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CHU
Dijon
Bruno Vergès novembre 2013
Faut–il avoir peur des nouveaux traitements du
diabète?
(ou la désinformation médiatique)
Pr. Bruno Vergès
C.H.U. Dijon
CHU
Dijon
Bruno Vergès novembre 2013
• Au cours es derniers mois, plusieurs
articles de presse et d’informations
véhiculées par les medias au sujet des
médicaments, et plus précisément de
certains traitement du diabète, sont venus
jeter un trouble dans l’esprit du public,
des patients diabétiques et de leurs
proches.
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Antidiabétiques (liraglutide, sitagliptine, saxagliptine,
pioglitazone)Victoza (Novo Nordisk), Januvia (Merck), Xelevia (MSD), Onglyza (Bristol Myers Squibb) et Actos
(Takeda)
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Parmi les 8 médicaments « dangereux »:
•Pioglitazone (ACTOS): anti-diabétique
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Quels sont les 23 autres médicaments à éviter ?Procoralan (angine de poitrine instable),
Intrinsa (testostérone contre baisse du désir féminin),Ferrisat (carence en fer)
buflomédil (Fonzylane et génériques retirés du marché en février),Cymbalta (dépression),
Protopic (dermite atopique)
Victoza (diabète)Eucréas (diabète)Galvus (diabète)
Multaq (fibrillation auriculaire)Praxinor (hypotension)Mépronizine (insomnie)
Rohypnol (insomnie)Noctran (insomnie)Celance (Parkinson)
Alli (obésité)Protelos (ostéoporose postménopause),
Arixtra (prévention des thromboembolies veineuses)Xarelto (prévention des thromboembolies veineuses)
Zypadhera (schizophrénie, récidive de trouble bipolaire)Tysabri (sclérose en plaques)Champix (sevrage tabagique)
Ketum gel (tendinites superficielles)
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BYETTA (Lilly) : anti-diabétiqueGALVUS (Novartis) : anti-diabétique
JANUVIA (Merck, Sharp & Dohme LTD) : anti-diabétiqueONGLYZA (Bristol-Myers Squibb AstraZeneca) : anti-diabétique
KALINOX (Air Liquide Santé France) : anti-douleur
LUCENTIS (Novartis Europharm LTD) : traitement DMLA
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AntidiabétiquesByetta® (Lilly) et Victoza®
(NovoNordisk)8 gliptines : Galvus® et Eucreas® (Novartis), Januvia® et Janumet® (MSD), Xenuvia® et Velmétia® (P.
Fabre), Trajenta® (Boehringer)et Onglyza® (AZ/BMS)2 glitazones : Actos® et
Competact® (Takeda) suspendues en France mais maintenues par
l'Agence européenne.
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Saxagliptine: Onglyza
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AntidiabétiquesByetta® (Lilly) et Victoza®
(NovoNordisk)8 gliptines : Galvus® et Eucreas® (Novartis), Januvia® et Janumet® (MSD), Xenuvia® et Velmétia® (P.
Fabre), Trajenta® (Boehringer)et Onglyza® (AZ/BMS)2 glitazones : Actos® et
Competact® (Takeda) suspendues en France mais maintenues par
l'Agence européenne.
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Soyons raisonnable!
• Ces allégations, ces jugements hâtifs ne sont pas fondés et ne reposent sur aucune preuve solide
• En réalité, la mise sur le marché d’un médicament ne se fait qu’après de nombreuses études prouvant:- son efficacité- son innocuité- un rapport bénéfice/risque favorable pour les
patients
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Développement d’une molécule
De nombreuses études animales:•Efficacité•Toxicité (générale, cardio-vasculaire, cancer, infections, foie, rein…..)
Plusieurs études humaines :•Efficacité•Effets secondaires•Appréciation du rapport bénéfice/risque
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Si le produit est efficace avec des effets secondaires acceptables (rapport bénéfice/risque favorable), le Laboratoire pharmaceutique envisage sa commercialisation
Soumission d’un dossier regroupant l’ensemble des données de toutes les études à des Agences du Médicament composées d’experts
Agence américaine
FDA
Agence européenne
EMEA NonNo
Yes OuiDemande d’études complémentaires
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Agence européenne
EMEA
Oui
Demande d’autorisation à chaque Agence nationale Non
Oui
Négociation du prix du médicament avec CPAM
Commercialisation
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Exemple de développement de nouveaux médicaments en
diabétologie
• Agonistes GLP-1
• Inhibiteurs DPP4
Les incrétines
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GLP-1
Libération des incrétines par
le TD
Tube digestif
Ingestiond’aliment
Effets des incrétines
Pancréas
Beta cellsAlpha cells
Insuline Glucose dépendante
par les cellules β(GLP-1 et GIP)
Glucagon Glucose dépendante
par les cellules (GLP-1)
libération de Glucose dans le sang par le foie
libération de Glucose dans le sang par le foie
Contrôle du glucose plus
stable
Contrôle du glucose plus
stable
captation et stockage de
Glucose dans le muscle et le tissue
adipeux
captation et stockage de
Glucose dans le muscle et le tissue
adipeux
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“Produit Inactif" “Produit Inactif"
RepasRepas
Libération de GLP-1
GLP-1 (7–36)Actif
GLP-1 (7–36)Actif
Rapide inactivation(≤ 2 min)
Enzyme
DPP-4
Enzyme
DPP-4
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“Produit Inactif" “Produit Inactif"
RepasRepas
Libération de GLP-1
GLP-1 (7–36)Actif
GLP-1 (7–36)Actif
Rapide inactivation(≤ 2 min)
Enzyme
DPP-4
Enzyme
DPP-4
Inhibiteur Inhibiteur
de la DPP-4de la DPP-4
Inhibiteur Inhibiteur
de la DPP-4de la DPP-4
Analogues GLP1Résistant à la DPP-4
GLP-1
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Agonistes GLP-1
• Administration sous-cutanée
• Exenatide (Byetta®): 2/jour
• Liraglutide (Victoza®): 1/jour
• Molécules, à administration hebdomadaires, en cours de
développement
• Dispositifs implantables tous les 6 mois ou tous les 12 mois
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Exemple d’une étude clinique avec les agoniste GLP-1
• Question: Quel est l’efficacité de l’agoniste GLP-1, liraglutide (Victoza) dans le diabète (comparé aux sulfamides)?
Liraglutide 1,8 mg/j
Liraglutide 1,2 mg/j
Sulfamide (glimépiride 8 mg/j)
52 semainesTirage au sort
(randomisation)
Patients DT2 sous
metformine
Etude LEAD 3
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Etude LEAD 3
HbA1c
- 0.88%
- 1.19%
- 1.60%
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Etude LEAD 3
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Programme LEAD (4456 patients inclus)
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Etudes LEAD (Liraglutide ou Victoza)
• Efficacité: HbA1c Poids
• Tolérabilité:– Quelques signes digestifs à l’initiation du
traitement– Pas d’hypoglycémies– Pas d’effets défavorables majeurs
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• Gliptines:
– Sitagliptine (Januvia®) (1/jour)– Vildagliptine (Galvus®) (2/jour)– Saxagliptine (Onglyza®) (1/jour)– Linagliptine (Trajenta®) (1/jour)
• Prise per os
• Taux physiologiques de GLP-1
• Pas de modification significative du poids sous inhibiteurs DPP- 4 (gliptines)
• Pas d'hypoglycémies
Inhibiteurs Inhibiteurs
de la DPP-4de la DPP-4
Inhibiteurs Inhibiteurs
de la DPP-4de la DPP-4
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Sitagliptine
Diminution significative de l’HbA1c vs placebo
Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-7.
*P<0.001 vs placebo7.0
7.2
7.4
7.6
7.8
8.2
0 8 12 18 24
Week
8.4
8.0
**
Placebo(n=244)
Sitagliptin 100 mg q.d.(n=229)
Sitagliptin 200 mg q.d.(n=238)
Mean
Hb
A1C (
%)
Monothérapie
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Vildagliptine
Effet similaire au glimepiride sur la réduction de l’HbA1c
Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:157-66.
-4 12 24 32 40 52
Week
0 160
6.50
7.25
7.50
7.00
Mean
Hb
A1C (
%)
6.75
Vildagliptin 100 mg/day+ metformin
Glimepiride up to 6 mg/day+ metformin
En association avec metformine
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Saxagliptine
Saxagliptine + metformine vs. Placebo + metformine
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Saxagliptine + met vs. SU+ met
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Inhibiteurs DPP-4
• Dans les différents essais cliniques réalisés, pas plus d’effets secondaires qu’avec le placebo
• Pas d’effets secondaires digestifs observés
• Pas d’hypoglycémies, contrairement à ce qui est observé avec les sulfamides hypoglycémiants
Effets secondaires
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16492 patients diabétiques de type 2
Pas d’effets cardio-vasculaires
défavorables
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• Tous les médicaments anti-diabétiques ont fait la preuve avant commercialisation:
• De leur efficacité• De leur bonne tolérance• D’absence d’effets secondaires majeurs
préoccupants par leur intensité ou leur fréquence• D’un rapport bénéfice/risque favorable
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• En outre, tous les produits mis sur le marché sont rigoureusement suivis pendant 10 ans avec comptabilisation des effets secondaires.
• Cette surveillance (pharmaco-vigilence) peut parfois aboutir à l’arrêt de commercialisation d’un médicament: par ex, le rimonabant (Acomplia)
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La recherche médicale a permis le développement de nouveaux
traitements du diabète
insuline
1921 1945
sulfamides
metformine
1959 1990
Inhibiteurs-glucosidase
1995
AnaloguesInsulinerapide
1997
glitazones
1992
glinides
AnaloguesInsuline
lente
20002005
AgonistesGLP-1
2012
InhibiteursSGLT2
2006
InhibiteursDPP-4
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La mise à disposition de nouveaux traitements du diabète a permis, au courts des dernières années:
• d ’améliorer globalement l’équilibre glycémique des patients diabétiques
•De réduire la fréquence des complications du diabète
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Réduction des complications du diabète au cours des dernières années
• Entre 1981-1985 et 1991-1995: 47% cécité lié au diabète (Etude Suédoise: Diabet Med. 1997 ;14: 732-40)
1961-1965
1971-1975
1981-1985
• Réduction nette de la rétinopathie diabétique sévère (Diabetologia, 2004; 47:1266–1272)
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Réduction des complications du diabète au cours des dernières années
1961-1965
1971-1975
1981-1985
• Réduction nette de la néphropathie diabétique sévère (Diabetologia, 2004; 47:1266–1272)
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Conclusions
• Les nouveaux traitements du diabète ont fait la preuve avant leur commercialisation de leur efficacité, d’absence d’effet secondaires majeurs préoccupants et d’un rapport bénéfice/risque favorable.
• Par ailleurs, ils sont étroitement suivis au cours des 10 années après leur mise sur le marché
• Incontestablement, la mise à disposition de nouveaux traitements du diabète a permis un meilleur contrôle glycémique et une réduction des complications du diabète
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Conclusions
La raison et l’objectivité scientifique doivent nous conduire:•À avoir confiance dans le développement de nouveaux traitements du diabète au bénéfice des patients diabétiques• à ne pas écouter les discours malhonnêtes, principalement motivés par un soucis de promotion personnelle et l’appât du gain.
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