faut-il avoir peur des corticoïdes inhales?
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FAUT-IL AVOIR PEUR DES CORTICOïDES INHALES?
Muriel Le Bourgeois
Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques Hôpital Necker Enfants Malades
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Conflits d’intérêt • Intérêts financiers : 0
• Liens durables ou permanents : 0
• Interventions ponctuelles : Laboratoires GSK, Astra Zeneca, MSD
• Intérêts indirects : participation à des congrès (Laboratoires GSK, Astra Zeneca, MSD)
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Biodisponibilité
systémique
Taille particules
Mode d’inhalation
Vol distribution
Clearance,
demi-vie
Croissance
Axe HHS
Os
Œil
Elimination au premier passage hépatique
Effets locaux
Afinité aux récepteurs
Molécule (lipophilie)
Dose
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Le respect de la croissance des enfants asthmatiques est une préoccupation essentielle
Le ralentissement de la croissance dû aux corticoïdes est un phénomène complexe
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Hypothalamus
Hypophyse
Foie
Cartilage de
croissance
Synthèse
collagène (os)
glucocorticoïdes
+
+
+
Sécrétion pulsatile de GH
IGF1 circulante
IGF1 autocrine
Expression et liaison GH récepteur
Activité IGF1
+
+
GHRH
Somatostatine +
d’après Allen Acta Paediatr 1998
+
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Méthode d’évaluation
Court terme : knémométrie
Long terme : croissance staturale – Surveillance d’enfants asthmatiques traités
par CI pendant plus d’un an
– Surveillance d’enfants asthmatiques traités
par CI jusqu’à l’âge adulte
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Enfants asthmatiques traités par CI pendant plus d’un an
Etudes contrôlées / placebo
ETUDE START
ETUDE PEAK
ETUDE CAMP
Rachelevsky, Pediatrics, 2009
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ETUDE START Age à l’inclusion 5-10 ans
Budésonide 200 g/j (poudre) (n=1000) /placebo (n=974)
Age à l’inclusion 11-17 ans
Budésonide 400 g/j (poudre) (n=640)/placebo (n=581)
Asthme persistant léger à modéré
Réduction de la croissance staturale versus placebo
• de 0.43 cm/an (p<0.001) dans le groupe 5-10 ans (Budésonide 200 g/j)
• de 0.40 cm/an (p<0.001) dans le groupe 10-17 ans (Budésonide 400 g/j)
Pauwels, Lancet, 2003; Chen, Pediatr Allergy Immunol, 2006; Weiss, Pediatr Allergy Immunol, 2006
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ETUDE PEAK
DACP 2 ans puis 1 an sans traitement
Asthme léger à modéré
Age à l’inclusion 2-3 ans
Fluticasone (MDI HFA) 88 g X2/j (n=143) / placebo (n=142)
Guilbert, NEJM, 2006
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ETUDE PEAK
Réduction de la croissance staturale de 1.1 cm à 2 ans (p<0.001)
(FP 12.6 cm/placebo 13.7 cm)
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ETUDE CAMP
NEJM 2000; 343: 1054-63
200 gX2 (n=311)
(n=418)
(n=312)
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ETUDE CAMP
Réduction de la croissance staturale du groupe budesonide/ groupe placebo de 1.1 cm en fin d’étude
(p=0.005)
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Le ralentissement de croissance apparaît durant la première année de traitement par budesonide.
Skoner D P Pediatrics 2002;109:381-392
©2002 by American Academy of Pediatrics
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Conclusion des études contrôlées d’une
durée de traitement par CI > 1 an Une légère réduction de croissance est observée après plus d’un an de traitement par corticoïdes inhalés en comparaison avec le placebo ou un comparateur
Ce ralentissement de vitesse de croissance
• est plus marqué chez les enfants plus jeunes (CAMP, START). • apparaît dans la première année et semble s’atténuer
avec le temps.
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Etudes de la croissance d’enfants
asthmatiques traités par CI suivis jusqu’à
l’âge adulte
Silverstein, JACI, 1997
Agertoft, Pedersen, NEJM, 2000
Etude CAMP, NEJM, 2012
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Silverstein, JACI, 1997
Etude rétrospective
153 enfants asthmatiques inclus
– 58 traités par corticoïdes, 95 non traités par corticoïdes – Age à la première exposition 12.5 ± 3.9 ans – Intervalle moyen entre la première et la dernière exposition aux
corticoïdes : 7.3 ± 4.8 ans – Age lors de la mesure de taille : 25.7 ± 5.2 ans
153 enfants contrôles non asthmatiques du Rochester
Epidemiology Project
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150 160 170 180 190 200
150
160
170
180
190
200
Corticoïdes inhalés et taille finale adulte
Silverstein et
al. JACI 97
Taille parentale moyenne (cm)
Taille
ad
ult
e (
cm
)
Garçons asthmatiques
Garçons non asthmatiques
Filles asthmatiques
Filles non asthmatiques
Résultat indépendant de la prise de corticoïdes inhalés
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Silverstein, JACI, 1997
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Pas de différence de taille à l’âge adulte d’enfants asthmatiques
traités ou non par CI/ population contrôle non asthmatique appariée pour l’âge et le sexe
Pas de différence de taille à l’âge adulte d’asthmatiques traités par
glucocorticoïdes / asthmatiques non traités
Critiques
– Etude rétrospective – Taille des parents non vérifiée
Silverstein, JACI, 1997
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Agertoft, Pedersen NEJM, 2000
Etude prospective, danoise
142 enfants asthmatiques traités par budesonide
– Durée moyenne de trt : 9.2 ans (3 à 13 ans) – Dose moyenne 412 g (110 à 877 g ) – Dose moyenne cumulée 1.35 g (0.41 à 3.99 g) – Observance 68% (49 à 90%)
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M Le Bourgeois CFA 2013 21 Agertoft, Pedersen NEJM, 2000
51 enfants de la fratrie non asthmatiques
+
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Corticoïdes inhalés et taille finale adulte
160
165
170
175
180
185
190
Asthme
et CI
Asthme
sans CI
Pas
d’asthme
Tail
le a
du
lte (
cm)
Taille observée
Taille prédite
Agertoft, NEJM 2000
Corrélation entre VEMS et SDS de taille à l ’entrée
Ralentissement de croissance durant la première année
Pas de différence de la taille adulte
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Pas de corrélation avec le niveau d’observance
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Agertoft, Pedersen NEJM, 2000
Un traitement prolongé par budesonide à dose moyenne de 412 g n’a
pas de conséquence sur la taille adulte attendue d’enfants
asthmatiques.
On observe une légère diminution de la vitesse de croissance durant les deux premières années de traitement significativement plus marquée chez les plus jeunes mais non corrélée à la taille à l’âge adulte
Critiques – Peu d’enfants asthmatiques contrôles non traités par CI (18) – 51 enfants de la famille non asthmatiques
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NEJM, 2012, 367; 10
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ETUDE CAMP
400 g/j
Moy 4.3 ans
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M Le Bourgeois CFA 2013 27 943/1041 (90.5%) sont suivis à l’âge adulte
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ETUDE CAMP : Vitesse de croissance durant les 2 1ères
années de traitement
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Dose moyenne totale ajustée de CI Période initiale (4.3 ans moy)
– Groupe Budesonide : 636 mg – Groupe Nedocromil : 88.5 mg – Groupe Placebo : 109.4 mg
Période de suivi sur 8.5 ans (au total 13 ans)
Traitement prescrit par le médecin référent – Groupe Budesonide : 381 mg – Groupe Nedocromil : 347.9 mg NS – Groupe Placebo : 355 mg
NS
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Résultats 8e Congrès Francophone d'Allergologie
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ETUDE CAMP : SUIVI 8e Congrès Francophone d'Allergologie
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Absence de corrélation de la diminution de la taille à l’âge adulte avec
• Le sexe • Le jeune âge à l’inclusion • Le groupe ethnique • La durée de l’asthme avant l’inclusion
ETUDE CAMP : SUIVI 8e Congrès Francophone d'Allergologie
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La diminution de la vitesse de croissance durant les 2 premières années de traitement par budésonide est significative chez les asthmatiques prépubertaires garçons et filles âgés de 5 à 10 ans, non significative dans la tranche d’âge 10-15 ans.
ETUDE CAMP : conclusion
La diminution de croissance persiste à l’âge adulte identique à celle constatée dans les 2 premières années : s’il n’y a pas d’aggravation, il
n’y a pas de rattrapage chez ces asthmatiques qui continuent d’être traités avec une dose cumulée faible de CI identique à celle des autres groupes.
Cette diminution de croissance à l’âge adulte est faible : 1.2 cm (1 DS= 5 cm)
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Etude solide prospective incluant un grand nombre d’enfants
Cependant, le traitement de budesonide est donné à dose fixe de 412 g durant en moyenne 4.3 ans chez des enfants ayant un asthme léger à modéré ce qui ne correspond pas à la “vraie vie“.
ETUDE CAMP : commentaires 8e Congrès Francophone d'Allergologie
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Existe-t-il des différences d’interaction sur la
croissance suivant les molécules?
• Beclomethasone • Budesonide • Fluticasone • Mometasone • Ciclesonide
Peu d’études au maximum un an
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Quand s’alarmer ?
Courbe de croissance pour tout enfant traité par CI
Si ralentissement de croissance de ≥ 0.5 DS persistant ≥ 6 mois
– Evaluer les traitements concomitants, rechercher une automédication
– Evaluer le mode de prise du traitement – Réévaluer la dose minimale efficace
• Privilégier les associations
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Quand demander un avis spécialisé?
Si le ralentissement de croissance persiste au-delà de 12 mois : ≥ 1 DS – Avis endocrinologue
• IGF1 • TSH, T4 • Cortisol à 8 h, sulfate de DHA • Créatinine
En pratique, les cas de retard de croissance
sont exceptionnels
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CORTICOIDES INHALES ET AXE HYPOTHALAMO-
HYPOPHYSO-SURRENALIEN
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hypothalamus
hypophyse
surrénales
Corticothérapie : Mise au repos des surrénales par
défaut de sécrétion d’ACTH
- -
- -
ACTH
stress Exploration
Metopirone (pas utilisé chez l’enfant)
Hypoglycémie
Test au synacthène 250 g faible dose 0.5 à 1 g
Cortisol plasmatique à 08 heures Variations du cortisol plasmatique sur 24 heures (aire sous la courbe) Cortisol libre urinaire
24 h 1 miction
Corticoïdes inhalés et axe hypothalamo-hypophyso-
surrénalien
CRF
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Test au synacthène faible dose
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• Exceptionnels cas rapportés d’insuffisance
surrénalienne aiguë (Todd, 2002 Arch Dis Child, Taylor 1999 Ann Allergy Asthma Immunol) : hypoglycémies, malaise.
– Fortes doses 980 g/j, âge moyen 6,4 a
– Corticothérapie orale
– Associations à des inhibiteurs du cytochrome CYP 3A4
Corticoïdes inhalés et axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien
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Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4
Antibiotiques Quinupristine
Antifungiques Fluconazole Itraconazole Ketoconazole Voriconazole
Antirétroviraux Amprenavir Atazanavir Delavirdine Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir
Antidépresseurs Fluvoxamine Nefadozone
Autres
Ciclosporine
Eviter ces associations ou diminuer la dose et surveiller
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Quand demander un avis spécialisé?
Signes cliniques – Hypercorticisme iatrogène – Asthénie – Ralentissement de croissance
Fortes doses de CI
– Prolongées (> 6 mois) – Bonne adhérence au traitement… – BMI diminué – Associations à d’autres corticoïdes
• Oraux • Nasaux
– Associations azolés (mucoviscidose)
Une cortisolémie basse ne suffit pas à porter un diagnostic et justifie une exploration dynamique en milieu spécialisé (test au synacthène)
En pratique, les cas d’insuffisance surrénalienne sont exceptionnels
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CONCLUSIONS
La balance bénéfice/risque est à l’évidence en faveur du
bénéfice des corticoïdes inhalés dans le traitement de l’asthme
de l’enfant. Des doses modérées sont très bien tolérées. La prévention des effets indésirables passe par des règles de prescription
Dose adaptée à la sévérité de l’asthme en privilégiant les
associations plutôt que l’augmentation de la dose
Dose minimale efficace dès que l’asthme est stabilisé
Diminuer l’absorption gastro-intestinale : chambre d’inhalation, rinçage de bouche
Se méfier de certaines associations thérapeutiques
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