Gènes, Cerveau et Cognition

Pierre L. Roubertoux

Génomique Fonctionnelle Plasticité et Physio-Pathologie de la Motricité

UMR 6196, CNRS-Université de la Méditerranée, Marseille

I

Génétique

et mesure du QI comme estimation

de « l’intelligence »

Pourquoi cherchent-ils les fondements génétiques du IQ?

- Darwinisme social (Vacher de La Pouge, Clémence Royer)

- «mixité raciale» menace le niveau intellectuel des nations occidentales (RB Cattell, 1937)

- Juifs (Royaume Uni, 1900, Galton, Down, Pearson)- Noirs (USA, Jensen, Rushton….)- Handicapés (Canada, Royaume Uni, France, USA…)

- 17 Mai 1954 fin des lois ségrégationnistes, transfert de la question sur le plan biologique- arguments « scientifiques » en faveur d’une biologie de la hiérarchie sociale (The bell

curve, Eysenck, Jensen, Rushton, Vernon, Sociobiology)

Michael Billig: L’internationale raciste, Paris, Maspéro, 1982

L’intelligence est-elle transmise héréditairement? 

de 1970 à 2004:

plus de 21.000 articles, chapitres ou livres  

resultats:

gènes et environnement  

héritabilité:

de 60 à 76 %

X

SS

SS

ss

ss

ssSS

chromosome 2 chromosome 17chromosome 2 chromosome 17

chromosome 2 chromosome 17

- héritable n’est pas héréditaire

h2 = variance génétique/ variance phenotypique

(Roubertoux & Carlier: La Recherche, 1995, Roubertoux: O. Jacob, 2004, Roubertoux et al. Bréal, 2006).

- génétique n’est pas héréditaire, forcément

h2 = 67 %

II

recherche de gènes liés à la cognition

criblage exhaustif du génome

0

20

40

60

80

100

120

corr

élat

ion

entr

e pa

rent

s

Ge

rma

ins

ad

op

tifs

Ad

op

tés

–a

do

pta

nts

MZ

éle

vés

en

sem

ble

MZ

éle

vés

sép

arém

en

t

Sa

ns

re

lati

on

DZ

éle

vés

en

sem

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Ge

rma

ins

éle

vés

en

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Ge

rma

ins

éle

vés

sé

par

éme

nt

Par

en

ts -

en

fan

ts

Dem

i-g

erm

ain

s

Co

us

ins

corrélation attendue

corrélation observée

proximité génétique

(Roubertoux, Y a-t-il des gènes de comportement ? Paris Odile Jacob, 2004)

250

150

50

60 80 100 120

effe

ctifs

Mesures du quotient intellectuel

questions pérennes…

discussions sans fin sur la taille de h2 …toujours les mêmes outils jumeaux, adoptions…

et, en fin de compte,

les criblages exhaustifs du génome pour les QI n’aboutissent pas à des liaisons significatives, aucun QTL n’apparaît lié au QI.

Wehner et al., Nat Genet, 1997)

III

Gènes, cerveau, cognition

compréhension des pathologies de l’intelligence: une alternative

3 chromosomes

karyotypenormal

trisomie 21karyotype

-copie libre de HSA21 - translocation sur un autre chromosome - mosaicisme

Jérôme Lejeune1959

HSA21

1% du génome humain33,827,477bp

21 q : 281,116 bp199 gènes connus26 gènes posibles59 pseudogènes

225 gènes

(Antonarakis et al., Nature revues, genetics, 2004)

bras long

p 13p 12

p 11.2p 11.1q 11.1q 11.2

q 21

q 22.1

q 22.2q 22.3

SOD1

APP

16 J

acks

on s

igns

chromosome 21:régions and phénotypes:résultant de trisomies partielles

D21S17ETS2 Critical region

STCH

NCAM2

GABPA

APP

GRIK1TIAM1SOD1IL1OKBIFNAR1IFNGR2GARTSONRUNX1CRB1CRB3CHAF1B

SIM2HLCSTTC3DYRK1AKCNJ6KCN15ERGETS2HMG14PCP4DSCAMMX2MX1TFF3CBSCRYAA

CSTBD21S2056E

TMEM1PFKLC21ORF2UBE2G2SMT4H1ITGB2ADARB1COL18A1SLC19A1COL6A1COL6A2

LSSS100BHRMT1L1

46.00cM

39.50cM40cM

5Mb

StchHSA21HSA21

MMU16MMU16Grik1

GabpaNcam2App

10Mb

15Mb

34Mb

30Mb

25Mb

20Mb

55cM

50cM

60cM

65cM

70cM

71.50cM

17.00cM

18.00cM43.50cM

Sod1Tl10rb

MMU17MMU17

15Mb

Tiam1Runx1

GartIfnarSonIfngr2

CbrCbr3Chaf1bSim2

HlcsTtc3Dyrk1aKcnj6Kcnj15ErgEts2Hmg14Pcp4

DscamMx2Mx1Tff3

CbsCrylCstb

Nnp1Ube2g2

PfklSmt3h1Itgb2Tmem1D10Jhn13eCol18a1Col6a1Col6a2

LssS100bMnmt1l1Adarb1Slc19a1

MMU1MMU100

(adapted from Hatori et al. , Nature, 2000)

SOD1

SIM2

DYRK1A

MX1

5Mb

HSA21

10Mb

15Mb

34Mb

30Mb

25Mb

20Mb

MMU 16

MMU17MMU17

46.00cM

40cM

55cM

50cM

60cM

65cM

70cM

MMU10

MMU16

Ts6

5Dn

(tr

ansl

ocat

ion

)

Ts1

Cje

Ms1

Ts6

5

DC

R-1

DCR-1MMU16

HLCS

DSCR6

DSCR5

TTC3

230 E8 (670 K

b)

Strain

s 50 & 55

C21orf27C21orf18

CBR1C21orf19

CBR3

C21orf5KIAA0136

CHAF1B

CLDN14PSMD4

66

67

67.5

67.8

68

68.3

69

DSCR5

TTC3

DSCR3

DYRK1A

KCNJ6

141 G6 (475K

b)

Strain

s 4 & 28

152 F7 (570K

b)

Strain

s12 &

57

285 E6 (475K

b)

Strain

s 67 & 84

ORF21

Cbr1Cbr3Chaf1bCldn14 Psmd4

Sim2

Hlcs

Dscr6Dscr5Ttc3

Dscr3

Dyrk1a

Kcnj6

ORF5

S100

APP

Ts1

6 (t

ran

sloc

atio

n)

HS

A21

chim

eric

Pfkl

Fragments of Chromosome HSA21

Roubertoux et al., 2006, Behav. Genet, 2006

ndnd1.211.21Kcnj6Kcnj61.421.421.421.42Dyrk1ADyrk1A1.711.711.371.37Ttc3Ttc31.511.511.481.48Dscr5Dscr51.561.561.571.57HlcsHlcsndndndndPsmd4Psmd41.471.472.092.09Cldn14 Cldn14 1.471.471.651.65Chaf1Chaf1 bb1.271.271.261.262600005C20Rik2600005C20Rik1.621.621.461.46ORF5ORF51.911.911.171.17Cbr3Cbr31.571.571.431.43Cbr1Cbr11.551.551.391.39OORF18RF18

musclebraingene

Theoretical value.50 per one copy1.50 for 3 copies

12/17 genes are over expressedin brain

From Lyle et al., Nature, 2004; Kahlem et al. Genome research, 2004

MMU16MMU16 Mouse Mouse chrchr ??

Chromosomal Chromosomal fragment from fragment from human Q 22.2human Q 22.2

Mouse homologous Mouse homologous q 22.2 region q 22.2 region

transgenetransgene

p 13p 12

p 11.2p 11.1q 11.1q 11.2

q 21

q 22.1

q 22.2q 22.3

SOD1

APP

D21S17ETS2

23

0 E8

(670

Kb

)S

train

s 5

0 &

55

MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21

Orf21*+§Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3

C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B

CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4

66

Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*

67

67.5

67.8

68

68.3

69

Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§

Sim2*+§Sim2*+§

HlcsHlcs *+§*+§

Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§

Dscr3*+§Dscr3*+§

Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§

Kcnj6*+§Kcnj6*+§

HLCSHLCS

DSCR6DSCR6

DSCR5DSCR5

TTC3TTC3

DSCR5DSCR5

TTC3 TTC3

DSCR3DSCR3

DYRK1ADYRK1A

KCNJ6KCNJ6

14

1 G6

(47

5K

b)

14

1 G6

(47

5K

b)

Stra

ins

4 &

28

15

2 F7

(570

Kb

)

Stra

ins

12

& 5

7

28

5 E6

(475

Kb

)S

train

s 6

7 &

84

50 Kb

Orf5*Orf5*

- Est-ce que ce le cerveau et les comportements des souris trisomiques 21 correspond à ce qu’on sait des personnes trisomiques 21?

- Quelles corrélations entre les gènes du chromosome 21 et les caractéristiques comportementales ou neuroniques des personnes trisomiques 21?

trisomie 21

QI de 30 à plus de 70 (moyenne, entre 50 et 60)

tâches simples =

tâches complexes (repères spatiaux)

aptitudes nouvelles

mémoire à long terme

23

0 E8

(670

Kb

)S

train

s 5

0 &

55

MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21

Orf21*+§Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3

C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B

CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4

66

Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*

67

67.5

67.8

68

68.3

69

Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§

Sim2*+§Sim2*+§

HlcsHlcs *+§*+§

Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§

Dscr3*+§Dscr3*+§

Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§

Kcnj6*+§Kcnj6*+§

HLCSHLCS

DSCR6DSCR6

DSCR5DSCR5

TTC3TTC3

DSCR5DSCR5

TTC3 TTC3

DSCR3DSCR3

DYRK1ADYRK1A

KCNJ6KCNJ6

14

1 G6

(47

5K

b)

14

1 G6

(47

5K

b)

Stra

ins

4 &

28

15

2 F7

(570

Kb

)

Stra

ins

12

& 5

7

28

5 E6

(475

Kb

)S

train

s 6

7 &

84

50 Kb

Orf5*Orf5*

22

27

32

37

42

47

52

1 2 3 4 5 6 7 8

230 E8230 E8 141 G6141 G6 152 F7152 F7 285 E6285 E6 controlscontrols

11 22

3344

Tim

e to

rea

ch t

he

pla

tfo

rmT

ime

to r

each

th

e p

latf

orm

trialstrials

**

230 E8230 E8 141 G6141 G6152 F7152 F7

285 E6285 E6 controlscontrols

0

1

2

3

4

5

6

7

nom

bre

d’ép

isod

es d

e no

mbr

e d’

épis

odes

de f

reez

ings

free

zing

s

(Chabert, Roubertoux, Behavior Genetics, 2003)

23

0 E8

(670

2

30 E

8 (67

0 K

bK

b))

Stra

ins

S

train

s 5

0 &

55

50

& 5

5

MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21

Orf21Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3

C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B

CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4

66

Cbr1Cbr1*+Cbr3Cbr3*

67

67.5

67.8

68

68.3

69

Chaf1b*+§Cldn14 *+Psmd4*§

Sim2*+§

Hlcs*+§

Dscr6*Dscr5*+Ttc3*+§

Dscr3*+§

Dyrk1a*+§

Kcnj6

HLCSHLCS

DSCR6DSCR6

DSCR5DSCR5

TTC3TTC3

DSCR5DSCR5

TTC3 TTC3

DSCR3DSCR3

DYRK1ADYRK1A

KCNJ6KCNJ6

14

1 G6

(47

5K

b)

14

1 G6

(47

5K

b)

Stra

ins

S

train

s 4

& 2

84

& 2

8

15

2 F7

(570

Kb

)1

52 F

7 (57

0K

b)

Stra

ins

Stra

ins

12

& 5

71

2 &

57

28

5 E6

(475

Kb

)2

85 E

6 (47

5K

b)

Stra

ins

S

train

s 6

7 &

84

67

& 8

4

Orf5Orf5*

declarative procedural priming associative

declarativeproceduralpriming associative

declarative procedural priming associative

declarativeproceduralpriming associative

memories

declarative non-declarative

procedural priming associative

(Sérégaza, Soumireu-Mourat, Roubertoux, Behavior Genetics, in press)

(Milner, Squire, Kandel Neuron,1998).

Cerebrum 1101.26 ± 144.5 784.01 ± 20.46 - 28.8

Prefrontal cortex 40.27 ± 9.03 30.17 ± 3.8 - 25

Ant cingulate 2.68 ± .74 .72 ± 0.33 - 73

Inf parietal 8.95 ± 1.9 6.49 ± 1.24 - 27.5

Precentral gyrus 5.30 ± .73 4.8 ± 0.62 - 9.4

Inf temporale 11.32 ± 1.85 9.11 ± 0 .9 -19.5

Post central girus 8.7 ± 1.7 7.33 ± 0.5 - 15.5

Hippocampus 5.8 ± 0.74 4.28 ± 0.35 -26.3

Caudate 7.39 ± 1.2 6.28 ± 8 -15

Cerebellum 119.90 ± 13 84.2 ± 5.07 -29.6

Corpus callosum 28 ± 1.09 18.96 ± 0.99 -30

Adapted from Ras et al, Arch Neurol. 1995

controls TRS21

Brain MR protocol

Horizontal spectrometer dedicated to animal studies

Anesthesia set-up and monitoring devices(respiration, t°, ECG etc…)

mouse in a cradle inserted into the magnet

Bruker AVANCE Biospec spectrometer at 4.7 T

Brain MR protocol

Typical axial T2-weighted images of FVB mice (background for developing

TRS21 transgenics, and used as controls)

Volumetric study

Typical sagittal T2-weighted images of a FVB mouse

230E8 1/8

141G6 3/8

152F7 6/8

285E6 0/8

résumé

structures différant entre Tg et non-Tg

(Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)

23

0 E8

(670

Kb

)S

train

s 5

0 &

55

MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21

Orf21*+§Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3

C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B

CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4

66

Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*

67

67.5

67.8

68

68.3

69

Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§

Sim2*+§Sim2*+§

HlcsHlcs *+§*+§

Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§

Dscr3*+§Dscr3*+§

Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§

Kcnj6*+§Kcnj6*+§

HLCSHLCS

DSCR6DSCR6

DSCR5DSCR5

TTC3TTC3

DSCR5DSCR5

TTC3 TTC3

DSCR3DSCR3

DYRK1ADYRK1A

KCNJ6KCNJ6

14

1 G6

(47

5K

b)

14

1 G6

(47

5K

b)

Stra

ins

4 &

28

15

2 F7

(570

Kb

)

Stra

ins

12

& 5

7

28

5 E6

(475

Kb

)S

train

s 6

7 &

84

50 Kb

Orf5*Orf5*

Brain metabolism investigated by 1H MRS

EXITATOR AA

myo -Inositolglycine

cholineand derived

creatinephosphocreatine

N-acetyl aspartate

-proteines-amino acids-free lipids-si lactic acid

glutamate (neurones)glutamine (glia )

METABOLIC DISORDERS

MEMBRANE METABOLISMMYELINISATION/ DEMYELINISATION

ANOXY

INFLAMMATION (M)

EXCITOTOXICITY

METABOLISM NH3

CYCLE GLUTAMINE -GLUTAMATE

CELLULARITYBIOENERGETICSGLIAL MARKER

METABOLISM MEMBRANE

MYELINISATION/ DEMYELINISATION

INFLAMMATION

taurinescyllo-inositol

OSMOLYTES

OSMOLYTE GLIAL MARKER

AA EXCITATOR

NEURONAL MARKER

0.501.001.502.002.503.003.504.00 0.00

ppm

(Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)

230E8 2/34

141G6 3/34

152F7 25/34

285E6 0/34

summary

abnormal brain metabolism

measures

(preliminary data)

(Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)

23

0 E8

(670

Kb

)S

train

s 5

0 &

55

MMU16MMU16Chromosomal Chromosomal fragments fragments fromfrom HSA 21HSA 21

Orf21*+§Orf21*+§C21ORF27C21ORF27C21ORF18C21ORF18CBR1CBR1C21ORF19C21ORF19CBR3CBR3

C21ORF5C21ORF5KIAA0136KIAA0136CHAF1BCHAF1B

CLDN14CLDN14PSMD4PSMD4

66

Cbr1*+Cbr1*+Cbr3*Cbr3*

67

67.5

67.8

68

68.3

69

Chaf1b*+§Chaf1b*+§Cldn14 *+Cldn14 *+Psmd4*§Psmd4*§

Sim2*+§Sim2*+§

HlcsHlcs *+§*+§

Dscr6*Dscr6*Dscr5*+Dscr5*+Ttc3*+§Ttc3*+§

Dscr3*+§Dscr3*+§

Dyrk1a*+§Dyrk1a*+§

Kcnj6*+§Kcnj6*+§

HLCSHLCS

DSCR6DSCR6

DSCR5DSCR5

TTC3TTC3

DSCR5DSCR5

TTC3 TTC3

DSCR3DSCR3

DYRK1ADYRK1A

KCNJ6KCNJ6

14

1 G6

(47

5K

b)

14

1 G6

(47

5K

b)

Stra

ins

4 &

28

15

2 F7

(570

Kb

)

Stra

ins

12

& 5

7

28

5 E6

(475

Kb

)S

train

s 6

7 &

84

50 Kb

Orf5*Orf5*

Paradoxe35/24 métabolites anormaux associés avec 152F7 qui ne contient que 4 gènes

Questionsles gènes de D21S17 - ETS2 contribuent-ils à modifier l’expression des gènes situés hors de HSA21 ou de D21S17 - ETS2?

Méthodecriblage protéomique du génome murin

analyse différentielle de l’expression des gènes

- cerveau global (cervelet excepté)

- criblage de l’expression de 24,000 gènes

E8 G6 F7 E6

Cholinergic receptor musc1

FV

BE

8

FV

BG

6 FV

BF

7 FV

BE

6

= -2.1

+4.6

-4.2

24,000 genes

2 replicated strains per each YACfor detecting possible insertion effect230E8: L50 and 55141G6: L4 and L28152 F7: L12 and L57285E6: L84 and L67

sur et sous-expression de gènes hors de la région D21S17 - ETS2

230E8 141G6 152F7 285E6

230E8 251 111 68 17

141G6 412 59 9

152F7 307 14

285E6 39

(Roubertoux, Vidal et Sérégaza, preliminary results)

- sur et sous expression de gènes hors de la région D21S17 - ETS2

- modulation d’expression de 4 gènes par une trisomie de 152F7 152F7 contributent au fonctionnement du système cholinergique

- les 4 trisomies partielles modulent l’expression de gènes impliqués dans la mémoire (sous-unités du récepteur NMDA)

- 2 gènes mitochondriaux sont modulés par les trisomies partielles

Polymorphisms resulting in different families of proteins

Polymorphisms resulting in different amino acids but in proteins of the same family

(Roubertoux et al., Nature Genetics, 2003)

gène HmtDNA H

HmtDNA N

NmtDNA N

NmtDNA H

DSCRA Down syndrome region protein 5

< 1 < 1

TTC3 or TPRD tetratricopeptide repeat - 5.6 1.4

DSCRC Down syndrome region protein 3

< 1 < 1

DYRK 1A dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1a

- 2.9 2

D21S17D21S17

ETS2ETS2

HSA21HSA21vue obsolète des corrélations entre lesgènes de HSA21 et les caractéristiques de la trisomie 21

cerveaucomportement

cerveaucomportement

D21S17

ETS2

HSA21non-HSA21 nuclear genome

…mitochondrial

genome

?

?!

!!

!

autres pathologies

D7S1870

GT

F2I

RF

C2

CY

LN

2

GT

F2I

RD

1

NC

F1

WB

SC

R1/

E1f

4H

LIM

K1

EL

N

CL

DN

4C

LD

N3

ST

X1A

WB

SC

R14

WB

SC

R21

TB

L2

D7S2476

BC

L7B

BA

Z1B

FZ

D9

D7S489B

WB

SC

R5/

LA

B

WB

SC

R22

FK

BP

6

PO

M12

1

NO

LR

1

GT

F2I

RD

2

D7S489C

WB

SC

R18

Common WBS Deletion (~1.5Mb)

D7S2472D7S613

syndrome de Williams-Beuren

délétion hémizygote sur le chromosome 7

Glaser et al., 2002

conclusion générale

message

- des gènes sont liés à des déficits du développement

- agissent directement ou via des effets de cascade

- les résultats des cascades géniques modulrnt le fonctionnement cérébral et les activités cérébrales

mais

- les produits des gènes interagissent

- ce n’est pas un gène qui est lié à un phénotype mais un circuit génique

conséquences

- les espoirs issus du séquençage du génome humain doivent être reconsidérés

- la complexité des bases moléculaires de certaines maladies offre plus de possibilités d’attaques thérapeutiques

« Voilà le grand mot lancé: l’interaction, mot mal traité, employé à contresens, factotum de l’héréditariste honteux, de l’environnementaliste impénitent ou de l’œcuméniste béat. »