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Cours EIA, 1ère année, 11 Oct 2012Pr Cyril Goizet

Service de Génétique Médicale, CHU BordeauxLaboratoire MRGM, Université Bordeaux

Génétique

SERVICE DE GENETIQUE MEDICALE

CLINIQUE- consultation

- conseil génétique- diagnostic anténatal

- diagnostic présymptomatique

CHROMOSOMIQUE- caryotype

- analyse de microréarrangements

MOLECULAIRE- recherche de mutations

dans des gènes

Mode de fonctionnement mixte Clinico - Biologique

Discipline transversale

Neurologie

Mucoviscidose Surdités Dermatologie

Gynécologie - obstétriquePédiatrie

Pédo-psychiatrie

... Autres ... Oncologie

Bases de l’héréditéHérédité Mendélienne vs non Mendélienne

• Définitions• Hérédité Mendélienne

– Transmission autosomique dominante– Transmission autosomique récessive– Transmission liée lié à l’X

• Hérédité non Mendélienne– Disomie uniparentale, digénisme,

mitochondriale…– Hérédité multifactorielle




• Hérédité non Mendélienne– Disomie uniparentale, digénisme,

mitochondriale…– Hérédité multifactorielle

L’ADN DANS LA CELLULE

2

BRASSAGE DES GENES

Définitions

Autosomes: chromosomes communs aux 2 sexes (1 à 22)

Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y)

Allèles : formes différentes d’un même gène àun locus donné

Chromosome 11 Génétique Physique Génique Morbide

CARTOGRAPHIE CHROMOSOMIQUE

Marqueurs polym

orphiques

Clones génom

iques

Gènes

Maladies

locus SPG15

2,64 Mb

Identification Spg15

Définitions

Autosomes: chromosomes communs aux 2 sexes

Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y)

Allèles : formes différentes d’un même gène à un locus donné

- beaucoup de gènes ont un seul allèle- différent par une variation de séquence.

Ex. : groupe sanguin : A, B, ONB : variation séquence ≠ mutations

Génotype : constitution génétique d’une personne àun (ou plusieurs) locus donnés

3

génome humain : 1 milliard de bases

1 page : 6080 bases

chromosome 1 : 40329 pages

chromosome 21 : 7726 pages

génome entier : 493421 pages

LE LIVRE DU GENOME

1 gaattcattt cacagcttca ttgccctggc caggttgaac catgtcaagg aaactgtgag61 cagcatattc aaaacacaaa cattgcttgg cactttggca ctgttttttt tttttttttt

121 ttttttttcc aagcttgtct cccagttagg aacagcctgg aagtcactag tccagactgt181 gacaagtggt ggaacccggc tcccaggcat tgtggaaata cggttcattg tcacagccac241 gccaggcctc ggcggagaac tgcgcagcca ggtctgagcg gcaatgcgct ggctcttctg301 ctgcagctgg ggaccacgtg caggcagctg ggaggtagat tcctgtacct gctgctctgt361 gcttagtgct ggcttgtcat ggggctagag gttactagtg tggatgataa aaaatattcg421 ttctgacatt agtagttctg caaatacaca cgctatagcc catgtatcag cagctctgga481 ataatgtctt gcctcgataa gtagctctgg gactcggaat gttgcagctg ctagatccag541 atctgcccaa ggcttcaaag gtgaacaaaa aaatagagtg ccactcatat cagtgatttg601 gactcgaatt tactcaggat ctttactcat agttaaaata ttggcaggtt ctacatacct661 atgcaactcc cagtggtcat gcaggcagca aactgcatct aggatgggag gtgatgatga721 cctcactatc ccccaaggta actgagctgg cttcttgttt gttagtagct ctgcaccact781 agattataag tcagaggtca cacagaagcc ctacttccat gtcagcatga gacagaaaga841 ctttccgaag agggagggcc cgtgggtgct caagcttgtg aaggaaccac ctttcctctt901 ggctttgtag acacgacccc aagtgcctca gcctactttg cagtcctcag attcaaacag961 gtcctcaagc ggctcccact tgctggacag cttcagttta aagtcacagt ccatggtcac

Définitions (suite)

Phénotype : désigne les caractères observés sous la forme

d’une caractéristique physique, biologique, ou moléculaire (pas

forcément pathogène : groupe sanguin, couleurs des yeux, des

cheveux..)

Maladie monogénique : mal. héred. due à une mutation dans

un seul et unique gène, sur un seul ou sur les 2 chromosomes

d ’une même paire

Cas index ou probant ou propositus : premier cas identifié

dans la famille

Définitions (suite)

Homozygote : individu avec deux allèles identiques

Hétérozygote : individu avec deux allèles différents

Hétérozygote composite : individu avec deux

allèles différents

Hémizygote : individu ne portant qu ’un seul allèle à

un locus donné (chromosome X chez les hommes)


• Définitions

• Hérédité Mendélienne– Transmission autosomique dominante

– Transmission autosomique récessive

– Transmission liée lié à l’X

• Hérédité non Mendélienne– Hérédité multifactorielle

Hérédité autosomique dominante

* gènes situés sur les autosomes* mutation d’une seule copie du gène suffisante pour observer les signes de la maladie

* maladie s’exprime chez les hétérozygotes♀ = ♂, état homozygote : souvent létal mais

parfois idem

* Transmission verticale

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1/2 1/2


Expressivité variable : sévérité différente d’un sujet à l’autre- intra et inter-familiale

- recherche de signes cliniques a minimaPénétrance : pourcentage des sujets porteurs

d’une mutation dominante et exprimant la maladie pénétrance incomplète ou âge-dépendantesauts de génération


• Mutation de novo– Premiers cas de maladie AD : mutations de novo le plus souvent (10-5 à 10-6)

–Typiquement pères d’“ âge avancé ”

• Mosaïcisme germinal

Hérédité autosomique récessive

• gènes situés sur les autosomes• atteinte des 2 copies du gène nécessaire

– la maladie s’exprime uniquement chez les homozygotes ou les hétérozygotes composites– porteurs hétérozygotes sains (parents)

• transmission horizontale

1/4 1/2 1/4

Aa Aa Aa

AA aa aa AA Aa Aa

aa AaAa Aa

A gène saina gène muté

Hérédité autosomique récessive

Isolats génétiques :petits groupes dans lesquels la fréquence de certains gènes récessifs est sensiblement différente de la population ; isolement souvent en raison de barrières géographiques, religieuses ou linguistiquesEx.: maladie de Tay-Sachs et Juifs Ashkénazes

porteurs : 3% maladie : 1/3600 vs 1/360000

Effet fondateur :un ancêtre commun porteur de la mutation transmise Ex.: mutation basque du gène CFTR

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Hérédité liée à l ’X

• gènes responsables situés sur le chromosome X

• expression surtout chez les garçons

hémizygotes : porteur d’un seul chromosome X

• femmes hétérozygotes

– conductrices cliniquement saines (le plus souvent ?) mais peuvent transmettre la maladie

• jamais de transmission père-fils

Hérédité liée à l ’X

Lyonnisation de l’X :* inactivation de la plus grande partie des gènes

situés sur un des X est des cellules féminines (corpuscule de Barr) ; méthylation de l ’ADN ; centre d ’inactivation en Xq13

* précoce (dès les premières phases du

développement embryonnaire)

* au hasard sur l’un ou l’autre des chromosomes

* « définitive », clonale, lorsqu’elle est acquise dans

une cellule donnée




• Hérédité non Mendélienne– Disomie uniparentale, digénisme, mitochondriale…– Hérédité multifactorielle

Hérédité mitochondriale

Mitochondriale : mode héréditaire concernant la transmission de la maladies génétiques dues à des anomalies de l ’ADN mitochondrialNB: génome mitochondrial peut varier d’une mitochondrie àl’autre cohabitation de différentes populations de mitochondries (hétéroplasmie).

sévérité des signes : fonction de la proportion de mitochondries mutées dans un tissu donné

destruction des mitochondries du spermatozoïde lors de la fécondation

transmission par les femmes, à tous leurs enfants

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Diagnostic Prénatal

• Maladies très sévères et incurables• Soumis à l’avis d’un CPDPN• Méthode directe ou indirecte• Biopsie de trophoblaste ou amniocentèse• IMG en cas de fœtus atteint

– Pas de limite de date

Diagnostic Présymptomatique

• Le DPS s’applique aux situations dans lesquelles la révélation d’un résultat défavorable signifie l’apparition inéluctable de la maladie au cours de la vie (Harper, J Med Genet, 1997)

• Nouvelle approche en Génétique Médicale :– Sujets asymptomatiques à haut risque (histoire

familiale informative)– Maladies se développant tardivement– Maladies monogéniques Mendéliennes vs multifactoriel

(seulement des facteurs de prédisposition)

Entrée dans le protocole

Consultation d’information

Consultations avec les différents intervenants

Prélèvement

Résultat

Suivi post résultat

Suivi à moyen terme

Suivi à long terme

Les résultats sont donnés par un membre de l’équipe au cours d’une consultation dont la date est fixée à l’avance.

Le candidat doit venir en consultation deux fois dans le mois qui suit le résultat S’il ne le fait pas un membre de l’équipe lui téléphone.

Le suivi est proposé quel que soit le résultat, avec soutien psychologique et social.

Les modalités (consultation, téléphone, fréquence…) et l’interlocuteur au sein de l’équipe sont laissées au choix par le candidat.

Le candidat exprime ses motivations et anticipe ses réactions en fonction du résultat.

Evaluation du profil psychologique du candidat.

Les consultations sont séparées d’environ 15 jours à 1 mois. Le candidat peut choisir d’espacer les consultations ou de revoir les intervenants. Recueil de la confirmation moléculaire du diagnostic dans la famille.

Il est libre d’abandonner à tout moment

Arbre généalogique, Informations sur la maladie, le mode d’hérédité et le test.

Information

Préparation

Analyse

Suivi

Nouveaux loci/gènesSpectres mutationnels

Spectre phénotypiqueCorrélations P-GFréquence des mutationsTransfert vers le diagnostic

MRGM - Objectifs et Stratégie générale

Mécanismes physiopathologiquesVoies métaboliques

Conséquences fonctionnelles des mutationsValidation des variants faux-sens

Essais in vitro sur modèles cellulairesEssais in vivo sur modèles animaux

Cibles thérapeutiquesStratégies thérapeutiques

Etudes préliminaires de toxicité et de faisabilité

Essais thérapeutiques

SPG15

Family 761bFamily 761a

7 8

113 54 6

2 1

9 10

2

4

3

T

T

562

A

52

4

3

G

T

562

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32

4

-

T

T

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32

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T

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-

4562

2

1

C

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-

4323

2

3

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C

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22

4

3

G

T

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62

4

3

G

C

512

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22

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3

G

T

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C

62

4

3

G

T

512

C

63

4

8

G

T

162

A

21

5

3

G

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112

C

12

4

3

G

C

512

C

2

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rs2065632

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D14S1012D14S981D14S588D14S1029D14S1002

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rs2065632

3

8

G

T

62

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22

4

3

G

C

512

C

2

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1

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1

5

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162

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12

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6

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2

1

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2

4

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562

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5 1

4323

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rs2065632 AA

2

4

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562

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38

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6

5

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5A C

A A A C A A A C AA A A A A4

Family 761bFamily 761a

7 8

113 54 6

2 1

9 10

2

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T

T

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32

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T

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52

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32

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C

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4323

2

3

G

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22

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T

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C

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T

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4

3

G

T

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4

8

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T

162

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5

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112

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G

C

512

C

2

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rs2065632

3

8

G

T

62

A

22

4

3

G

C

512

C

2

4A

1

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3

8

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T

62

A

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C

512

C

2

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1

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1

5

3

G

C

162

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12

4

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T

512

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6

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1

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162

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512

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6

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2

1

C

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2

4

3

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T

562

A

5 1

4323

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D14S1012D14S981D14S588D14S1029D14S1002

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D14S1038D14S1064

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2

4

-

G

T

562

A

38

-

C

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6

5

332

5A C

2

4

-

G

T

562

A

38

-

C

TA

6

5

332

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A A A C A A A C AA A A A A4

D14S1064D14S285D14S1038D14S1012D14S981D14S1069D14S1065D14S588D14S1029D14S1002D14S1266D14S61D14S270

3 111 23 24 43 13 21 14 41 25 91 16 66 6

*

277 278

*

279 280 282281

1 15 22 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

1 111 53 24 43 13 21 44 41 25 91 16 66 2

1 15 22 14 41 12 24 10 02 29 21 16 72 1

D14S1064 D14S285D14S1038D14S1012D14S981D14S1069D14S1065D14S588D14S1029D14S1002D14S1266D14S61D14S270

1 12 111 34 41 32 31 14 42 10 01 17 61 6

1 15 52 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

1 15 22 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

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1 35 112 34 41 32 34 14 42 19 51 16 62 6

1 12 112 34 41 32 31 44 12 19 91 16 62 1

1 11 21 14 41 12 24 14 20 02 21 17 11 3

Family TUN 30


*

90

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91

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1 25 102 24 123 71 42 44 82 22 11 11 53 2

2 110 51 24 123 73 42 44 82 26 11 18 12 3

2 12 52 24 123 73 43 44 82 26 11 16 52 2

2 110 51 24 123 31 12 24 42 26 21 18 12 3

2 210 102 24 43 31 12 24 42 26 21 18 52 2

Family TUN 8

(55.57)(56.04)(58.69)(62.89)(64.88)(67.45)(67.97)(69.29)(69.56)(70.37)(75.20)(75.40)(75.71)

0.472.654.201.992.570.521.320.270.814.830.200.31F

amily

FAM

16:

20.

14 M

b

Fam

ilyF

AM 1

6: 1

9.67

Mb

Fam

ilyFA

M 8

: 7.4

8 M

b

Family TUN 16

D 14S1064 D 14S285D 14S1038D 14S1012D 14S981D 14S1069D 14S1065D 14S588D 14S1029D 14S1002D 14S1266D 14S61D 14S270

9 29 22 2

12 44 31 53 43 12 22 81 10 03 6

1 25 22 22 44 31 53 41 12 27 81 10 02 6

9 99 92 2

12 124 41 13 33 32 22 21 10 03 3

*

154

*

155

*156 157 158 159 160

*161 162 163


9 19 52 212 20 01 13 33 12 22 71 10 03 2

(55.57)(56.04)(58.69)(62.89)(64.88)(67.45)(67.97)(69.29)(69.56)(70.37)(75.20)(75.40)(75.71)

0.472.654.201.992.570.521.320.270.814.830.200.31


3 111 23 24 43 13 21 14 41 25 91 16 66 6

*

277 278

*

279 280 282281

1 15 22 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

1 111 53 24 43 13 21 44 41 25 91 16 66 2

1 15 22 14 41 12 24 10 02 29 21 16 72 1


1 12 111 34 41 32 31 14 42 10 01 17 61 6

1 15 52 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

1 15 22 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

3 111 23 24 43 13 21 14 41 25 91 16 66 6

*

277 278

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279 280 282281

1 15 22 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

1 111 53 24 43 13 21 44 41 25 91 16 66 2

1 15 22 14 41 12 24 10 02 29 21 16 72 1


1 12 111 34 41 32 31 14 42 10 01 17 61 6

1 15 52 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

1 15 22 24 41 12 24 44 42 29 91 16 62 2

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268

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269

270 271

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272

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283


1 35 112 34 41 32 34 14 42 19 51 16 62 6

1 12 112 34 41 32 31 44 12 19 91 16 62 1

1 11 21 14 41 12 24 14 20 02 21 17 11 3

Family TUN 30


*

90

*

94

*

91

*

92

*

93


1 25 102 24 123 71 42 44 82 22 11 11 53 2

2 110 51 24 123 73 42 44 82 26 11 18 12 3

2 12 52 24 123 73 43 44 82 26 11 16 52 2

2 110 51 24 123 31 12 24 42 26 21 18 12 3

2 210 102 24 43 31 12 24 42 26 21 18 52 2

Family TUN 8

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(55.57)(56.04)(58.69)(62.89)(64.88)(67.45)(67.97)(69.29)(69.56)(70.37)(75.20)(75.40)(75.71)

0.472.654.201.992.570.521.320.270.814.830.200.31F

amily

FAM

16:

20.

14 M

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Fam

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AM 1

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9.67

Mb

Fam

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: 7.4

8 M

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Family TUN 16

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9 99 92 2

12 124 41 13 33 32 22 21 10 03 3

*

154

*

155

*156 157 158 159 160

*161 162 163


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(55.57)(56.04)(58.69)(62.89)(64.88)(67.45)(67.97)(69.29)(69.56)(70.37)(75.20)(75.40)(75.71)

0.472.654.201.992.570.521.320.270.814.830.200.31

FIG 2

MARKERS bp Bandcentromere

D14S1012 62 892 072 14q23.2 9 3 11 1D14S1001 63 163 562 2 3 2 3D14S63 63 720 760 5 4 9 4D14S982 64 150 764 4 2 3 2D14S1046 64 252 754 19 5 19 5D14S981 64 884 157 3 3 5 3D14S125 65 447 646 3 1 2 1VNTR25TG 66 911 503 4 3 5 3D14S1069 67 457 907 2 2 6 2D14S1065 67 975 403 4 3 1 3D14S554 68 943 562 1 1 3 1D14S588 69 289 876 10 8 9 8D14S1029 69 560 154 2 3 1 2D14S258 69 652 605 14q24.2 8 3 3 3VNTR17AC 69 750 020 2 5 3 5D14S1002 70 370 677 2 2 3 2

telomere

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1 2

3 4 6 7 8 9 10 11

FAMILY 353


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telomere

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1 2

3 4 6 7 8 9 10 11

FAMILY 353 FAMILY 444

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444

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This study2.64 Mb

14q24.2

14q23.3

14q23.3

14q24.2

14q23.2


D14S1064 55 573 325 14q22.3 2 1D14S1026 63 789 941 5 3D14S1024 64 246 039 1 6D14S1046 64 252 754 1 1D14S981 64 884 157 1 3D14S125 65 447 646 1 1VNTR20CA 66 572 772 4 3VNTR25TG 66 911 503 1 2D14S1069 67 457 907 14q24.1 2 6D14S1065 67 975 403 2 2D14S1011 68 635 667 3 8D14S554 68 943 562 2 1D14S588 69 289 876 4 1D14S1029 69 560 154 2 2D14S258 69 652 605 8 6VNTR17AC 69 750 020 4 1D14S1002 70 370 677 14q24.2 8 8D14S277 72 097 058 1 9

telomere

D14S1064 55 573 325 5 2 5 1 5 1D14S1026 63 789 941 5 3 5 5 5 5D14S1024 64 246 039 2 6 2 1 2 1D14S1046 64 252 754 1 1 1 1 1 1D14S981 64 884 157 1 3 1 1 1 1D14S125 65 447 646 1 1 1 1 1 1VNTR20CA 66 572 772 4 3 4 4 4 4VNTR25TG 66 911 503 1 2 1 1 1 1D14S1069 67 457 907 2 2 2 2 2 2D14S1065 67 975 403 2 2 2 2 2 2D14S1011 68 635 667 3 3 3 3 3 3D14S554 68 943 562 2 2 2 2 2 2D14S588 69 289 876 4 4 4 4 4 4D14S1029 69 560 154 2 2 2 2 2 2D14S258 69 652 605 8 8 8 8 8 8VNTR17AC 69 750 020 4 4 4 4 4 4D14S1002 70 370 677 8 8 8 8 6 8D14S277 72 097 058 1 1 1 1 1 1

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7

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D1

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D1

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C1

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MP

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14q24.1

SEQUENCEURS HAUT DEBIT

Glenn, Mol Eco Res, 2011

Génome complet vs exome (ou set de gènes, ou région spécifique)

Cout génome complet : 5000 $ ; exome 1000-2500 $

Aspects pratiques :

•Quelques patients suffisent

•Maladies AD : trio (patient + parents), recherche m utation de novo

•Maladies AR : familles consanguines (+/- HZM)

•Filtres utilisés sur les SNP détectés :

� Enlever ceux répertoriés dans dbSNP (pb des faux SNP: mutations)� enlever les silencieux� prédiction de pathogénicité� % HZ et HTZ population� deux mut si AR, de novo si AD� comparaison de membres atteints et sains d’une même famille� même gène chez patients de différentes familles, …

=> restreint à quelques gènes

STRATEGIES DE NGS PROJETS REALISES

Génomes individuels (parmi plus de 5000): James Watson, Craig Venter, Steve Jobs, James Lupski, George Church, Hermann Hauser, Seong-JinKim, Marjolein Kriek.

Identification de gènes de maladies génétiques: Maladies hautement hétérogènes génétiquement, forme s très rares, AR ou AD

CMT (SH3TC2), syndrome de Miller (DHODH), anomalies corticales (lissencéphalie, schizencéphalie, polymicrogyrie, hypoplasie cérébelleuse) (WDR2), surdité (GPSM2), syndrome 3M (CCDC8), rétinite pigmentaire (MAK), syndrome Taybi-Linder (TALS) (snRNA U4atac, spliceosome), Hajdu-Cheney syndrome (ostéoporose) (Notch2), syndrome de Kabuki (MLL2), ataxie spinocérebelleuse (TGM6), High myopia(ZNF644), …Cancer : carcinome rénal (PBRM1), …Traits multifactoriels: adaptation à la haute altitude (EPAS1, facteur de

transcription impliqué dans la réponse à l’hypoxie)

Projet 1000 génomes : www.1000genomes.org

Nombre de Refs Pubmed : human genome sequencing (6973) ; NGS (1972) ; exome sequencing (361).

Maladie de Steinert

Les Myotonies• Myotonie = état d’hyperexcitabilité des fibres

musculaires → lenteur anormale et indolore àla décontraction musculaire

• Action volontaire ou déclenchée électriquement → salves de potentiels d’action répétitifs

Myotonie : améliorée par l’effort, non sensible au froidParamyotonie : aggravée par l’effort, sensible au froid

8

Myotonie spontanée

Myotonie provoquée

CLASSIFICATION

MYOTONIE

Dystrophique Non dystrophique

MD 1MD 2Autre?

Paramyotonie congénitaleMyotonie aggravée par le K+Myotonie aggravée par le froidMyotonie congénitale

• Maladie neuromusculaire la plus fréquente chez l’adulte

• Prévalence = 1/8 000 à 1/10 000

• Atteinte multisystémique• Transmission AD • Anticipation génétique dûe à une

amplification de triplets

Maladie de Steinert / DM1

• Expressivité variable• 4 présentations cliniques principales :

– Forme bénigne tardive• asymptomatique, cataracte

– Forme adulte classique

– Forme juvénile– Forme néonatale (10%)

• hydramnios, hypotonie, tr. succion/déglutition, détresse respiratoire, mortalité périnatale, RPM sévère

DM1. DM1. Clinique• Myotonie

• Faiblesse musculaire• Amyotrophie

• Visage figé

• Ptôsis• Arythmies

• Cataracte

• Atteinte respiratoire

• Tr. comportement

• Tr. cognitifs• Hypersomnie

• Tr. digestifs

• Calvitie• Atrophie testiculaire

• Hyperinsulinisme

9

DM1 Adulte DM1 Juvénile

DM1. Paraclinique

• EMG : salves myotoniquesprédominant dans les muscles distaux et la face

• Biopsie : processus dystrophique, inclusions intranucléaires d’ARNm

• Cardiaque annuellement– ECG, échocardiographie, holter ECG/24h, stimulation

endocavitaire• Respiratoire

– EFR, gazométrie, examen polysomnographique• Ophtalmologique

– Lampe à fente• Endocrinienne

– Métabolisme des glucides• Complications à prévenir

– Anesthésiques (thiopentone, suxamethonium, neostigmine, halothane, et excep vecuronium)

• Risque insuffisance respiratoire aigue– Accouchement

• Myotonie utérine

DM1. Surveillance

• Localisation en 19q13.3• Géne DMPK, 15 exons, fonction inconnue• Répétition (CTG)n en région 3’ transcrite

non traduite– normal : 5 – 35 CTG

– prémutation : 36 – 49 CTG – mutation ≥ 50 CTG

DM1. Génétique 1 DM1. Génétique 2

• Corrélation inverse entre l’âge de début et la taille de l’amplification de CTG

• Corrélation entre la sévérité de la maladie et la taille de l’amplification de CTG

50 – 200 : forme bénigne200 – 500 : forme classique400 – 700 : forme juvénile> 1000 : forme congénitale

10

• Mécanismes moléculaires encore obscurs• Plusieurs hypothèses explorées :

– DMPK :expression diminuée• Modèle murin : tr. conduction cardiaque

– SIX5 (facteur de transcription) : expression fortement diminuée

• Modèle murin : cataractes précoces

– Effet toxique de l’amplification CTG• Modèle murin : myotonie, modifications

histologiques

DM1. Génétique 3

• Altération de la formation et/ou de la stabilité de l’ARNm– Par séquestration des protéines majeures

de liaison à l’ARN (régulation de l’épissage et de la traduction)

• CUGBP1,• MBNL, MBLL, MBXL : présentes dans les

inclusions ribonucléaires chez DM1

– Par épissage alternatif perturbé• Récepteur à l’insuline → résistance à l’insuline• Tau → Tr cognitifs et comportementaux

DM1. Génétique 4 DM1. Conseil génétique

• Risque de transmission 50%• Formes néonatales lors des transmissions

maternelles, mais pas exclusivement• DPN• Diagnostic présymptomatique

– Bénéfice médical : suivi– DPN– Orientation professionnelle

Hyperthermie maligne

Hyperthermie maligne

• Maladie des muscles périphériques:– prévalence 1/3 000– incidence 1/5 000 à 1/50 à 100 000 anesthésies

• Réponse hypermétabolique en présence:– d’anesthésiques inhalés (halothane, isoflurane, sevoflurane,

desflurane, enflurane)– relaxant musculaire dépolarisant : succinylcholine– exercices musculaires +++ ou exposition à la chaleur +++

• � contractures des muscles squelettiques, glycogénolyse, métabolisme cellulaire �, élévation de la température et lactates �

11

Clinique

• acidose, hypercapnie, tachycardie, hypoxémie, rhabdomyolyse (CPK > 20 000, hyperkaliémie (risque cardiaque), myoglobinurie (risque rénal)

• 1ers signes = hypercapnie, tachycardie– En salle op. le + souvent

– sinon en postop. Immédiat

• Ttt immédiat, sinon décès– dantrolene +++

Tests diagnostiques

• Biopsie musculaire avec test de contraction : mesure de la contraction in vitro en réponse à des doses croissantes avec caféine et halothane

• 2 gènes connus– Transmission AD

• prédisposition +++ dans certaines maladies musculaires : myopathies à central core, myopathies à multiminicore, syndrome de King

Conclusions

• Apport de la génétique dans les ataxies et PSH– Arbre décisionnel y compris pour cas

sporadiques– Progrès en diagnostic � précision du conseil

génétique, DPN, DPS– Amélioration des connaissances physiopath

• Y compris formes communes• Aide au développement de modèles • Détermination de nouvelles cibles ttt

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