fabrication des medicaments experimentaux et ......2018/01/12 · - selon les bpf ( = gmp) libre...
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FABRICATION DES
MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
ET BONNES PRATIQUES
Dr. Annick TIBI, MCU-PH Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP
Université Paris Descartes
Les différents médicaments (CSP L5121-1)
1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à
l'avance de façon industrielle, présenté sous un
conditionnement particulier et caractérisé par une
dénomination spéciale*
Développement industriel Stratégie de commercialisation
Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée
par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire
Homologation par le système de santé : remboursement et
prix
Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la
durée d’exploitation
* Nom fantaisie ou DCI+fabricant ou dénomination scientifique + fabricant
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Les différents médicaments (CSP L5121-1) :
2. Préparation magistrale : tout médicament préparé
selon une prescription médicale et destinée à un
malade déterminé … extemporanément…;
3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé
selon les indications de la pharmacopée et en
conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en
raison de l'absence de spécialité pharmaceutique
disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage
intérieur d'un établissement de santé, ou par
l'établissement pharmaceutique de cet établissement
de santé….
3
Les différents médicaments :
4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12 CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autorisées à l’étranger ou produits encore en cours de développement
- Nominative : usage « compassionnel » - délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur
- De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droits d’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé.
5. Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU)
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STATUT DES MEDICAMENTS
médicament en cours de développement (Fr, Eu, Tiers)
Spécialité commerciale disposant d’une AMM (Fr, Eur,
Tiers)
ATU de cohorte (= pré-AMM)
ATU nominative ( = « usage compassionnel »)
Préparation hospitalière
Préparation magistrale
Médicament expérimental (ME)
OU Médicament auxiliaire (MA)
RECHERCHES NON INTERVENTIONNELLES
ET MEDICAMENTS
Recherche dans le cadre de laquelle tous les actes sont
pratiqués et le ou les produits sont prescrits ou utilisés de
manière habituelle et qui se conforment :
Pour médicaments, à l'autorisation de mise sur le marché
Pour DM, à l'utilisation prévue dans le cadre du marquage CE (notice
d'instruction, ou à défaut étiquetage)
La décision de prescription ou d'utilisation des produits est
indépendante de celle d'inclure dans la recherche la personne
qui se prête à celle-ci. La recherche ne modifie en rien la
prise en charge
RECH. INTERV. A RISQUES ET CONTRAINTES
MINIMES
Ajout par rapport à la pratique courante d’une ou plusieurs
interventions mentionnées sur la liste définie par arrêté*
Caractère minime des risques et contraintes liés la ou aux
interventions s’apprécie au regard de :
- âge,
- condition physique
- pathologie éventuelle de la personne
- fréquence, durée et éventuelles combinaisons des
interventions.
Sont exclues les recherches portant sur un médicament à
usage humain.
*Arrêté du 2 décembre 2016 modifié par arrêté du 3 mai 2017f ixant la liste des interventions pour les recherches mentionnées au 2o de
l’article L.1121-1 du code de la santé publique
R.I. A RISQUES ET CONTRAINTES MINIMES
LISTE DES INTERVENTIONS
I. Randomisation d’acte(s), de stratégies ou d’intervention(s)
II. Administration de produits dans conditions d’utilisation courante
III. Administration de médicaments conformément à leur AMM ou à des
données probantes et étayées par des publications scientifiques (sécurité et
efficacité). Ces médicaments ne peuvent pas faire l’objet de la recherche
I. Prélèvement de sang ou d’échantillons biologiques spécifiquement pour la
recherches (volumes et localisation définis)
II. Collecte de données par capteurs ou de méthodes d’imagerie
spécifiquement pour les besoins de la recherche (cadre défini) Attention :
imagerie non ou peu invasive et ne comportant pas d’injection de produits de
contraste ou de médicaments radiopharmaceutiques
Autres : Interventions soins infirmiers de rééducation et/ou médico-techniques - Techniques de psychothérapie et de
thérapies cognitivo-comportementales - Recherche portant sur des changements de pratiques induits par
recommandations ou formations - Entretiens, questionnaires dont les résultats peuvent conduire à la modification
de la prise en charge habituelle du participant et ne relevant pas de ce fait de la recherche non interventionnelle.
RECHERCHES INTERVENTIONNELLES
Recherche dans le cadre de laquelle une ou plusieurs
intervention(s) non justifiée(s) par la prise en charge
médicale du patient sont mises en œuvre.
Recherches interventionnelle impliquant
la personne humaine portant sur un
médicament
Tout essai clinique d'un ou plusieurs médicaments
visant à déterminer ou à confirmer leurs effets
cliniques, pharmacologiques et les autres effets
pharmacodynamiques ou à mettre en évidence
tout effet indésirable, ou à en étudier
l'absorption, la distribution, le métabolisme et
l'élimination, dans le but de s'assurer de leur
innocuité ou de leur efficacité.
DEFINITION DU MEDICAMENT
EXPERIMENTAL
Médicament expérimental : médicament
expérimenté ou utilisé comme référence, y compris
comme placebo, lors d'un essai clinique
Médicament expérimental autorisé : un
médicament autorisé conformément au règlement
(CE) n° 726/2004, ou dans tout Etat membre
concerné conformément à la directive 2001/83/ CE,
indépendamment des modifications apportées à
l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant
que médicament expérimental
Conséquences de cette définition
Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la
directive 2001/20/CE + CSP)
Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME)
Vigilance spécifique
Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF
Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de
l’observance selon BPC
MEDICAMENT AUXILIAIRE
Médicament auxiliaire : médicament utilisé pour les
besoin d'un essai clinique conformément au
protocole, mais non comme médicament
expérimental
Médicament auxiliaire autorisé : un médicament
autorisé conformément au règlement (CE) n°
726/2004, ou dans un Etat membre concerné
conformément à la directive 2001/83/ CE,
indépendamment des modifications apportées à
l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant que
médicament auxiliaire
MEDICAMENT AUXILIAIRE
traitements de fond de prise en charge de la pathologie
(background therapy) : à sortir de la définition du
médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose
aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et
si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par
l’AMM
Traitements « de secours » (EI+++, antidote)
médicament à visée diagnostique
Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation
plus complexe et à analyser au cas par cas
(cancérologie…)
MA
Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = logique de « couts additionnel »)
Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…)
Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMA)
POSITION DE L’ANSM
Sont toujours des médicaments expérimentaux
le médicament étudié
le médicament de référence (comparateur) et le Placebo
Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.A.)
les médicaments « réactifs » (challenge agents)
les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de
croissance…
Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits
« associées » quand :
- liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)
- usage hors AMM
- Médicament sans AMM
ME : médicament expérimenté ou utilisé
comme référence, y compris en tant que
placebo, lors d'un essai clinique
médicament auxiliaire: médicament utilisé
pour les besoins d'un essai clinique
conformément au protocole, mais non comme
médicament expérimental
Règlement 536/2014
Fabrication des ME
Les référentiels européens
Règlement 536/2014 : Principes de fabrication - importation et étiquetage :
- par établissement autorisé par une AC EU
- sous la responsabilité d’une personne qualifiée
- selon les BPF ( = GMP)
libre circulation entre les EM (1 seule certification)
Directive 2003/94/CE : principes des GMP (attention, vient
d’exclure les ME texte spécifique = RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ
(UE) 2017/1569 DE LA COMMISSION)
EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines
LD 13 relative à la fabrication des médicaments expérimentaux
EN FRANCE :
Etablissements pouvant être autorisés
Etablissement pharmaceutique
P.U.I. des Etablissement de soins
Lieu de recherches : limité au conditionnement / étiquetage
NB : Etablissement autorisé à réaliser des préparations cellulaires / tissulaires et conforme au BPF pour MTI expérimentaux (Décret n°2016-1536 du 15 novembre 2016)
EN FRANCE :
Personne qualifiée
Etablissement pharmaceutique : Pharmacien
Responsable
P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant
Lieu de recherches : pharmacien
Etablissement autorisé MTI expérimentaux : Personne qualifiée (pharmacien ou médecin)
Référentiel BPF
BPF opposables dans tous les cas (sauf préparation en
PUI si taille de lots <300 unités)
LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux
(correspond à la transposition en France de l’Annexe
13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de
Fabrication des médicaments destinés à des essais
cliniques).
CE TEXTE EST OPPOSABLE !
RAPPEL
Le promoteur est le premier responsable de
l’essai clinique, et notamment de la qualité
des médicaments expérimentaux (étroite
collaboration avec le fabricant, formalisée le
cas échéant dans un contrat / convention…).
La conformité aux BPF est soumise à
inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai
(fabricant, sites d’investigation, promoteur).
ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF
A LA FABRICATION DES ME
Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité)
bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la
recherche (effectif pouvant être très large)
Fiabilité des résultats de la recherche
Justifier et documenter l’évolution du
ME au cours de son développement (changement d’échelle de production, évolution des
contrôles…)
BPF : QUALITE / SECURITE /
FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR
SON VERSANT « PRODUIT »
Particularité de la LDP 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production
contrôle qualité
stabilité - péremption
randomisation - insu
expéditions
retours - destructions
réclamations produits / rappels
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS A LA FABRICATION
Principes actifs nouveaux +/- bien connus
Spécifications provisoires
Procédé de fabrication non totalement validé ou à petite échelle
Stabilité non encore parfaitement maitrisée Péremptions courtes +/- évolutives
Conditionnement particulier (coffrets spécifiques d'un individu / d'une période de traitement, double aveugle ...)
Pas ou peu d’information disponibles (même pour professionnels de santé non investigateur)
Risques spécifiques en fabrication, expédition, dispensation, utilisation…
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS AU CIRCUIT
Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former
Absence de substitution / forme disponible commercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement
Sites destinataires définis - limités et potentiellement évolutifs
Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…)
ASSURANCE QUALITE (généralités)
Système conçu, mis en place et vérifié par le Fabriquant
Procédures écrites (à disposition du promoteur)
Exigences spécifiques de chaque essai pour production du produit mais aussi conditionnement et étiquetage,
Auto-inspection et audits extérieurs
PERSONNELS
Qualifié (formation initiale et continue)
Responsables distincts pour la production et le contrôle de la qualité de chacun des lots
LOCAUX ET MATERIELS
Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées »
Flux matières, personnels, déchets
Procédures de nettoyage (limites…)
Machines et locaux dédiées ou utilisées "par campagne", qualifiés, entretenus, contrôlés régulièrement
DOCUMENTATION
Spécifications (Matières premières, produits intermédiaires, vracs, Produits finis)
Dernier état des connaissances
Périodiquement réévaluées / actualisés
Références aux versions successives
Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…
DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutes informations + protocoles, textes des étiquettes, contrats de sous-traitance, données de stabilité, conditions de stockage et d’expédition…)
Structure de dossier complexe
Les 2 !
1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications 1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…)
1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?
CONTRÔLE QUALITE
Doit apporter la preuve des caractéristiques essentielles de la substance active et du produit fini garant de la sécurité et de l’efficacité du médicament
exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP
« les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalement validés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir la conformité de chaque lot aux spécifications du produit »
Cas particuliers
Fabrication des médicaments stériles RETENIR
Dès le premier essai clinique, la validation des
procédés de stérilisation répond aux mêmes
niveauque pour les médicaments déjà pourvus d’une
AMM (idem pour la notion de «sécurité virale»).
La validation des procédés aseptiques pose des
problèmes particuliers pour des lots de petite taille et
pour remplissage/scellage manuel (semi-
automatique):
simulation sur un nombre plus important d’unités
validation de chaque opérateur.
Etudes de stabilité : But : fournir des données sur la façon dont la qualité d’une substance active ou d’un produit fini varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière
établir conditions de conservation et durée de validité des produits
Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique
CERTIFICATION DES LOTS
Rôle du PR (QP)
Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)
rapports d’audits
conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site
pertinence des méthodes et leur validations
résultats des contrôles
données de stabilité
résultats de l’examen des produits conditionnés et étiquetés…
Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT = certification
pharmaceutique
CONSERVATION D’ECHANTILLONS
1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau)
chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de
conditionnement
Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé
2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention)
des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…)
Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai
La certification pharmaceutique
ANSM (Evaluation, inspection)
Référentiel
= partie « qualité » du DME
Environnement
= BPF
Matières
Procédé
ESSAIS COMPARATIFS :
QUALITE DU COMPARATEUR
MEDICAMENT « DE REFERENCE »
LE « COMPARATEUR »
OU « MEDICAMENT UTILISE COMME
REFERENCE »
Le plus souvent = spécialité commercialisée
dans le ou les états concernés par la
recherche : doit conserver intactes toutes les
propriétés décrites dans l’AMM (données
justificatives doivent être disponibles).
LE COMPARATEUR (II)
En cas de modification (changement de
conditionnement primaire, masquage…) : Responsabilité du promoteur : absence d'influence
sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de
dissolution, voire biodisponibilité…),
Péremption à ré-évaluer même si changement mineur
(exemple : protection / oxydation, compatibilité…)
Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à
l’initiale
UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL
TRES PARTICULIER :
LE PLACEBO
LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)
Similitude aussi parfaite que possible :
Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces
critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)
Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,
seringues), gravures, impressions…
Innocuité totale : Formule excluant tout produit
ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,
amérisant…), qualité pharmaceutique des matières
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LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)
Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) :
formes injectables
Tonicité, pH
stérilité,
apyrogènicité,
contamination particulaire
Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne
Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …
Placebo (III)
Situations particulièrement complexes :
lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV)
Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)
Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)
Masquage possible mais avec limites / aveugle
M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 44
PLACEBO RETENIR
Quel que soit le statut ou la présentation d’un médicament, son placebo n’est jamais un produit commercialisé.
Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’est pas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées, gravées…) sur les conditionnements primaires et secondaires lèvent l’aveugle.
Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produits en aveugle que pour une étude actif versus placebo : Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…
IMPORTATION (I)
PRINCIPE : (art L5124.13) autorisation préalable de l’ANSM quelle que soit la provenance du ME (importation territoriale)
Cas général : l’importation peut être postérieure à l’autorisation
de l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée.
Cas particulier : importation doit être anticipée (transformation d’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1 opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avec engagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.
IMPORTATION (II)
Attention : à différencier de la notion d’importation « pharmaceutique» ne pouvant être réalisée que par un établissement importateur autorisé et qui couvre un niveau de responsabilité (QP ou PR) dépendant de :
Statut du médicament (AMM ?)
Statut du fabricant (EP autorisé ?)
Localisation géographique du fabricant hors UE (pays avec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformité aux BPF…)
Exemples d’impossibilité d’importation
CODE DE RANDOMISATION
Procédures écrites : élaboration,
diffusion/ sécurisation,
utilisation,
conservation,
décrivant modalités de levée d’insu (y compris en situation d’urgence).
MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais
produits différents
Les n° de lot de fabrication et péremptions réels de chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.
Système de correspondance pour identification correcte des LOTS de médicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque
unité couplés à liste de randomisation : permettent de retrouver nature et lot de chaque produit
Péremption : la plus courte
MISE EN INSU (II)
Vérification de la similitude de l'aspect : « Jury de ressemblance »
Exemples
Conservation d'échantillons particulièrement importante (risque d’erreur majoré au cours du conditionnement)
Exemples
ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)
1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés)
Identification de l’essai :
protocole
promoteur
centre et/ou prescripteur (national)
Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable)
Voie d’administration
n°lot Péremption
Posologie et modalités d’administration (si applicable)
Conditions et précautions de conservation
Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,
ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)
2. outils de traçabilité
Gestion physique des produits :
identification en vue de leur dispensation / de leur
administration :
• lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle
• n°patient / n° traitement / période…
+/- vignettes détachables
Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)
En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour
le promoteur)
FABRICATION DANS LES PUI
BPF non opposables
Référentiel = BPP,
Chapitre 8 (21 novembre 2007) :
« préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux »
Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques
LIMITES D’ACTIVITE DES PUI
PUI doivent être autorisées pour cette
activité (après inspection ARS)
Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)
PREPARATION - CONDITIONNEMENT –
ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE
Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance
Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring)
MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »
PAR UNE PUI
PERMET DE RENDRE «FAISABLES »
CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)
INTERET :
qualité – traçabilité – indépendance
limitation des contraintes de ressemblance
préparations « extemporanées » limitation des risques
stabilité – interactions
CONTRAINTES / LIMITES :
Organisations : globales (essai) et locales
Moyens (matériels, humains) et autorisations
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EXPEDITIONS
selon les instructions écrites du promoteur,
après : libération technique,
et libération réglementaire
sous un conditionnement adapté (transport et stockage, température ambiante ou dirigée), et « inviolable »,
gestion en lien étroit avec ARC des besoins / envois / accusés réception,
mise en place d'un inventaire détaillé des expéditions.
EXTENTION DE LA
DATE LIMITE D'UTILISATION
Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot
Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien)
Selon procédures spécifiques et CdC si applicable
Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot
Extension de la date limite d’Utilisation :
anticiper les difficultés
Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques :
péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site
péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement »)
TRANSFERT DE SITE A SITE
Une exception (anticiper ce besoin si possible et prévoir cas justifiés)
Selon procédures opératoires spécifique :
sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),
avec engagement du site d'origine (modalités de conservation…), analyse des CR de monitorage
précautions et limites supplémentaires (BPC) si hors circuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR (chaîne du froid…)
retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle, libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles => destruction UT).
Données enregistrées et conservées.
RETOURS
Conditions définies par le Promoteur (conditionnements vides et pleins)
Problème potentiel pour produits toxiques et forme liquide, seringues pré-remplies…
Bilan comparatif des expéditions et retours au niveau de chaque site sous la responsabilité des ARC
Zone de stockage dédiée,
Inventaires détaillés des médicaments retournés
DESTRUCTION
Sous la responsabilité du promoteur et avec son accord écrit
après analyse finale de l'essai si nécessaire (retours patients en DI)
certificat de destruction identifiant quantités, lots, nombre (et si applicable numéros) de patients concernés.
Anomalies / Réclamations
Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions
sur l'essai (développement du produit, poursuite de
l’étude, protection des personnes) ?
Enregistrement
Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction
anormale de l’offre » ?
Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.
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