Faut-il traiter les LAM hyperleucocytaires en réanimation?

Christian RécherInstitut Universitaire du Cancer Toulouse

OncopoleGrrr-OH

27 Novembre 2014

LAMUn ensemble de pathologies hétérogènes

Meyer S.C, Lancet, 2014

Des facteurs pronostiques établisCHU de Toulouse599 patients traités par CTx intensive entre 2000 et 2009Bertoli et al, Blood 2009

Des facteurs pronostiques établis mais perfectibles

Classification cytogénétique et moléculaire

Patel J, NEJM, 2012

Des schémas de traitements qui ont peu évolué

Bon pronostict(8;21) ou inv16

Cytarabine haute dose 3 cycles

Pronostic intermédiaire

Ris

qu

e

cyto

gén

éti

qu

eNPM1c/FLT3wt ou CEBPAdm

Cytarabine haute dose

Ris

qu

e

molé

cu

lair

e

Autres génotypesAllogreffe

Mauvais pronostic Allogreffe

*Induction standardDaunorubicine 60-90mg/m² x 3j ou Idarubicine: 12 mg/m² x 3 (9 mg/m² x 5)

+Cytarabine: 100-200 mg/m2 IVC x 7j

*Induction séquentielle

*3ème drogue: VP-16, GO, CCNU, 2-cdA

Induction de la rémission RC Consolidation adaptée au risque génétique

*Adaptation possible sur la MRD

*

*

Cytogénétique et réponse

Rémission complète

Survie à 5 ans

Pronostic très favorableLAP

>90% >80 %

Pronostic favorableLAM CBF

>90% 70%

Pronostic intermédiairedont caryotype normal

80% 40%

Pronostic défavorable

60-70% 25%

Pronostic très défavorableCaryotype monosomique

30-50% 5%

Des progrès récents sans nouvelles molécules anti-leucémiques

• Drogues approuvées– ATRA (Vesanoid®)1996 (LAP)– Arsenic trioxide (Trisenox®)2002 (LAP)– 5-Azacytidine (Vidaza®) 2009 (LAM 20-

30% blastes)– Dichlorhydrate d'histamine (Ceplene®)

2010 (LAM en entretien)

• Drogues non approuvées – Chlorétazine– Clofarabine– Elacytarabine– Mylotarg?– Vosaroxine?– CPX-351?

• Traitements de support (anti-infectieux)

• Allogreffes

Progrès récentsMortalité à l’induction

Diagnostic et CTx d’induction des LAM

DiagnosticCytologie

CytogénétiqueMutations

ImmunophénotypeCongélation

Bilan pré-thérapeutiqueKT central

FE ventriculaireCECOS

Typage HLAGroupageAnti-HLA

Indice OMSCo-morbidités

ATCD onco-hémato

Cytarabine IVC

Dauno/Ida

J1 J7 J15 J30

Aplasie post-thérapeutique

RCPNN>1 G/LPlq> 100 G/L<5% blastes

Infections bactériennesPneumopathies

SepticémiesEntérocolites

CellulitesKTc

Choc septique

Infections fungiques invasives.

Mucites

Syndrome d’activation macrophagique

Sujets âgés AEGPerte d’autonomie

AnnonceEssais cliniques

L’hyperleucocytose induit les principales causes d’admission en USI

Expression clinique hétérogène• Syndrome de leucostase: 30-40%?

Complications pulmonaires, cérébrales, cardiaques, métaboliques, CIVD (transfert USI)

• Poumon: Vincent F et al, Revue des Maladies Respiratoires, 2012• Lyse: Darmon M, Clin J Am Society or Nephrology, 2012

Interactions blastes-endothélium (Stucki A, Blood 2001)

• Molécules d’adhésion à la surface des blastes leucémiques: CD11a, b, c/CD18, CD49d,e, f/CD29, CD54, sCD15, L-selectine.

• Activation endothéliale (E-Sélectine, ICAM-1, VCAM-1)

• Synthèse blastique TNFa et d’IL-1b• Etat pro-thrombotique• Prolifération leucémique in situ

Chimiothérapie en urgence mais prise en charge non standardisée

Devenir: RC/DFS idem non GB si ED sortis de l’analyse

Taux de globules blancs CHU de Toulousen=898 patients (2000-2013)

GB, médiane 10 (0.3-486)

GB >30 G/L 285 (32%)

GB >50 G/L 205 (22.8%)

GB >100 G/L 111 (12.3%)

Leucostase 38 (4%)

Thèse M. Picard, 2014

Hyperleucocytose et mortalité

Définition HL (G/L)

Mortalité précoce

Mortalité en induction

CIVD

Leucostase neuro

Leucostase pulm

SLT IRA

Hug (1983)

100 J7: 13%

43% 59%

Porcu (2000)

100 J7: 29.1%

40% 30% 38.5% 10% 16%

Thiebaut (2000)

100 J7: 4%

7% 85%

Giles (2001)

50 J14: 17%

24%

Novotny (2005)

50 J7: 6%

75%

Marbello (2005)

100 J7: 17%

45% 26% 11% 22%

Bug (2007)

100 J21: 25%

Chang (2007)

100 - 33%

Greenwood (2006)

100 - 25% 24%

Mamez (2014)

50 J15: 14%

23%HU=19%CTI=34%

20% 12% 42% Bio=59%Clinique=35%

Oliviera (2010)

50 J7: 25%

Hyperleucocytose et mortalitéessai de phase 3 multicentrique LAM-2001

(GOELAMS) (18-60 ans)

73 malades avec GB> 100 G/L (10 %)

Age médian = 46

Médiane GB 140 giga / L (101 – 351)

Caryotype (64 / 73: 87%)

16 % favorable/59 % intermédiaire/25 % défavorable

59 RC (80 %) 7 échecs (10 %), 1 RP, 6

DCD toxique (5,9 %)

Bras Dauno (32) 22 RC (68 %)/ 1 RP, 4

échecs ,5 DCD Bras Ida (41)

37 RC (90 %)/ 3 échecs, 1 DCD

Survie selon allogreffe

0 12 24 36 48 600

25

50

75

100pas d'Allo n= 37Allo n = 16

mois

%

Récher C et al, Leukemia 2013

Recommandations ELN• Hyperleukocytosis, generally defined as a WBC more than 100 x109/L,

is associated with increased induction mortality mainly due to hemorrhagic events, tumor lysis syndrome, and infections.

• Hyperleukocytosis with leukostasis and, for example, pulmonary infiltrates or retinal and cerebral hemorrhages requires immediate medical treatment.

• Leukapheresis is an option for the initial management of hyperleukocytosis; however, no impact on long-term outcome has been shown.

• In general, the recommended therapy to lower WBC is hydroxyurea, given at dosages up to 50 to 60 mg/kg per day, until WBCs are less than 10-20x109/L.

• Until the WBC has been reduced, excessive red blood cell transfusions can lead to increased blood viscosity.

• Special attention should be given to the prevention of tumor lysis syndrome (eg, hydration, control of uric acid production using allopurinol or rasburicase, control of urine pH).

Recommandations GOELAMS

• Evaluer les paramètres cliniques respiratoires et neurologiques définissant un syndrome de leucostase et évaluer la nécessité d’un transfert précoce en USI

• Pratiquer les prélèvements diagnostiques et pronostiques ainsi que ceux prévus pour la Goelamsthèque (moelle et sang)

• Hyperhydratation (3 à 4 litres/24h) non alcaline et utilisation d’urate oxydase (FASTURTEC®) (0.2 mg/kg/j pendant 3 à 5 jours).

• Transfusion plaquettaire pour maintenir plaquettes > 50 G/L.

• Traitement de la CIVD– PFC si TP < 50% / Fibrinogène

purifié si fibrinogène < 1g/L

• Antibiothérapie en cas de suspicion d’infection surtout si une corticothérapie est débutée

• Chimiothérapie à débuter le plus précocement possible (<12 h)

– Hydroxyurée 50-100 mg/kg– Cytarabine 100-200 mg/m²

pendant 48-72h avant de débuter l’anthracycline ou induction standard

• Dexaméthasone 10 mg X 2 IV par jour pendant 3 jours

• Leukaphérèses en fonction des habitudes des centres

• Surveillance biologique deux fois par jour

– Hémogramme/TP TCA fib / Ionogrammme sanguin, créatinine, urée, calcémie, uricémie et phosphorémie

Expérience du CHU de Toulouse

2000-2013

898 ptsCTx

56 ansDe novo 81%

CytogénétiqueFav: 10%/Int: 76%/Def: 12%

NPM1 76%FLT3-ITD 50%

GB > 50 G/L

205 pts (22.5%)

GB > 100 G/L111 pts (12%)

Transfert en USI91 pts10%

33 pts16%

24 pts22%

Expérience du CHU de Toulouse

2000-2013

898 ptsCTx

56 ansDe novo 81%

CytogénétiqueFav: 10%/Int: 76%/Def: 12%

NPM1 76%FLT3-ITD 50%

GB > 50 G/L

205 pts (22.5%)

GB > 100 G/L111 pts (12%)

Transfert en USI91 pts10%

33 pts16%

24 pts22%

172 pts non USI

87 pts non USI

Devenir des patients transférés en USI

>50 G/Ln=33

>100 G/Ln=24

Décès en induction n (%)

20/33 (60.6) 15/24 (62.5)

Décès < 8 jours < 60 ans ≥ 60 ans

11/16 (68.8)8/17 (47.1)

9/12 (75)6/12 (50)

Décès < 31 jours < 60 ans ≥ 60 ans

11/16 (68.8)9/17 (52.9)

9/12 (75)6/12 (50)

Causes décès

11 poumons leucémiques5 hémorragies cérébrales

3 infections1 évolution LA

9 poumons leucémiques5 hémorragies cérébrales

1 infection

RC + RCi + RC>1 11/33 (33.3) 8/24 (33.3)

Echec 3/33 (9.1) 1 /24 (4.2)

Devenir des patients non transférés en USI

>50 G/Ln=172

>100 G/Ln=87

Décès en induction n (%)

21 (12.2) 14 (16.1)

Décès < 8 jours < 60 ans ≥ 60 ans

4 (2.3)1/98 (1.0)3/74 (4.1)

4 (4.6)1/52 (1.9)3/35 (8.6)

Décès < 31 jours < 60 ans ≥ 60 ans

16 (9.3)3/98 (3.1)

13/74 (17.6)

13 (14.9)2/52 (3.8)

11/35 (31.4)

Causes décès

8 hémorragies5 infections

2 évolutions LA2 Inf. cardiaques

1 Ins. hépatoC + IRA1 AVC ischémique

2 non connus

5 hémorragies2 évolutions LA1 infection (AI)

2 Ins. cardiaques1 Ins. hépatoC + IRA

1 AVC ischémique2 non connus

RC + RCi + RC>1 135 (78.5) 64 (73.6)

Echec 16 (9.3) 9 (10.3)

Survie globale (mois)2000-2013 - 2000-2006 - 2007-2013

p

21.315.226.2

0.09

18.312.128.2

0.02

Survie globale des patients non transférés en USI

>50

0 50 100 1500

20

40

60

80

1002000-20062007-2013

Time

Per

cen

t su

rviv

al

>100

0 50 100 1500

20

40

60

80

1002000-20062007-2013

TimeP

erce

nt

surv

ival

Survie globale selon la période2009: introduction systématique de la dexaméthasone si

GB>100 G/L

Cutoff 2009

0 12 24 36 48 60 72 84 96 1081201321440

20

40

60

80

1002000-20082009-2013

Time

Per

cen

t su

rviv

al

GB>100, non USI

12.4 vs 50.3 moisp=0.0013HR=2.5 [1.4-4.3]

Hyperleucocytose >50 G/Lune population hétérogène

• 3 catégories de patients – Ceux qui ne sont jamais allés en USI: 151/205 (≈75%)– Ceux qui y sont allés: 33/205 (≈15%)– Ceux qui auraient pu y aller: 21/205 (≈10%)

• ? à analyser (hémorragies graves, sujets âgés, réfractaires)

• Etude randomisée USI d’emblée vs secteur d’hématologie?– Effectifs, objectifs?

• Redéfinir des critères de risques sur des cohortes récentes et multicentriques?

• Nouvelles modalités de coordination hémato-réa !

Autour du diagnostic

• Diagnostic– Cytogénétique, Cytométrie de flux, Séquençage– Congélation moelle/sang (consentements CRB)– Tissus sains (biopsie de peau, cheveux, NGS)

• Annonce– Facteur de stress aigu– Environnement (équipe spécialisée, psychologues etc…)– Préservation de la fertilité– Prise en charge hématologique de plus en plus complexe

(nouvelles drogues, allogreffes)

• Traitements– Protocole prospectifs académiques/industriels– Aspects réglementaires, surcouts

Lengliné E, Leuk & Lymphoma, 2012

* 3 randomisations dont allogreffe

* Phases II prévues en consolidation

Cytarabine + nouvelles drogues

* Inclusion au diagnostic

LAM hyperleucocytaires (≥ 100 G/L) ou présentant des signes cliniques de leucostase  Prévention du syndrome de lyse (hyperhydratation non alcaline et uricolytiques

de type urate oxydase)

Réduire la leucocytose par hydroxyurée à forte dose (50 mg/kg/jour )

ou débuter la chimiothérapie d’induction par cytarabine seule (200 mg/m²/j pendant 48 à 72h) permettant de réaliser la randomisation initiale R1 puis de débuter l’anthracycline définie par cette randomisation.

L’utilisation de dexaméthasone (10 mg x 2 par jour pendant 3 jours) peut être également proposée et devra dans ce cas être renseignée dans l’e-CRF. En cas de leucostase majeure on peut discuter des leukaphérèses selon les habitudes des centres.

• Sarah Bertoli– Base des LAM

• Muriel Picard– Admission des LAM en USI

• Emilie Bérard– statistiques

Survie globale selon la période

Cutoff 2009

0 12 24 36 48 60 72 84 96 1081201321440

20

40

60

80

1002000-20082009-2013

Time

Per

cen

t su

rviv

al

GB>100, non USI

12.4 vs 50.3 moisp=0.0013HR=2.5 [1.4-4.3]

0 12 24 36 48 60 72 84 96 1081201321440

20

40

60

80

1002009-20132000-2008

Time

Per

cen

t su

rviv

al

GB>100, tous

9.1 vs 38.8 moisp=0.025HR=1.7 [1.1-2.7]