptomatique, soit apparue de novo (cf supra), soitdes mutations des gènes PMP22 ou P0, elles aussi transmises ou de novo[78].C’est pourquoi, pour beaucoup, le DSS ne doit plus être considéré comme uneentité nosologique dans la classification actuelle qui intègre les donnéesélectrophysiologiques, génétiques mais aussi moléculaires. La situation estproche pour le syndrome d’hypomyélinisation congénitale (HC) qui secaractérise par un début très précoce (petite enfance), une hypotonie, unefaiblesse musculaire distale prononcée, une aréflexie, associées à des VCNeffondrées[37, 59]. Dans les formes extrêmes, un tableau d’arthrogryposemultiple congénitale peut être observé. Dans les cas moins sévères, il estdifficile de distinguer entre une HC et un phénotype « DSS ». En effet, seulela biopsie de nerf pose le diagnostic de HC par l’observation d’unehypomyélinisation de l’ensemble des fibres nerveuses et l’absence de bulbesd’oignon et de dégradation de la myéline. C’est à travers l’étude moléculairede ces cas qu’il a été montré que certaines mutations des gènes de la myélinesemblent plus délétères que les autres. Certains auteurs ont rassemblé lesdonnées cliniques et électrophysiologiques concernant des patients avec untableau de CMT1 ou de DSS ou de HC associés à des mutations du gène P0.Il semble se dégager de ces études que la sévérité du phénotype serait fonctiondu type de mutation et de sa position dans la protéine.Ainsi, les mutations quisont supposées avoir un effet dominant négatif seraient préférentiellementassociées aux formes sévères de la maladie, DSS et HC, alors que celles quiprovoquent une perte de fonction à l’état hétérozygote le sont aux formesmodérées, le CMT1[92]. Récemment, une mutation dans le gène EGR2 a étéidentifiée chez deux patients présentant une HC. Le premier était homozygotepour la mutation Ile268Asn (récessive) et le second pour la mutationSer382Arg-Asp383Tyr (dominante)[93].

Neuropathies héréditaires focales et récidivantes

Ces neuropathies héréditaires sensitivomotrices sont caractérisées par desépisodes récurrents d’expression clinique diverse suivis d’une récupérationpartielle et totale. Ce caractère n’est pourtant pas toujours évident. C’est alorsque les explorations électrophysiologiques et moléculaires, voireneuropathologiques, sont nécessaires pour poser le diagnostic. La neuropathiehéréditaire avec hypersensibilité à la pression (NHHP) et la névralgieamyotrophiante familiale (NAF) constituent ce groupe de neuropathieshéréditaires.

Stratégie diagnostiquepour le CMT dominant avec VCM < 40 m/s

VCM < 30 m/s EMG 30 m/s < VCM < 40 m/s

Transmission père-fils

1 0

Cx 32

0 1

Duplication 17p11.2

1 0

P0 (exons 2 et 3)

1 0

1 0

P0 (les autres exons)PMP22

4 Arbre de décision pour l’analyse moléculaire portant sur des patients avec une maladiede Charcot-Marie-Tooth (CMT) et une vitesse de conduction du nerf médian (VCM) infé-rieure à 40 m/s.EMG : électromyogramme.


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Neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression

• Clinique

La NHHP est une neuropathie sensitivomotrice héréditaire qui se caractérise,au plan clinique, par des épisodes récurrents de paralysie ou de paresthésietouchant un ou plusieurs segments de membres. Chez la majorité des patients,la maladie débute avant l’âge de 20 ans. Mais l’âge du premier épisode esttrès variable d’un individu à l’autre : de 7 à 62 ansdans l’étude de Gouider etal [35]. Les nerfs le plus fréquemment touchés sont ceux qui traversent deszones d’étroitesse anatomique et/ou qui sont soumis aux compressionsmécaniques lors du maintien prolongé de certaines positions.Ainsi, par ordredécroissant de fréquence : le sciatique poplité externe, le plexus brachial, lecubital, le médian. Pourtant, un facteur déclenchant n’est retrouvé que pour lamoitié des épisodes. Il faut souligner que les épisodes déficitairess’accompagnent exceptionnellement de douleur. Le plus souvent, unerégression spontanée des troubles intervient dans les jours ou les semainesqui suivent. Pourtant, un déficit résiduel est observé après 51 % des épisodes,mais il n’est sévère que dans moins de 10 % des cas. Il peut s’accompagnerd’une amyotrophie. Un examen clinique soigneux montre, la plupart dutemps, de discrets signes de neuropathie diffuse, même en périodeintercritique : diminution ou abolition des réflexes achilléens, faiblesse etamyotrophie des muscles intrinsèques des pieds, diminution de la pallesthésieà l’extrémité des membres inférieurs[13, 35].Des anomalies électrophysiologiques diffuses sont retrouvées chez lespatients atteints de NHHP, qu’ils aient eu ou non des épisodes déficitaires :diminution des vitesses de conduction motrice et sensitive, surtout au passagedes zones d’étroitesse anatomique, augmentation des latences distales,augmentation des latences des ondes F aux membres supérieurs et inférieurs.Ainsi, une augmentation bilatérale des latences motrices distales du médian,associée à une diminution de la vitesse de conduction sensitive au poignet oude la vitesse de conduction motrice du sciatique poplité externe, est trèsévocatrice de NHHP[35].À la biopsie de nerf, on observe une diminution des fibres myélinisées de plusgrand calibre et une augmentation des fibres de petit diamètre. Sur les fibresisolées par microdissection, on constate des renflements de la gaine demyéline (« tomacula ») dans 24 à 37 % des internodes, d’où le nom deneuropathie tomaculaire de cette affection. Il faut souligner que des lésionsde ce type sont observées dans d’autres types de neuropathie comme le CMT,certaines neuropathies axonales chroniques... Les renflements myéliniquessont alors moins fréquents[16].

• Génétique

La NHHP se transmet selon le mode autosomique dominant. La pénétranceest incomplète : 20 % des porteurs obligatoires n’ont jamais eu d’épisodedéficitaire. En revanche, on retrouve chez eux des signes à l’examenélectrophysiologique. Des cas sporadiques sont rencontrés.De par le processus démyélinisant sous-jacent et son mode de transmissionautosomique dominant, il était tentant de tester chez des patients avec NHHPles marqueurs de la région 17p11.2 qui était dupliquée dans le CMT1A. Lespremières études ont montré que, dans la plupart des familles avec NHHP, lesparents atteints ne transmettaient pas d’allèle à leurs enfants atteints[20, 55].Ainsi, la NHHPétait transmise à la descendance avec une délétion de la région17p11.2. Il a été montré que la région délétée associée à la NHHP étaitstrictement identique à la région dupliquée chez les patients CMT1A.Au plandu mécanisme responsable de ces remaniements, il a été postulé que laduplication et la délétion associées respectivement au CMT1A et à la NHHPétaient les conséquences en miroir d’un même événement chromosomique :une recombinaison inégale survenant dans les gamètes d’un ancêtre entre lesdeux homologues 17, qui produit un gamète porteur d’un chromosome 17dupliqué et un autre porteur d’un chromosome délété pour la région 17p11.2(fig 5). Ce mécanisme serait expliqué par l’existence de deux séquences de30 kb, hautement homologues, qui flanquent la région 17p11.2, les CMT1A-REPs proximal et distal, dont le mauvais appariement induirait larecombinaison inégale[20, 55, 75]. L’étude des CMT1A-REPs chimériquesissues de ces remaniements chez des patients CMT1Aet NHHPa montré qu’ilexistait dans les CMT1A-REPs un point chaud de recombinaisons où seretrouvent 75 % des points de recombinaisons[56, 77]. Les 25 % restants sedistribuent dans trois autres zones des CMT1A-REPs[56].

• Diagnostic moléculaire

Devant un contexte clinique et électrophysiologique évocateur, la délétion en17p11.2 est recherchée systématiquement. Si on dispose de l’ADN d’unpatient et de son parent atteint, il est possible d’utiliser des marqueurspolymorphes de type microsatellite localisés dans la région délétée. Ladélétion est affirmée par une anomalie de ségrégation des allèles de cesmicrosatellites : le parent atteint ne transmet pas d’allèle à son enfant atteint.Quand seul un sujet atteint a été prélevé, un diagnostic direct peut êtrepratiqué. La délétion est visualisée par la technique dusouthern blotencomparant chez le patient et des sujets témoins (délétés et normaux), le ratiodes signaux obtenus pour une sonde moléculaire qui se trouve dans la région

délétée et une sonde de référence située en dehors de cette région[53]. Si unedélétion en 17p11.2 est exclue, une mutation des gènes PMP22 et P0 peut êtrerecherchée.

Névralgie amyotrophiante familiale• CliniqueLa NAF est, elle aussi, une neuropathie héréditaire sensitivomotrice. Safréquence n’a pas été estimée mais la NAF est considérée comme rare. Elle secaractérise par des épisodes douloureux touchant préférentiellement lesmembres supérieurs, souvent associés à une faiblesse et à une atrophiemusculaire de même topographie[97]. Comme le plexus brachial est le plussouvent touché, cette affection est aussi appelée névralgie familiale du plexusbrachial. La douleur est quasi constamment inaugurale. L’âge du premierépisode est très variable, mais généralement dans la deuxième décade. Unfacteur déclenchant n’est retrouvé que dans 20 % des épisodes. Larécupération de la fonction est généralement bonne mais des séquelles,mineures pour la plupart, peuvent être observées[34]. Dans certaines familles,un syndrome dysmorphique (souvent discret) coségrège avec la NAF :hypotélorisme, épicanthus, fente palatine et syndactylie sont le plus souventrencontrés.À l’électromyogramme (EMG), un tracé de dénervation est retrouvé dansle(s) territoire(s) atteint(s), associé à une diminution des amplitudes motriceset sensitives, alors que les vitesses de conduction motrice et sensitive sontclassiquement normales. Un faible nombre de biopsies nerveuses ont étéétudiées. Certains auteurs ont retrouvé des épaississement focaux de lamyéline (les « tomacula » observées dans la NHHP)[60].• GénétiqueDans la plupart des familles, une transmission autosomique dominante estretrouvée. La pénétrance est incomplète[19, 34]. Des cas sporadiques sontretrouvés.En 1994, il a été démontré que la NAF était une entité génétiquementdifférente de la NHHP par exclusion de la région 17p11.2 et du gène PMP22dans deux familles françaises et deux familles américaines[19, 34]. Plusrécemment, un locus sur le bras long du chromosome 17 (en 17q) a étéidentifié dans deux pedigrees avec NAF. De plus, une hétérogénéité génétiquea été démontrée car, dans certaines familles, la NAF ne ségrégeait pas avecles marqueurs de cette région[72].

• Diagnostic moléculaireÀ l’inverse de la NHHP, un diagnostic direct est impossible. Il faut utiliserdes marqueurs polymorphes extragéniques. Il n’est possible d’envisager cettestratégie (diagnostic indirect) que dans les grandes familles où l’on peutcollecter le sang de plusieurs individus atteints. Il est alors possible d’infirmerou d’affirmer la liaison de la maladie au chromosome 17q. S’il y a liaison, lestatut des individus à risque peut être déterminé par reconstruction deshaplotypes pour les marqueurs utilisés et par les calculs de risques. La natureprobabiliste du résultat est inhérente à l’utilisation de marqueursextragéniques.Dans le cadre du diagnostic différentiel avec la NHHP, la délétion en 17p11.2peut être recherchée chez les patients chez lesquels une NAF est suspectéesans que la composante douloureuse soit au premier plan.

Neuropathies sensitives et dysautonomiqueshéréditaires

ClassificationLes neuropathies sensitives et dysautonomiques héréditaires sont rares. Ellesse caractérisent par une atteinte prépondérante de la composante sensitivepériphérique, associée ou non à une atteinte du système nerveux autonome.

Centromère

CMT1A-REPproximal

PMP22

CMT1A-REPdistal

Télomère

Unité m

onomérique

CM

T1A

de 1,5 Mb

CMT1A

CMT1A-REPchimérique

NHHP

X

5 Représentation schématique de l’hypothèse d’un crossing-over inégal générant unchromosome 17 dupliqué pour la région 17p11.2 (maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A[CMT1A]) et un chromosome délété pour la même région (neuropathie héréditaire avechypersensibilité à la pression [NHHP]). Pour la clarté du schéma, une seule chromatide a étéreprésentée pour chaque homologue 17.


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Sous ce vocable ont été regroupées des entités cliniquement très différenteschez lesquelles sont diversement associés les troubles sensitifs etdysautonomiques. Pour certains types, on retrouve une atteinte motrice quiest au second plan et apparaît au décours de la maladie (HSAN I [hereditarysensory and autonomic neuropathy]).La classification en vigueur a été proposée par Dyck[27]. Elle prend en comptele mode de transmission, le tableau clinique, en particulier les modes desensibilité touchés, et l’évolution de la maladie (tableau I).

Différents types de HSAN

HSAN I

• Clinique

Les troubles sensitifs sont au premier plan. Il y a atteinte préférentielle de lacomposante thermoalgique qui provoque des complications cutanées desextrémités, qui orientent le diagnostic : ulcérations, maux perforantsplantaires, pouvant aller jusqu’aux amputations d’orteils et à l’ostéomyélitenécrosante. Ce tableau a été initialement décrit par Thévenard[85]. L’atteinteest généralement symétrique. Les pieds et les jambes sont plus précocementet plus sévèrement touchés que les mains. Une amyotrophie avec déficitmusculaire survient souvent au cours de l’évolution mais elle est tardive etreste au second plan. Les signes de dysautonomie sont inexistants ou trèsdiscrets, sous forme de déficit distal de la sudation. À l’examen, on note unediminution des réflexes ostéotendineux. L’âge de début, qui est variable,même au sein d’une famille, se situe entre les deuxième et quatrième décadeset la progression de la maladie est généralement lente. Le pronostic vital n’estpas mis en jeu ; en revanche, le pronostic est fonctionnel. Il est dépendantd’une bonne prévention et d’un traitement adapté des complications cutanées.L’examen électrophysiologique objective des vitesses de conduction motricenormales et des potentiels sensitifs qui sont précocement altérés. À la biopsiede nerf, on retrouve une raréfaction à la fois des fibres myélinisées de groscalibre et des fibres non myélinisées[22, 27].

• Génétique

Le mode de transmission prépondérant est autosomique dominant. Danscertains pedigrees, une hérédité liée à l’X ne peut pas cependant être exclue(absence de transmission père-fils). La pénétrance semble être incomplète,elle est sans aucun doute âge-dépendante. Dans trois familles, deux d’origineaustralienne et une autrichienne, un locus a été identifié par Garth Nicholsonet al en 9q22.1-q22.3 dans une région de 8 cM délimitée par les marqueursmicrosatellites D9S318-D9S176[68]. De même, nous avons étudié une famillefrançaise où le phénotype HSAN I coségrégeait avec cette région. Ce locussemble donc être fréquent. Le gène correspondant n’a pas encore été identifié.L’atteinte motrice qui peut être plus marquée dans certaine familles renddélicat le classement du phénotype. Il est alors limite entre HSAN I et CMT2.Ainsi, un locus a été identifié sur le chromosome 3q pour un phénotype classéCMT2 qui se caractérisait pourtant par des troubles sensitifs majeurs aveculcérations plantaires et amputations des orteils chez les patients[52]. Ce locusa été initialement dénommé CMT2B (cf supra) mais aujourd’hui beaucoups’accordent pour l’associer à un phénotype HSAN I. Ces données démontrentdonc l’hétérogénéité génétique du phénotype HSAN I. Au plan pratique, nepeut être proposé qu’un diagnostic moléculaire indirect par marqueurspolymorphes dans les familles suffisamment informatives pour une analysede liaison.

HSAN II

Le tableau clinique est proche de celui qui a été précédemment décrit. Enparticulier, on observe les mêmes complications cutanées au niveau des piedset des mains. Les premiers signes surviennent à la naissance ou pendant lapetite enfance. Tous les modes de sensibilité sont touchés mais la sensibilitétactile est plus altérée que les composantes thermique et algique. Les troublessensitifs intéressent les extrémités des membres inférieurs et supérieurs etpeuvent diffuser au tronc. Il n’y a ni amyotrophie ni déficit musculaire. Lessignes dysautonomiques sont discrets et correspondent à un déficit desudation, surtout aux extrémités. On note une diminution des réflexesostéotendineux.L’atteinte de cas isolés ou de fratries suggère fortement un mode detransmission autosomique récessif. Aucun locus n’a été encore identifié.

HSAN III (dysautosomie familiale-syndrome de Riley-Day)

• Clinique

Cette entité se distingue des autres HSAN par la prédominance des signesdysautosomiques, l’absence de papilles fongiformes et sa survenue chez lesjuifs ashkénazes.Les premiers signes surviennent classiquement à la naissance : déficit de lasuccion, difficulté d’alimentation, vomissements fréquents, croissancepondérale faible, fièvre inexpliquée et infections pulmonaires récurrentes. Lediagnostic de dysautonomie familiale est alors conforté par l’absence delarmes, l’aspect tacheté de la peau et l’absence de papilles fongiformes àl’inspection de la langue. Plus tard, on note :– un retard de développement et de croissance et une cyphoscoliose ;– des signes de dysautonomie, hypersudation, hypertension souvent enréponse à une émotion, hypotension orthostatique, troubles vasomoteurscutanés dépendants de l’état émotionnel ;– des signes sensitifs comme une maladresse et une diminution dessensations douloureuses.L’évolution est sévère avec un décès qui survient dans l’enfance.

• Génétique

C’est aussi une affection de transmission autosomique récessive. Il fautsouligner une fréquence de la maladie plus particulièrement élevée chez lesjuifs ashkénases. Elle a été évaluée en Israël à 1/1 000 000, ce qui correspondà une fréquence des hétérozygotes de 18/1 000. Un locus responsable a étéidentifié en 9q31-q33, entre les microsatellites D9S53 et D9S105, parBlumenfeld et al[10]. Il reste à identifier le gène correspondant.

HSAN IV (neuropathie sensitive héréditaire avec anhydrose)

• Clinique

Le tableau clinique est dominé par une insensibilité complète à la douleur quientraîne des lésions de la peau, des os et des articulations. On note aussi undéficit de la sudation, qui cause des épisodes de fièvre, et un retard mentalmodéré. Cette affection est diagnostiquée dans la petite enfance. L’examenclinique ne montre ni déficit musculaire ni diminution des réflexesostéotendineux. Dans le cas décrit par Rafel et al[76], la biopsie nerveusemontre une absence quasi complète des fibres myélinisées et non myéliniséesde petit calibre.

Tableau I. – Classification des neuropathies sensitives et dysautonomiques héréditaires.

Pathologie Hérédité Âge de début Tableau clinique Évolution Locus gène Commentaires

Neuropathie sensitive à héré-dité dominante HSAN I

AD deuxième-troisièmedécade

Troubles sensitifs (surtoutthermoalgiques)Troubles trophiques (ulcèresplantaires, acropathies,ostéomyélites)Troubles moteurs (faiblessemusculaire et amyotrophie)

lentement progressive 9q21-q22 Atteinte prédominantedes membresinférieurs

Neuropathie sensitive congé-nitale HSAN II

AR postnatal ou dansl’enfance

Troubles sensitifs (à tousles modes : tactile >thermoalgésique)Troubles trophiques (ulcèresdes mains et des pieds, fractu-res, acropathies mutilantes...)

plus sévère queHSAN I

? Atteinte des membresinférieurs et supérieursPas de dysautonomie

Dysautosomie familiale (syn-drome de Riley-Day) HSAN III

AR postnal ou dansl’enfance

Dysautonomie (hypersudation,hypotension...)Troubles sensitifs (sensibilitéà la douleur)Absence de papillesfongiformes

décès avant l’âgeadulte

9q31-q33 Enfants d’origineisraélite

Neuropathie sensitive congé-nitale avec anhydrose

HSAN IV


AnhydroseInsensibilité à la douleurRetard mental modéré

sévère TrkA TrkA : récepteurau NGF

Insensibilité congénitale à ladouleur HSAN V


Atteinte sélective de lanociceptionDysautonomie fréquente

?

AD : autosomique dominante ; AR : autosomique récessive ; HSAN : hereditary sensory and autonomic neuropathy ; NGF : nerve growth factor.


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• GénétiqueLe mode de transmission de cette affection est autosomique récessif. Cheztrois patients indépendants avec une HSAN IV, des mutations ont étéidentifiées dans le gène TrKA du récepteur au NGF (nerve growth factor) [44].TrKA était un gène candidat par fonction car des souris avec invalidationhomozygote du gène TrKA (sourisknock-out) présentaient un phénotypeproche (en particulier une insensibilité thermoalgique) etl’anatomopathologie objectivait une absence des neurones de petite taille desganglions rachidiens qui avait été observée lors de l’autopsie d’un patientavec HSAN IV[18].

HSAN V (insensibilité congénitale à la douleur)

C’est par la dissociation entre l’absence de perception de la douleur et laconservation de la perception thermique et tactile que l’HSAN V sedifférencie des autres types. L’atteinte du système autonome est fréquente.La force musculaire est conservée et les réflexes ostéotendineux sontpréservés. La biopsie nerveuse montre généralement une diminution desfibres myélinisées de petit calibre mais elle peut être normale, ce qui faitsuspecter une atteinte centrale.La prépondérance des cas sporadiques suggère que le mode de transmissionest principalement autosomique récessif. Pour l’instant, aucun locus n’a étéidentifié[12].

Autres formes d’HSAN

D’autres formes, extrêmement rares, ont été rapportées, souvent dans un trèspetit nombre de famille. Citons : la HSAN avec paraplégie spastique, laneuropathie sensitive héréditaire avec kératite neurotrophique, la neuropathiesensitive liée au sexe, la neuropathie sensitive héréditaire avec pupilletonique, la neuropathie sensitive héréditaire avec scoliose et ataxie...

Maladies héréditaires avec atteinte du systèmenerveux périphériqueNous allons passer en revue les atteintes du sytème nerveux périphérique quisurviennent au cours de pathologies héréditaires touchant d’autres organes,en particulier le système nerveux central. Nous insisterons plus sur lesaffections qui peuvent être rencontrées dans la pratique du neurologue, enparticulier les neuropathies amyloïdes, les cytopathies mitochondriales, lesataxies cérébelleuses... Les pathologies qui sont très rares ou pour lesquellesla neuropathie a un caractère très secondaire, voire anecdotique, ne seront pasenvisagées dans cette partie.

Neuropathies périphériques dans le cadre de maladieshéréditaires plurisystémiques

Neuropathies amyloïdes familiales

Introduction

Les neuropathies amyloïdes familiales sont provoquées par des dépôtsextracellulaires endoneuraux de substance amyloïde. Ces dépôts seconstituent à partir de protéines mutées dont la forme sauvage estnormalement présente dans la circulation. Différents types de substanceamyloïde ont été identifiés, qui se distinguent par leur constituant protéiqueprincipal. Trois protéines ont été à ce jour impliquées dans la survenue de cetteaffection. Il s’agit de la transthyrétine, de la gelsoline, et de l’apolipoprotéineA1.

Les neuropathies amyloïdes familiales sont hétérogènes à la fois au planclinique et génétique, mais sont toutes transmises selon un mode autosomiquedominant. Plusieurs classifications ont été proposées, dont celle de Holt etal [43] qui tient compte du foyer géographique principal, de l’âge de début etdu tableau clinique (tableau II). Elles ont en commun une neuropathie sévèresensitive, motrice et dysautonomique. Une atteinte plurisystémique estpossible. En particulier, une cardiomyopathie hypertrophique et unenéphropathie peuvent être associées à la neuropathie.

Aspects cliniques

L’âge de début est très variable. Dans les formes familiales portugaises etjaponaises, l’âge de début se situe autour de la troisième ou quatrièmedécennie. Dans d’autres formes (tableau II), il peut être plus tardif, jusqu’à lasixième décennie. Le sex ratio est proche de 1. Des troubles sensitifssubjectifs distaux des membres inférieurs (paresthésies, brûlures, anesthésiethermoalgique) ou des signes de dysautonomie constituent les premièresmanifestations, plus rarement des troubles trophiques, comme des ulcèresplantaires non douloureux, ou un amaigrissement. Il peut s’agir égalementd’un syndrome du canal carpien. L’examen clinique met en évidence desdéficits sensitifs symétriques affectant plus sélectivement la sensibilitéthermoalgique à la partie distale des membres inférieurs. Lors de laprogression de la maladie, la partie distale des membres supérieurs estégalement touchée et les autres modalités sensitives sont altérées. L’atteintemotrice est retardée par rapport à l’atteinte sensitive, mais progresse selon lamême topographie. Les réflexes ostéotendineux sont abolis aux stades tardifs.L’amyotrophie est parallèle à la dénervation motrice. Une atteinte des nerfscrâniens est possible, en particulier dans la forme finlandaise[62]. Ladysautonomie, fréquente et parfois inaugurale, comporte des troublesdigestifs (diarrhée ou constipation), des troubles sphinctériens, uneimpuissance, une hypotension orthostatique, des troubles de la sudation, desanomalies pupillaires. Les atteintes viscérales associées, liées à la diffusiondes dépôts d’amylose, sont de sévérité variable. Elles concernent surtout lecœur, le rein et l’œil, plus rarement le système digestif, la thyroïde ou lalangue. L’examen électrophysiologique met en évidence une neuropathieaxonale sensitivomotrice, dont la sévérité est corrélée au stade d’évolution dela maladie. La présence sur la biopsie nerveuse de dépôts endoneuraux desubstance amyloïde, visibles grâce à la coloration par le rouge Congo etprésentant une biréfringence en lumière polarisée, permet d’affirmer laneuropathie amyloïde, mais ils ne sont pas toujours présents. La biopsienerveuse n’est pas indispensable dans les formes familiales où la recherchede mutations peut être directement réalisée. L’évolution est généralementsévère, en particulier dans les formes portugaises, pour lesquelles la durée desurvie est en moyenne de 10 ans. Le traitement est symptomatique. Depuis ledébut des années 1990, la transplantation hépatique chez les patients avecneuropathie amyloïde familiale et mutation de la transthyrétine a démontréune efficacité, en particulier sur l’état général, la reprise de poids et lestroubles gastro-intestinaux[1].

Génétique moléculaire

Les mutations de la transthyrétine sont le plus souvent en cause dans lasurvenue des neuropathies amyloïdes familiales de type I (FAP type I). LaTTRmet30 (Val30met), qui a été la première identifiée[81], est la pluscommune. Elles sont retrouvées dans les familles portugaises, mais égalementdans des familles japonaises, américaines et européennes. La transthyrétineest une protéine sérique tétramérique, composée de quatre monomères de 14kD. Elle est synthétisée principalement au niveau du foie, mais également auniveau des plexus choroïdes et de la rétine. C’est la protéine de transport de lathyroxine et du rétinol. Le gène codant pour la transthyrétine est situé sur lechromosome 18. La protéine sauvage a une conformationâ plissée, qui

Tableau II. – Classification des neuropathies amyloïdes familiales.

Type Foyer géographique majeur Âge de début Troubles végétatifs Atteintes des nerfscrâniens Autres atteintes

I Portugal 30-40 ++++ - cardiaque (troubles de la conduction)rénale (protéinurie)

Japon opacités du vitréSuède 54 malabsorption

II Indiana 40-50 - -Maryland 40-50

III Iowa 30-40 ++ - rénale (insuffisance rénale)opacités du vitréulcères sévères

IV Finlande 30 - ++++ dystrophie cornéenneatteinte cutanée

V Juif 30 +++ - opacités du vitréulcères

VI Appalachien > 50 +++ - cœur (troubles de la conduction,insuffisance cardiaque)

VII Allemand > 50 ++ - rein (insuffisance rénale)


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prédispose à la formation de substance amyloïde, cette prédisposition étantrenforcée par la survenue de mutations ponctuelles, dont une soixantaine ontété décrites[6]. La mutation TTR met30 est la plus commune et semble êtreretrouvée de façon ubiquitaire. Au plan pratique, le gène codant pour latransthyrétine comprend quatre exons de petite taille, ce qui permet undiagnostic direct par identification des mutations.L’apolipoprotéine A1 a été mise en cause dans une famille de l’Iowa,rapportée par Van Allen et al, en 1969[91]. Le phénotype est alors particulier,avec l’association à la polyneuropathie d’une néphropathie et d’ulcèresgastriques sévères (FAP type III). En 1990, Nichols et al[67] ont identifié lamutation Gly26Arg dans le gène de l’apolipoprotéine A1, qui est unelipoprotéine de haute densité. Cette mutation renforce le caractèreamyloïdogène de l’apolipoprotéine A1.La gelsoline est impliquée dans certaines familles finlandaises[63],hollandaises[25], danoises[15], japonaises[84] et américaines[23] qui présententune neuropathie amyloïde de type IV (amylose familiale de type finlandais).Le phénotype se distingue par l’association à la neuropathie d’une atteinte desnerfs crâniens, d’une dystrophie cornéenne et de signes cutanés. Deuxmutations du gène de la gelsoline touchant le même codon 187 (Asp187Asnet Asp187Tyr) ont été identifiées[84].Nous observons qu’il semble exister une corrélation entre le phénotype et legène impliqué.

Limites des corrélations phénotype/génotype

Les études concernant la mutation TTR met30, qui est la mutation la plusfréquente, ont permis de mettre en évidence une grande variabilitéphénotypique. La pénétrance est variable, proche de 100 % à l’âge adulte dansles familles portugaises[83], tandis qu’elle est très faible dans la populationsuédoise où pourtant la fréquence de cette mutation est très élevée[42]. Cettedifférence de pénétrance résulte certainement de facteurs génétiques etenvironnementaux, encore non identifiés. Elle explique la découverte demutations chez d’apparents cas sporadiques. L’âge de début est lui aussi trèsvariable, allant de la troisième décennie dans les familles portugaises etjaponaises, à des âges de début plus tardifs, de 56,7 ans en moyenne dans lesfamilles suédoises[82], voire dans la septième décennie[50]. Cette variabilitéde l’âge de début a été assimilée dans certaines publications récentes à uneanticipation dans des familles porteuses de la mutation TTR met30, enparticulier japonaises[99], mais ceci reste à démontrer.Ainsi, la variabilité de la présentation clinique pour une mutation identique,parfois même parmi les individus d’une même famille[2], ou, à l’inverse,l’observation d’un phénotype proche dans des familles porteuses demutations différentes, ont mis en échec les tentatives de corrélationsphénotype-mutation.

Neuropathies au cours des porphyries

Les troubles du métabolisme des porphyrines représentent une cause rare deneuropathies périphériques. Les porphyrines sont des métabolitesintermédiaires de la synthèse de l’hème, qui sont synthétisés dans deux tissusprincipaux, le foie et la moelle osseuse. Des neuropathies sont observéesexclusivement au cours des déficits de la synthèse hépatique de l’hème. Celaconcerne trois variétés de porphyries, transmises sur le mode autosomiquedominant : la porphyrie aiguë intermittente, la coproporphyrie héréditaire etla porphyrie variegata. Les manifestations aiguës sont identiques au cours deces trois maladies et peuvent être précipitées par certains médicaments, desmodifications hormonales, le jeûne, un stress important. Elles comprennentdes douleurs abdominales, des troubles psychiatriques et une neuropathie. Lesdouleurs abdominales sont de survenue aiguë et peuvent simuler une urgencechirurgicale. Si la maladie n’est pas connue, les signes se majorent parl’injection de drogues anesthésiques. Les signes psychiatriques surviennentdans ce contexte, à type d’agitation, de cauchemars au début, puis de troublespsychotiques francs. Des crises comitiales, un coma peuvent s’installer. Laneuropathie survient généralement 2 à 3 jours après ledébut, mimant unepolyradiculonévrite aiguë. Le tableau débute souvent par des douleurs du dosou des membres. Le déficit moteur, touchant aussi bien les muscles distauxque proximaux, est généralement symétrique et peut affecter initialement lesmembres supérieurs ou les nerfs crâniens. Les troubles sensitifs se limitent àquelques dysesthésies, avec, à l’examen, une hypoesthésie distale « en gantset en chaussettes ». Les réflexes sont diminués en fonction de l’importance dudéficit moteur. Les signes dysautonomiques sont très francs (dilatationpupillaire, hypertension, dysurie, constipation). Le maximum des déficitssurvient en quelques jours, parfois en quelques semaines. Le tableau moteurpeut être très sévère et aller jusqu’à une paralysie des muscles respiratoires.L’examen électrophysiologique montre des anomalies 5 à 10jours après ledébut des symptômes, en faveur d’une axonopathie, avec diminution del’amplitude des potentiels évoqués moteurs et signes de dénervation à ladétection. La conduction sensitive est plus ou moins altérée, selon l’atteinte

sensitive clinique. Le diagnostic est facile si la porphyrie est connue, sinon ilrepose sur des antécédents de photosensibilité (celle-ci n’est présente quedans la coproporphyrie héréditaire et dans la porphyrie variegata), demodification de la couleur des urines à la lumière et à la température ambiante,et, bien entendu, sur la mesure des taux sanguins et urinaires des précurseursde l’hème et la mesure des activités enzymatiques. Le traitement préventif desépisodes aigus repose sur l’éviction des facteurs précipitants, en premier lieules médicaments inappropriés. Pendant les crises, le traitement est à la foissymptomatique (agitation, crises comitiales, douleurs, infection…) et curatif,par l’injection intraveineuse d’hématine[98].

Neuropathies périphériques dans le cadre de maladieshéréditaires avec atteinte du système nerveux central

Ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes (ADCA)

Les ataxies cérébelleuses sont des affections autosomiques dominanteshétérogènes aux plans clinique, neuropathologique et génétique. Leurprévalence est de 1/30 000. Elles sont caractérisées sur le plan clinique parune ataxie cérébelleuse progressive, statique et cinétique, qui s’associe defaçon variable à d’autres signes tels que atrophie optique, ophtalmoplégie,syndrome pyramidal, syndrome extrapyramidal, troubles de la déglutition,troubles sphinctériens, démence et atteinte du système nerveux périphérique.Une classification prenant en compte les signes cliniques accompagnantl’ataxie cérébelleuse a été proposée par Harding en 1993[40] : elle séparait lesADCA en trois types. La découverte, au cours de ces dernières années, desgènes impliqués dans ces ADCA a souligné l’hétérogénéité génétique de cegroupe de pathologies. Actuellement, sept gènes ont été localisés : SCA1,SCA2, SCA3 (ou maladie de Machado-Joseph), SCA4, SCA5, SCA6 etSCA7 (SCA pourspinal cerebellar ataxia), respectivement sur leschromosomes 6p22-p23, 12q23-24.1, 14q24.3, 16q22.1, 11, 19p13 et 3p12.3.Les gènes correspondants ont été identifiés, à l’exception de SCA4 et SCA5.Les mutations responsables sont des expansions de motifs CAG instables[17].Les polyneuropathies observées au cours des ADCA sont peu parlantescliniquement : les troubles sensitifs subjectifs, les douleurs ou les crampessont rarement rencontrés. Des anomalies évocatrices d’une atteinte dusystème nerveux périphérique (troubles de la sensibilité superficielle etprofonde, diminution ou abolition des réflexes, amyotrophie, diminution dela force musculaire) sont constatées à l’examen clinique chez 30 à 54 % despatients selon les séries[38, 71]. L’atteinte du système nerveux périphériquepasse souvent au second plan derrière l’atteinte centrale. L’examenélectrophysiologique, cependant, met en évidence une polyneuropathieaxonale sensitive ou sensitivomotrice, avec une fréquence variable selon lamutation en cause. L’étude électrophysiologique systématique de 40 patientsprésentant des mutations SCA1 (12), SCA2 (10), SCA3 (13), SCA7 (5) parKubis et al (soumis à publication) montre que la moitié des patients ont unepolyneuropathie sensitive, ou, le plus souvent, sensitivomotrice. La fréquencede la neuropathie varie selon le type de mutation : présente chez 42 % despatients SCA1 et chez 41 % des patients SCA3, elle est retrouvée chez 80 %des patients SCA2. En revanche, elle n’a jamais été observée chez les patientsSCA7. La présence d’une polyneuropathie ne semble pas liée à la duréed’évolution de la maladie, alors que cela est souvent le cas pour les autressymptômes associés à l’ataxie cérébelleuse.

Neuropathie à axones géants

Cette affection autosomique récessive rare se manifeste dans les3 premières années de la vie, après une acquisition de la marche normale, parune maladresse de la marche et un déficit moteur distal progressif, affectantd’abord les membres inférieurs puis les membres supérieurs. Les troublessensitifs touchent préférentiellement la sensibilité proprioceptive. À côté decette neuropathie se développent également des signes d’atteinte du systèmenerveux central : perte des acquisitions avec détérioration intellectuelle,syndrome pyramidal objectivé par un signe de Babinski, crises comitiales.Des signes de dysmorphie (petite taille, cheveux anormalement fins et frisés)et des déformations (pieds creux ou pieds plats, scoliose) complètent letableau clinique. Le pronostic de la maladie est sévère. Le déficitsensitivomoteur confine les patients au fauteuil roulant et entraîne le décès dela plupart d’entre eux au cours de la deuxième décennie. L’examenélectrophysiologique met en évidence une neuropathie axonale avecpotentiels sensitifs habituellement absents et des vitesses de conductionmotrice peu diminuées. La biopsie nerveuse montre une perte axonale et desanomalies caractéristiques à type de gonflements axonaux, autour desquels lamyéline est anormalement fine. Ces gonflements axonaux sont liés àl’accumulation de neurofilaments visibles en microscopie électronique. Àl’autopsie, les axones géants sont aussi retrouvés au niveau du systèmenerveux central. Récemment, une localisation en 16q24 a été identifiée danscinq familles consanguines. La région candidate est large de 3 cM entre lesmarqueurs D16S3073 et D16S505[3, 32].


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Neuropathie dans le cadre des maladies mitochondriales

Une neuropathie est fréquemment observée au cours des affectionsmitochondriales chez environ 30 % des patients[29]. Elle est le plus souventpeu ou non symptomatique, se limitant à des troubles sensitifs distaux,bilatéraux, symétriques et prédominant aux membres inférieurs. Les réflexesostéotendineux peuvent être abolis. Un déficit moteur franc n’est querarement observé. La formule électrophysiologique est le plus souvent celled’une neuropathie axonale, avec des altérations plus marquées aux membresinférieurs. Une neuropathie démyélinisante a été rapportée par certainsauteurs[73]. Pour certaines affections mitochondriales individualisées au coursde ces 10 dernières années, la neuropathie constitue un des signes cardinaux.Il s’agit des syndromes suivants :– NARP associant neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire, causé par unemutation ponctuelle, Leu156Arg, dans le gène mitochondrial codant pour lasous-unité 6 de l’ATPase[43] ; la neuropathie est axonale ; le phénotype estd’autant plus sévère que le pourcentage d’ADN mitochondrial muté estimportant ; ainsi, aux signes cliniques précédents peuvent s’ajouter des crisescomitiales, un déficit moteur proximal, une démence, un retard dedéveloppement ; les anomalies morphologiques évocatrices d’une myopathiemitochondriale sont rarement observées à la biopsie musculaire ;– MNGIE associant ophtalmoparésie, neuropathie périphérique,leucoencéphalopathie, troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements,diarrhée, malabsorption, épisodes de pseudo-obstruction intestinale,diverticulose) ; la transmission de la maladie suit le mode autosomiquerécessif ; les symptômes débutent pour la majorité des patients avant l’âge de20 ans ; les manifestations gastro-intestinales sont constantes et le plussouvent inaugurales, dans près de 70 % des cas ; viennent ensuite les signesoculaires (ophtalmoplégie externe, ptôsis, rétinite pigmentaire) qui peuventêtre révélateurs dans 13 % des cas[41] ; le tableau clinique comprendfréquemment une hypoacousie, une petite taille ; la neuropathie estsensitivomotrice, avec des aspects mixtes de démyélinisation (diminution desvitesses de conduction motrice, allongement de la latence des ondes F) etd’axonopathie (diminution de l’amplitude des potentiels moteurs etsensitifs) ; l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montre uneleucoencéphalopathie ; des aspects histologiques évocateurs d’anomaliesmitochondriales sont le plus souvent observés à la biopsie musculaire ; lesétudes de l’ADN mitochondrial réalisées chez quelques-uns de ces patientsmettent en évidence des délétions multiples dont la signification reste àpréciser[41] ;– le SANDO, récemment individualisé par Fadic et al[30], comporte uneneuropathie ataxiante sévère, une dysarthrie et une ophtalmoparésie ; lesquatre cas rapportés sont sporadiques et débutent à des âges variables, parfoisdès l’âge de 10 ans, par une neuropathie se manifestant par des troubles del’équilibre d’aggravation très progressive, tandis que la dysarthrie,l’ophtalmoplégie externe bilatérale associée à un ptôsis apparaissentsecondairement ; l’examen clinique met en évidence une abolition desréflexes ostéotendineux, une marche ataxique, un signe de Romberg, destroubles de la sensibilité proprioceptive et, dans une moindre mesure, de lasensibilité superficielle ; l’examen électrophysiologique est en faveur d’uneganglionopathie sensitive avec des potentiels sensitifs très altérés ou absents,tandis que les anomalies motrices restent très discrètes ; les anomalies del’ADN mitochondrial retrouvées chez ces patients sont également desdélétions multiples.

Neuropathies périphériques au cours des déficits enzymatiques

Maladie de Refsum

C’est une maladie à transmission autosomique récessive. Le début varie de lapetite enfance à la troisième ou quatrième décade. La plupart des patients ontles premiers symptômes vers l’âge de 20 ans. L’héméralopie est le signe leplus précoce. Témoin de la rétinite pigmentaire débutante, il peut apparaîtreplusieurs années avant les autres manifestations cliniques. Sans traitement,l’évolution se fait vers une aggravation progressive, parfois interrompue parde longues périodes de rémission, ou précipitée par des facteurs déclenchantscomme des poussées fébriles, une intervention chirurgicale ou une grossesse.Les signes cliniques comprennent :– des signes ophtalmologiques ; la rétinite pigmentaire est constante,précédée par l’héméralopie, puis un rétrécissement concentrique du champvisuel ; une atrophie optique, une cataracte, des opacités vitréennes peuventparticiper au déficit visuel ;– une atteinte des nerfs crâniens ; hyposmie ou anosmie, surdité d’originecochléaire sont fréquentes et précoces ;– une polyneuropathie ; elle survient de façon plus ou moins précoce au coursde l’évolution ; il s’agit d’une polyneuropathie sensitivomotricedémyélinisante qui, dans sa présentation, peut mimer un CMT : amyotrophiedistale et déficit moteur à l’origine d’un steppage, symétriques, avec abolitiondes réflexes ostéotendineux ; les troubles de la sensibilité sont également detopographie distale et prédominent sur la sensibilité proprioceptive ; il peut yavoir une hypertrophie nerveuse ;

– d’autres manifestations : cardiomyopathies pouvant être responsables demort subite, malformations squelettiques (raccourcissement ou allongementbilatéral des métatarsiens, dysplasie épiphysaire, pieds creux, orteils enmarteau), modifications cutanées (sécheresse cutanée, ichtyose).Le diagnostic est retenu sur une élévation du taux sanguin d’acide phytaniqueconsécutif à une perte d’activité phytanoyl-coA hydroxylase. Des mutationsdu gène codant pour la phytanoyl-coA hydroxylase, enzyme peroxysomalecatalysant la première étape d’α-oxydation de l’acide phytanique, sont bienresponsables de la maladie de Refsum[47]. Mais dans des familles pourlesquelles le gène avait été localisé en 10q[66], ce sont des mutations dans legène PAHX qui provoquent la maladie. La protéine correspondante est elleaussi peroxysomale et présente une activité phytanoyl-coA hydroxylase[64].Le traitement consiste en un régime alimentaire pauvre en acide phytanique,qui permet une stabilisation des symptômes.

Adrénoleucodystrophie

Une atteinte du système nerveux périphérique a minima peut se rencontrer aucours des adrénoleucodystrophies liées à l’X, dans la forme adulte associantparaparésie spastique, troubles sphinctériens, troubles sensitifs et atteinte dessurrénales (adrénomyéloneuropathie). Les vitesses de conduction motricepeuvent être abaissées. L’IRM cérébrale montre des hypersignaux de lasubstance blanche. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’uneélévation du taux sanguin ou sur culture de fibroblastes cutanés des acidesgras à très longue chaîne. Cette pathologie est provoquée par un déficit de laâ-oxydation des acides gras à très longue chaîne qui est causé par desmutations d’un transporteur peroxysomal (ATPbinding cassettetransporter) [31].

Leucodystrophie métachromatique

C’est une affection démyélinisante touchant le système nerveux central etpériphérique, dont la transmission est autosomique récessive. Plusieursformes cliniques sont rencontrées, en fonction de l’âge de début despremiers signes. Le début est le plus souvent infantile, avec l’apparition,à la fin de la première année de vie, d’une régression des acquisitionsmotrices, d’une démence et d’un syndrome pyramidal. Le décès survienten quelques mois à quelques années. La forme juvénile débute entre 5 et10 ans et associe une détérioration des fonctions supérieures, unecomitialité et des mouvements anormaux, dont l’évolution est fatale enquelques années. La forme de l’adulte est proche, avec un âge de début etune durée d’évolution très variables. Le diagnostic est retenu devant undéficit en arylsulfatase de typeAdans le sang et sur fibroblastes en culture.Des dépôts métachromatiques dans les cellules de Schwann et lesmacrophages sont caractéristiques et constants sur la biopsie nerveuse.L’atteinte du système nerveux périphérique est très variable, parfoisinaugurale, souvent limitée, à l’examen clinique, à une abolition desréflexes achilléens. Un cas se présentant avec une neuropathiedémyélinisante de façon isolée a été rapporté[33]. Les anomaliesélectriques sont plus fréquentes, caractérisées par une diminution desvitesses de conduction motrice et des anomalies des potentiels sensitifs.Des mutations du gène de l’arylsufatase A, situé en 22q13, sontresponsables de la maladie[7].

Maladie de Krabbe

Il peut exister une neuropathie démyélinisante sensitivomotrice dans cetteaffection autosomique récessive due à un déficit en galactosylcéramideâ-galactosidase. Le tableau clinique est celui d’une encéphalopathie débutantvers l’âge de 3 à 6mois, après une phase de développement néonatal normal.Le début, marqué par une irritabilité, des épisodes de cris, une hypersensibilitéaux stimulations sensorielles, des crises convulsives, des vomissements etfièvres inexpliqués, se poursuit par une régression psychomotrice avechypertonie et exagération des réflexes. Le décès survient dans un délai de2 ans après le début de la maladie. Les réflexes peuvent parfois être diminués,seuls témoins de l’atteinte du système nerveux périphérique. Le début peutêtre plus tardif, entre 2 et 6 ans, associant détérioration intellectuelle, signespyramidaux et atrophie optique. Enfin, de rares formes de l’adulte ont étédécrites[94]. Le diagnostic est porté sur la mesure de l’activité de lagalactosylcéramideâ-galactosidase, qui est très réduite dans les tissus.Ainsi,le diagnostic prénatal peut être réalisé sur un prélèvement de villositéschoriales à la neuvième ou dixième semaine de gestation[96]. La diminutiondu taux n’est pas corrélée à l’évolution clinique, en particulier à l’âge dedébut. Plus de 40 mutations différentes ont été identifiées dans le gène codantpour la galactosylcéramideâ-galactosidase[95].

Maladie de Tangier

Autre maladie récessive autosomique très rare, elle est liée à un déficit enlipoprotéines de haute densité, avec taux de cholestérol bas et triglycéridesnormaux ou augmentés. L’atteinte du système nerveux périphérique peut se


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manifester sous la forme d’une neuropathie sensitivomotrice multifocale àrechute ou sous forme pseudosyringomyélique avec déficit sensitifthermoalgique de la face, du cou et des membres supérieurs. Les VCN sontdiminuées.

Maladie de Bassen-Kornzweig

C’est une affection autosomique récessive rare caractérisée par l’absenced’apolipoprotéine B, et par des taux sériques très faibles de cholestérol,triglycérides, vitamines E et A. Des hématies de forme anormale(acanthocytes) sont présentes dans le sang dès la naissance. L’atteinte

neurologique se manifeste sous la forme d’une neuropathie ataxiante avecaréflexie ostéotendineuse et, à l’examen électrophysiogique, potentielssensitifs diminués ou absents.

Maladie de FabryTransmise sur le mode récessif lié à l’X, elle est due à des mutations variéesdans le gène codant pour l’α-galactosidase A[28]. L’atteinte nerveusepériphérique consiste en des accès douloureux ou des dysesthésies desextrémités intermittents, déclenchés par la fièvre, la chaleur, les efforts. Cesmanifestations sont liées à des dépôts intra- et périneuraux de trihéxosylcéramide.

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génétique des maladies du système np

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