Facteurs de risqueFacteurs de risqueFacteurs de risque Facteurs de risque vasculaires après 75 ansvasculaires après 75 anspp

O.HenryHôpital E. Roux

94 Limeil-BrevannesMars 2009

L é i t i 3 défiL é i t i 3 défiLa gériatrie: 3 défisLa gériatrie: 3 défis

•La nouvelle géographie de l’âge

• La poussée aigüe des maladies chroniques

• La poly-pathologie et la fragilité des maladesdes malades

Al h iAl h iAlzheimerAlzheimer

Vous avez dit Vous avez dit «« facteur de risquefacteur de risque » ?» ?

• Facteur lié à l ’apparition de l ’événement étudié

F ’il di lié à l b bili é• Facteur en cause s ’il est directementlié à la probabilité de

cet événement

• Expérimentations avec exposition au hasard et suivi prospectif

et analyse précise des évènements

• Sinon suspicions plus ou moins robustes(critères de Bradford-Hill)

Vous avez ditVous avez ditVous avez dit Vous avez dit «« facteur de risquefacteur de risque » ?» ?qq

• Facteur lié à l ’apparition de l ’événement étudié

• Facteur en cause s ’il À directement la probabilité de cet événement

• Expérimentations avec exposition au hasard et suivi p pprospectif

et analyse précise des évènementse yse p éc se des évè e e s

• Sinon suspicions plus ou moins robustesSinon suspicions plus ou moins robustes(critères de Bradford-Hill)

Intérêt après 80 ans? Eviter le Intérêt après 80 ans? Eviter le dé li f ti l?dé li f ti l?déclin fonctionnel?déclin fonctionnel?

• Age ,sexe, diabète sont des facteurs de risque indépendants dans une population âgée avec maladies vasculairesdans une population âgée avec maladies vasculaires

• évènements cérébrovasculaires et coronaires contribuent à ce déclin, mais à hauteur de 50%

• Statines et baisse du LDL ont un effet sur la réduction des• Statines et baisse du LDL ont un effet sur la réduction des évènements vasculaires (14%), mais pas sur l’autonomie (?)

• Suivi trop court? (3 ans)

•Kamper & al, age ageing 2005

Les malfaiteurs cardio et Les malfaiteurs cardio et cérébrocérébro--vasculairesvasculaires• Age

• Tabac

• HTA• HTA

• Diabète

• Cholestérol

• HomocystéineHomocystéine

• Plaques carotides

• Inflammation

• Leucoaraïose

• Arythmie cardiaque

Vieillissement duVieillissement duVieillissement du Vieillissement du système artérielsystème artérielyy

Baisse de la complianceBaisse de la complianceBaisse de la complianceBaisse de la compliance

Augmentation de la rigidité (élastiques)Augmentation de la rigidité (élastiques)

Augmentation intimaAugmentation intima

Altération média (cisaillement)Altération média (cisaillement)

Dysfonctions endotheliumDysfonctions endothelium

Glycation protéines matrice (élastineGlycation protéines matrice (élastineGlycation protéines matrice (élastine, Glycation protéines matrice (élastine, collagènes)collagènes)

TABACTABAC• Le sevrage agit toujours sur la BPCO, à tout âge.

• Perte de poids > chez fumeurs, après 70 ans

Risque de nouvel AVC, 506 sujets >79± 8 ans

Aronow; J Gerontol; 2002Donzé & al, age ageing 2007

HTA: Traiter un facteurHTA: Traiter un facteurHTA: Traiter un facteur HTA: Traiter un facteur de risquede risqueqq

OBJECTIFSOBJECTIFS

• Réduire les accidents:cerveau (dont

démence)cœurcœurrein

• Réduire la dépendance

Stratégie d’évaluation duStratégie d’évaluation duStratégie d évaluation du Stratégie d évaluation du risque: HTArisque: HTAqq

• Niveau de PA (160/90 mieux que Ri f iblNiveau de PA (160/90 mieux que 170/90)

Risque faible

• Autres facteurs de risque

• Organe cible déjà atteint

• Autres maladies chroniques Risque fort

P é l HTA t âP é l HTA t âPrévalence HTA et âgePrévalence HTA et âge

Mortalité et AVCMortalité et AVCMortalité et AVCMortalité et AVC

L i l éL i l éLa pression pulséeLa pression pulsée

Facteur de risque indépendant de la PAMFacteur de risque indépendant de la PAMFacteur de risque indépendant de la PAMFacteur de risque indépendant de la PAM

PAS élevée = HVGPAS élevée = HVG

PAD basse = baisse PAD basse = baisse perfusion(coronaires, cerveau)perfusion(coronaires, cerveau)

PP > 63/37 = risque x 3 d’IDMPP > 63/37 = risque x 3 d’IDMPP > 63/37 = risque x 3 d IDMPP > 63/37 = risque x 3 d IDM

PP augmente de 10% = risque + 10%PP augmente de 10% = risque + 10%PP augmente de 10% = risque + 10%PP augmente de 10% = risque + 10%

Stratégie d’évaluation du Stratégie d’évaluation du risque: Nouveaux risque: Nouveaux

paramètresparamètres• Pression pulsée = la plus élevée (systolique) - la plus• Pression pulsée = la plus élevée (systolique) - la plus

basse

Facteur de risque indépendant de la PAS et de la PADPAD

Chez sujets âgésPlus grand est l’écart, plus grand est le risqueg , p g q

• Vitesse de l’onde de pouls

Augmente avec l’âge et la PAElevée = risque plus grand

Traiter: organiser le soinTraiter: organiser le soinTraiter: organiser le soinTraiter: organiser le soin

• Prévention vasculaire globale chez un individu donnég• Quelle intervention: médicament ou pas?

• Autres facteurs de dépendance:pTroubles cognitifs (mémoire)

Troubles de la marche et de l’équilibre, chutesq ,Incontinence urinaire

Malnutrition• Bilan social (isolement, famille, logement,..)

• Intérêt des structures type hôpital de jour pour initiationyp p j p• Accueillir, Informer

Traiter l’HTA: lesTraiter l’HTA: lesTraiter l HTA: les Traiter l HTA: les médicaments (1)médicaments (1)( )( )

Efficacité prouvée:• Efficacité prouvée:Sur les chiffres de la PA

Sur la réduction des accidentsSur la réduction des accidents

E i li i é li é h d ti t â é• Essais cliniques réalisés chez des patients âgés

A l d bé éfi t d i d t it t• Analyse des bénéfices et des risques du traitement

• Faire des choix: ni trop, ni trop peu

Traiter l’HTA: les Traiter l’HTA: les médicaments (2)médicaments (2)

• DiurétiquesCible: Rein et paroi artérielleCible: Rein et paroi artérielle

• « Calcium bloqueurs »« Calcium bloqueurs »Cible: paroi artérielle

plus intéressants dans la démence?plus intéressants dans la démence?

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversionInhibiteurs de l enzyme de conversionCible: rein

• Association de 2 produits

Stratégie des « paniers thérapeutiques »Pour un sujet l’action hypotensive est comparable entre lesPour un sujet, l’action hypotensive est comparable entre les

médicaments d’un même groupe.

Panier 1 Panier 2

DiurétiqueAntagoniste calcique

Beta bloquantIEC Antagoniste calciqueIEC

ARA2

Dickerson JE Lancet 1999;353:2008-12Morgan TO Am J Hypertens 2001;14:241g ypGirerd X Arch Mal Cœur 2002;95:723-726

Deary AJ J Hypertens 2002;20:771-777

Mais…Mais…

D l i d j h d dDans une population de sujets hypertendus de plus de 80 ans,

Mortalité supérieure quand les chiffres tensionnels sont plus bas, (85% des patient p ( p

traités), soit < 140 et 90 mmHg pour PAS & PAD

Hypotension? Effets secondaires?Hypotension? Effets secondaires?

Ne pas réduire au dessous de 140/90, suivi +++

Attention aux extrapolations des essais thérapeutiquesp q

Oates & al, J Am Geriatr Soc 2007

Les lipidesLes lipides

97 % = triglycéridesréserves % g y

3 acides grasglycérol

2 % = phospholipides2 % = phospholipides

acides grasi l

membranaire P

< 0 1% = cholestérol

essentiels(rôles structuralet fonctionnel)

< 0,1% = cholestérol

CholestérolCh l é lCh l é l

CholestérolCholestérolCholestérol

(libre (libre →→ membranes)membranes) HO

1

(( ))HO HO

COOHAcide Gras

→→ acides biliairesacides biliaires

(conjugués(conjugués →→ bile)bile)

HO OHacide cholique

glycinetaurine(conjugués (conjugués →→ bile)bile)

→→ œstradiolœstradiol

→→ cortisolcortisol

→→ aldostéronealdostérone→→ aldostéronealdostérone

→→ 77--dihydrocholestérol dihydrocholestérol →→ vitamine D3vitamine D3

Cholestérol & ÂgeCholestérol & Âge• Après 75 ans, Chol total, LDL HDL rarement hauts,

• Morbi-mortalité associée à des taux élevés, et..bas ! (ATCD de dyslipidémie = athérome)

• Plutôt bas, pourquoi?M l t iti ( él ti t lité lb i )Malnutrition (corrélation avec mortalité, albumine)

Inflammation (baisse de synthèse), corrélation Chol-CRPCRP

• Interprétation des taux de cholestérol plus délicate après 75• Interprétation des taux de cholestérol plus délicate après 75 ans

•Après 85 ans , taux HDL inversement proportionnel à la mortalité vasculaire cérébrale ou coronarienne

Statines: mécanismes Statines: mécanismes dd ’action’action

• Baisse des LDL et élévation des HDL = régressionde l’athérosclérose stabilisation de la plaquede l athérosclérose, stabilisation de la plaque.

• Amélioration des fonctions endothéliales (anti-thromboses)• Effets sur la composante inflammatoire: ox-LDL ,

SMC, macrophages, endothélium.

R 21 i édié di lib• Ras p 21: entraine apoptose médiée par radicaux libres

• Inhibition farnelysation de Ras (ancrage membranaire):• Inhibition farnelysation de Ras (ancrage membranaire):Moins d’apoptose in vitro et in vivo

mécanisme de prévention des maladie liées à l'âgep get aux RL??

Ruocco & al, JAGS 2002

Statines et AVCStatines et AVC• Méta-analyse de 11 essais de prévention secondaire et

3 i é ti i i3 essais en prévention primaire:simva, prava et lovastatines réduisent la mortalité totale

dde 22% et l ’incidence d ’AVC de 29%.

• 2ème méta-analyse, 8 essais de prévention secondaire etet 4 de prévention primaire:et 4 de prévention primaire:

- 32% d ’AVC en secondaire, pas en primaire.

• effet de la pravastatine indépendant de l’âge et du cholestérolcholestérol

Aronow; J Gerontol; 2001Traissac & al, Presse Med 2005

Statines, âge etStatines, âge etStatines, âge et Statines, âge et prévention secondaireprévention secondairepp

Chez plus de 50000 patients admis en maison de retraiteEff t d t ti h j t f il CVDEffets des statines chez sujets fragiles avec CVD

(rétrospectif)2 6% traités par statines2.6% traités par statines

Evènement 65-74 75-84 ≥85

Décès 0.67 0.67 0.72Hospitalisation 0.95 0.94 1.0Dé li f ti l 0 92 0 96 0 91Déclin fonctionnel 0.92 0.96 0.91

Eaton & al, JAGS 2002

Statines et préventionStatines et préventionStatines et prévention Statines et prévention primaireprimairepp

• Étude WOSCOP:Étude WOSCOP:6595 sujets de 45-64 ans, sans affections CV,

avec hyper-cholestérolémie, suivis 5 ans: baisse d ’évènementsCV et de la mortalité CV, mais pas des AVC.

Ét d AFCAPS/T CAPS• Étude AFCAPS/TexCAPS6605 sujets dont 22% de 65-73 ans, sans affection CV, avec

Chol total moyen de 2 21 g/l (LDL à 1 50g/l) traités par 20 àChol. total moyen de 2.21 g/l (LDL à 1.50g/l),traités par 20 à40 mg de lovastatine versus placebo;

Chez les plus âgés, - 37% d ’évènements coronaires;résultats dés la première année de TT

Etude HPS et les plus de Etude HPS et les plus de 858585 ans85 ans

• Pour mortalité totale, Vasculaire, évènements CV,les plus de 85 ans ont un bénéfice identique à celui

des plus jeunes

Ch ti t LDL < 100 /dl• Chez patients avec LDL < 100 mg/dl, même réduction du risque, mais n’auraient pas du être

traités!traités!

Aronow, JAGS 2003

i t ti ?prescrire une statine?

• Facteurs de risque CV seraient moins “puissants” lors du vieillissement (co-morbidités)

• Mais plaques carotidiennes = sur-mortalité ( Petersen & al; cardiovasc ultrasound 2006)

• En post infarctus après 75 ans, mortalité < si médicaments prescrits (de 1 à 4) versus 0 (Taymédicaments prescrits (de 1 à 4) versus 0 (Tay & al, JAGS 2008)

TexteTexteTexteTexte

Contexte: chez plus de 75 ans statines réduisent la morbi-mortalitéContexte: chez plus de 75 ans, statines réduisent la morbi-mortalité indépendamment du taux de cholestérol.

Méthodologie

• Etude randomisée, en double aveugle, versus placebo, dans 1315 sites et 26 e sus p acebo, da s 3 5 s tes et 6pays;

•• Femmes de plus de 50 ans, H de plus de 60;

• Sans ATCD CV

• LDL < 3,4 mmol/l

•• CRPus > 2 mg/l

Suivi

• 89890 sujets “screenés, 1780289890 sujets screenés, 17802 randomisés

• 20 mg/j de rosuvastatine ou placebo;

• Vi it à 13 i i 6 60 i• Visites à 13 semaines, puis 6-60 mois;

• Critéres 1: évènements CV mortalitéCritéres 1: évènements CV, mortalité CV

• Critères 2: + mortalité toutes causes;

• E i ê é è d d• Essai arrêté après deux ans devant résultats positifs.

HomocysteineHomocysteine• Acide aminé soufré au carrefour de 2 voies métaboliques,

formé par déméthylation de la méthionine; folates = substrat pourformé par déméthylation de la méthionine; folates substrat pourêtre éliminé par 2 voies vitamino-dépendantes (B6 et B12).

• Relations entre homocysteine, acide folique et vit B:supplémentations diminuent le taux de Hcys

• Homocysteine: lésions vasculaires (peroxydation, inflammation..) f l t ti d t NOfolates = anti-oxydants, NOs

• Homocysteine: facteur de risque indépendant de maladies CVHomocysteine: facteur de risque indépendant de maladies CV

• Essais d ’intervention avec folates: baisse Hcys, - d ’accidents CV y ,

Verhaar, Arterioscler Thromb Vasc Biol; 2002

HomocystéineHomocystéineyy

Homocysteine and Folate: Framingham Cohort (Ages 67-96 yr)

*

Homocysteine

*

Homocysteine(µmol/L) Reference

Plasma folate (nmol/L)

* Significantly different from mean in the highest reference decile (P<0.01).Selhub J et al. JAMA. 1993;270:2693-2698.

Blacher et al. Am J Cardiol 2002 ; 90 : 591-5.

Homocysteine et AgeHomocysteine et Agey gy g•fort prédicteur des AVC et accidents coronairesfort prédicteur des AVC et accidents coronaireschez 878 hommes de 64-84 ans suivis pendant 10 ans;Hcys liée aux AVC mortels.

Hcys élevée associée à 1 perte des fonctions cognitivesD Al h i fi é H él é t it B9 & B12 + bDg Alzheimer confirmé: Hcys élevée et vit B9 & B12 + basses

• Supplémentations chez 217 « sujet âgés fragiles » (78 ans) 4 moisSupplémentations chez 217 « sujet âgés fragiles » (78 ans), 4 moisavec aliments enrichis: 2.5 µg B12, 1mg B6, 0.25mg B9efficace sur les taux sériques: l moitié avec HCYS élevée, 20%après régime. Pas d ’effet sur tests cognitifs .

Stehouwer, Arterioscler Thromb Vasc Biol; 1998Selhub, Am J Clin Nutr; 2000

De Jong, Am J Clin Nutr; 2001

Homocystéine et leucoaraïose ?Homocystéine et leucoaraïose ?• Leucoaraïose :

- perte substance blanche, radiologiquep , g q- origine ischémique- âge, diabète, HTA : microangiopathieg , , g p- troubles mnésiques ++ (1)

• Homocystéine élevée :y- associée à l ’athérosclérose (2) - toxicité cérébrale, altérations micro-,

vasculaires (3), et troubles mnésiques- risque infarctus cérébral augmenté chez q g

sujet âgé (4)1. Pantoni, Stroke, 19972 E i N E l J M d 19882. Epstein, N Engl J Med 19883. Weir, Am J Clin Nutr 20004. Matsui, Stroke, 2001

Inflammation chez lesInflammation chez lesInflammation chez les Inflammation chez les plus âgésplus âgésp gp g

433 maldes âgés hospitalisés en SSR 84 ± 7 ansAlbumine, préalbumine, CRP et AGP dans les 3 j suivant l ’admission

Facteurs prédictifs de la mortalité : AGP, AVC, I. cardiaque, age

Henry, Age Ageing 2003

LL ’inflammation’inflammation• Athérosclérose: réaction inflammatoire chronique, car CRP,

IL 6 TNF l h lié é è t di t é ébIL 6, TNF alpha liés aux évènements cardio et cérébro-vasculaires

• Relations entre insulino-résistance, diabète et inflammation + altérations du SI Adipocytes cytokines proaltérations du SI. Adipocytes cytokines pro-

inflammatoiresObésité athérosclérose + diabèteObésité athérosclérose + diabète

• Statines: action sur LDL et CRP réduit l ’incidence du diabèteStatines: action sur LDL et CRP, réduit l incidence du diabète

• Relations infections-athérosclérose?Relations infections athérosclérose?Ross; N Engl J Med; 1999Ridker; Circulation; 2002

I fl ti t AI fl ti t AInflammation et AgeInflammation et Age• 591 hommes et 871 femmes âgés de 69.7 ans, CRP mesurée

puis suivis 12 à 14 ans:quartile le plus élevé de CRP = risque d ’AVC et d ’AITquartile le plus élevé de CRP = risque d AVC et d AIT

x 2 chez l ’homme et x 3 chez la femme par rapport au quartilele plus bas.e p us bas.

• Prise d ’anti-oxydants et nécrose myocardique chez 8402 sujets âgés de 55-95 ans (Vit E, C, Bêta-carotène)

apports élevés en bêta-carotène = - de nécroses myocardiques;résultats meilleurs si supplémentations et chez les fumeursrésultats meilleurs si supplémentations, et chez les fumeurs

Aucun effet des vit C et E.

Rost; Stroke; 2001Klipstein-Grobusch; Am J Clin Nutr; 1999

F t li t iF t li t iFacteurs alimentairesFacteurs alimentaires

(n(n 6) & (n6) & (n 3)3)(n(n--6) & (n6) & (n--3)3)

•• Acides gras polyAcides gras poly--insaturés, 2 sont essentiels:insaturés, 2 sont essentiels:linoléique = 18:2(nlinoléique = 18:2(n--6), donne A. Arachidonique6), donne A. Arachidonique

alphaalpha--linolénique = 18:3(nlinolénique = 18:3(n--3), donne EPA & 3), donne EPA & DHA(poisson)DHA(poisson)

•• Acides gras abondants dans le cerveauAcides gras abondants dans le cerveau

•• Carences majeures chez les plus âgés en (nCarences majeures chez les plus âgés en (n--3), 3), avec un étatavec un étatavec un étatavec un état

propro--athérogène et proathérogène et pro--thrombosantthrombosant

(n(n--3) & troubles cognitifs3) & troubles cognitifs(n(n 3) & troubles cognitifs3) & troubles cognitifs246 l i i i i 4 à N é l é MMS246 l i i i i 4 à N é l é MMS•• 246 volontaires sains, suivis 4 ans, à Nantes, évalués par MMS246 volontaires sains, suivis 4 ans, à Nantes, évalués par MMS

Si plus d’acides gras (nSi plus d’acides gras (n--3) dans les membranes érythrocytaires = 3) dans les membranes érythrocytaires = d dé li itif l 4 é i td dé li itif l 4 é i t-- de déclin cognitif les 4 années suivantesde déclin cognitif les 4 années suivantes

EPA & DHA plus bas dans GR des sujets avec déclin EPA & DHA plus bas dans GR des sujets avec déclin

•• consommer du poisson de 64 à 94 ans, 1 fois/semaine au moins = consommer du poisson de 64 à 94 ans, 1 fois/semaine au moins = risque plus faible de 60% d’avoir une démencerisque plus faible de 60% d’avoir une démencerisque plus faible de 60% d avoir une démencerisque plus faible de 60% d avoir une démence

•• Consommer EPA & DHA à 56 ans = risque réduit de déclin Consommer EPA & DHA à 56 ans = risque réduit de déclin qqcognitif cognitif

Driss, année gérontologique 1996Driss, année gérontologique 1996Driss, année gérontologique 1996Driss, année gérontologique 1996Heude, Am J Clin Nutr 2003Heude, Am J Clin Nutr 2003

Kalmijn, Neurology 2004Kalmijn, Neurology 2004Henry, Dementiae 2004Henry, Dementiae 2004

Le RR de décès diminue chez les Le RR de décès diminue chez les buveurs de vin modérésbuveurs de vin modérés(ajustement sur âge et tabac)(ajustement sur âge et tabac)(ajustement sur âge et tabac)(ajustement sur âge et tabac)

P<0.0001

ConclusionConclusion i

Prévention des accidents cérébro

De

• Prévention des accidents cérébro, cardio-vasculaires chez sujet âgé =

priorité Vpriorité

• Approche globale, multi-disciplinaire, édi t ffi t t té

otr

médicaments efficaces et testés

• Adhésion au traitement, effets e

secondaires

• Place des interventions nutritionnelles

AtPlace des interventions nutritionnelles

(anti-oxydants, oméga 3?)

• Plus de recherche chez malades

en

• Plus de recherche chez malades âgés…

tio