f31 la cellule cancéreuse et les états précancéreux

Dr Limaïem F, Pr Ag Rammeh S

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Préparation au concours de résidanat 2012

Faculté de médecine de Tunis

Cellule Cancéreuse

Cellules normales

Cytoplasme

Noyau

Nucléole

Chromatine

Cellules cancéreuses


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Objectifs

1- Définir le terme cancer

2- Décrire les modifications morphologiques et fonctionnelles propres à la cellule

cancéreuse.

3- Décrire les principales modifications du comportement des cellules cancéreuses en

culture

4- Décrire les principales modifications chromosomiques d’une cellule cancéreuse et

expliquer leur signification en oncologie.

5- Préciser l’intérêt de l’étude des marqueurs tumoraux.

6- Définir la notion de différenciation d’une cellule cancéreuse et dire pourquoi

l’étude ultrastructurale et immunohistochimique est parfois indispensable pour

préciser sa différenciation.


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Cellule cancéreuse

1- Introduction

Le terme cancer désigne une prolifération anarchique d'un clone cellulaire, liée à une

modification génétique de la cellule ayant pour conséquence une perte de contrôle de la

division cellulaire aboutissant à une immortalisation du clone et s'accompagnant d'un pouvoir

d'invasion locale et de dissémination à distance.

Une cellule cancéreuse est une cellule dont la croissance et la division sont continues et

anarchiques, c’est une cellule qui échappe aux mécanismes d’homéostasie et de régulation

cellulaire. Elle constitue avec le stroma le tissu cancéreux. Son étude est capitale car elle

permet de poser le diagnostic du cancer, de comprendre son évolution et d’établir une

meilleure thérapeutique.

2- Les anomalies des cellules cancéreuses

La cellule cancéreuse diffère les cellules du tissu normal dont elle est issue, par des anomalies

morphologiques, fonctionnelles et génétiques plus ou moins marquées. Les anomalies

morphologiques, considérées isolément ne sont cependant pas spécifiques et seules leur

association autorisent un diagnostic de malignité par l'usage de méthodes appropriées :

histologie, cytologie... Ces anomalies morphologiques varient selon le type de tumeur et selon

le degré de différenciation.

2-1. Caractères morphologiques

2-1-1. Caractères nucléaires :

►►Noyau en mitose :

●Anomalies quantitatives :

- Augmentation du nombre de cellules en mitose : plus nombreuses que dans un tissu normal

homologue.


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●Anomalies qualitatives :

- Mitoses anormales : tri- ou tétra-polaires avec répartition inégale du matériel

chromosomique et des descendants aneuploïdes.

- Mitonécrose : mort cellulaire au cours de la mitose.

Figure 1 : Anomalies des mitoses dans les cellules cancéreuses

►► Noyau interphasique :

● Anisocaryose : inégalité de taille d'un noyau à l'autre. Le degré de l'anisocaryose varie d'un

type de tumeur à l'autre. Elle peut-être discrète, à peine marquée, ou au contraire

particulièrement évidente, avec des variations du simple au quadruple ou plus, du diamètre

nucléaire.

● Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique : le rapport nucléo-cytoplasmique est

inversé. Cela signifie que le noyau occupe la plus grande partie du volume cellulaire.

- soit par augmentation de la taille nucléaire

- soit par diminution de l'abondance du cytoplasme

- soit par les deux

● Hyperchromatisme : la modification de la texture chromatinienne est le plus fidèle

élément du diagnostic cytologique de malignité. Elle associe une fréquente hyperchromasie

par augmentation de la charge du noyau en acides nucléïques, et une répartition hétérogène de

cette chromatine en granulations ou en mottes de tailles inégales. En outre, la chromatine tend


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à se condenser sous la membrane nucléaire en lui donnant un aspect d'épaississement

irrégulier.

● Irrégularité de forme et de contours : La morphologie générale du noyau est perturbée.

Elle se caractérise par des modifications d'ensemble conférant des formes nucléaires

anormales : noyaux étirés, déformés, polylobés... ou bien par des altérations localisées du

contour nucléaire : encoches plus ou moins profondes, plus ou moins larges, indentations,

protrusions chromatiniennes.

● Multinucléation : une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux.

● Les nucléoles : multiples, volumineux, irréguliers. Le nombre et le volume des nucléoles

dépendent du caractère fonctionnel de la cellule. Ils augmentent dans les cellules malignes

bien différenciés et fonctionnellement actives (adénocarcinomes digestifs ou ovariens). A

l'opposé, ils ne sont pas apparents dans les carcinomes indifférenciés et non fonctionnels

(carcinome in situ du col utérin...).

● L'aspect du noyau varie d'une cellule à l'autre. Ce polymorphisme est un bon argument

cytologique de malignité.

Figure 2 : anomalies des nucléoles dans les cellules cancéreuses

2--1-2. Caractères cytoplasmiques :

● L'anisocytose : inégalité de taille des cellules entre elles.

● Aspect basophile du cytoplasme : par augmentation de son contenu en acides nucléiques et

en protéines.

● La présence d'inclusions : vacuoles de lipides, de glycogène ou de mucines (vacuole de

mucus dans les cellules en bague à chaton), amas de filaments intermédiaires.


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Figure 3: Cellule en bague à chaton avec une vacuole de mucus intra-cytoplasmique

Aucun de ces caractères morphologiques n'est constant.

Une cellule cancéreuse peut avoir une morphologie strictement normale, même en

microscopie électronique.

Des cellules non cancéreuses peuvent présenter des anomalies identiques au cours

des processus inflammatoires, des viroses, après irradiation.

2-2. Anomalies de la fonction des cellules cancéreuses :

Une cellule cancéreuse peut conserver les fonctions des cellules homologues normales, les

perdre ou en acquérir de nouvelles.

2-2-1. Conservation des fonctions normales :

- Sécrétion de mucus dans les adénocarcinomes

- Elaboration de kératine dans les carcinomes épidermoïdes

- Elaboration de mélanine dans les mélanomes

- Synthèse d'immunoglobulines dans les lymphomes malins B.

Quand l'élaboration ou la synthèse de ces substances est identifiée, les cellules sont dites

différenciées. Parfois, pour mettre en évidence ces substances, on doit recourir à des

techniques spéciales comme les techniques radio-immunologiques, l'immunohistochimie, la

microscopie électronique...


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2-2-2. Perte de fonctions normales :

Les cellules cancéreuses ne présentent alors aucun caractère morphologique évocateur d'une

origine quelconque. Elles réalisent un tissu tumoral indifférencié.

2-2-3. Acquisition de fonctions nouvelles :

Certaines cellules cancéreuses acquièrent des propriétés fonctionnelles nouvelles par rapport à

leurs homologues normales. Il s'agit de la synthèse de certaines substances découvertes dans

les cellules cancéreuses elles-mêmes par immunohistochimie ou excrétées dans le sérum

permettant alors leur détection par les méthodes biologiques, radio-immunologiques et autres.

Ces substances, associées au développement de certains cancers, sont appelés marqueurs

tumoraux. La synthèse des marqueurs tumoraux semble liée à la dérépression de gènes

silencieux, présents dans toutes les cellules normales. On distingue :

● Les antigènes onco-fœtaux

Présents dans les tissus fœtaux, ils disparaissent en fin de gestation et réapparaissent dans

certains cancers :

→ L'antigène carcino-embryonnaire (ACE) : est une glycoprotéine sécrétée par les cellules

glandulaires des carcinomes digestifs. C'est une protéine normalement produite pendant la vie

embryonnaire et peu après la naissance. Elle est décelée dans certains cancers dérivés de

tissus endodermiques (pancréas, estomac, bronches...etc) mais également dans un grand

nombre d'autres tumeurs. Elle peut encore être détectée dans des cas de cancers du sein, de

polyadénomes et des lésions inflammatoires du tube digestif, en quantité, moindre, voire

même à la surface de cellules intestinales normales.

→ L'alpha fœto-protéine (AFP) : est une alpha-1-globuline normalement produite par les

cellules de l'ébauche hépatique et certaines cellules mésoblastiques ou vitellines. Cette

molécule est présente dans la plupart des cancers primitifs du foie et des tumeurs vitellines. Il

est cependant important de noter que cette sécrétion n'est pas spécifique et peut s'observer à

des taux moindres au cours d'affections hépatiques (hépatite, cirrhose débutante, ...).

→ L'antigène onco-fœtal glial : présent dans les tumeurs du système nerveux central.

● Les antigènes placentaires

→ ß HCG : sous unité béta de l'hormone chorionique gonadotrope


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→ HPL : hormone placentaire lactogène

Ils sont détectés dans les choriocarcinomes et aussi à un degré moindre dans d'autres cancers.

● Les substances polypeptidiques à propriétés hormonales

Elles ne sont habituellement pas sécrétées en quantité mesurable dans les tissus normaux,

homologues du cancer en cause. Sans être totalement identiques aux hormones normales

sécrétées en d'autres points de l'organisme, elles en sont très proches par leurs structures et par

leurs propriétés physiologiques : ACTH, ADH, FSH, ICSH, LH., MSH,... Elles

échappent à toute régulation. Elles sont généralement responsables de syndromes

paranéoplasiques tels que le syndrome SCHWARTZ-BARTTER, en rapport avec la

sécrétion d'hormones antidiurétiques par les carcinomes à petites cellules des bronches.

● Les sécrétions enzymatiques

Elles ne subissent pas de modifications dans leur nature, mais des variations quantitatives par

excès ou par défaut. C'est par exemple l'élévation de la sécrétion des phosphatases acides dans

les cancers de la prostate mise à profit dans le diagnostic.

Place des marqueurs tumoraux :

► Dépistage / orientation vers le diagnostic de certains cancers

► Bilan d'extension / Evaluation biologique du traitement

► Surveillance

► Ebauche d'une classification fonctionnelle des tumeurs


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Un marqueur tumoral n'est jamais totalement spécifique d'un même cancer, il ne

peut donc pas servir au diagnostic de certitude.

Le dosage d'un marqueur tumoral est intéressant dans le suivi du cancer car il

reflète la masse tumorale. Par exemple, si un traitement est efficace, le marqueur est

censé diminuer ; si la maladie récidive, le marqueur augmente.

Le marqueur tumoral n'est qu'un des moyens de juger de l'évolution du cancer. Il

est parfois pris en défaut : le marqueur semble augmenter, alors que la maladie ne

récidive pas. Il est bien plus important de suivre les symptômes des patients, et d'utiliser

conjointement d'autres éléments diagnostiques (radiographies, examen clinique, etc.)

que le simple résultat du marqueur tumoral.

2-3. Anomalies génétiques

a- Les anomalies chromosomiques :

► Quantitatives : anomalies du nombre

Contrairement aux cellules normales et aux cellules des tumeurs bénignes qui contiennent

habituellement 46 chromosomes, les cellules cancéreuses contiennent un nombre variable de

chromosomes, on distingue :

- Aneuploïdie = le nombre de chromosomes est différent de 46 ou d’un

multiple de ce nombre.

- Polyploïdie = le nombre de chromosomes est un multiple de 46.

► Qualitatives : anomalies de structure. Il peut s’agir :

- D’une délétion = perte d’une partie de chromosome

- D’une translocation = transfert d’un fragment de chromosome sur un

autre chromosome. Exemple : t (8,14) plus rarement t (8,22) ou (2,8)

dans le lymphome de Burkitt.


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Intérêt de l'étude des anomalies chromosomiques :

► Confirmer le diagnostic de certains cancers : exemple : chromosome philadelphie (Ph1)

dans les leucémies myéloïdes chroniques.

►Typage tumoral : t (X, 18) dans les synovialosarcomes.

►Valeur pronostique : amplification de N-myc dans les neuroblastomes et de c-erb B2

dans les cancers du sein (cette amplification est associée à un pronostic péjoratif).

Figure 4 : chromosome philadelphie de la leucémie myéloïde chronique

b- Oncogènes et antioncogènes :

On a pu identifier grâce à la biologie moléculaire des gènes responsables de la prolifération

cellulaire :

- Les proto-oncogènes : ce sont des gènes responsables de la prolifération cellulaire,

quand ils sont amplifiés ou mutés, ils se transforment en oncogènes qui interviennent

dans la survenue du cancer.

- Les anti-oncogènes : ce sont des gènes inhibiteurs des oncogènes, leur absence ou

leur déficience va permettre l’expression des oncogènes et l’apparition du cancer.

2-4. Anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire

L'homéostasie tissulaire est liée à un équilibre entre la prolifération (nombre de cellules en

mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). La caractéristique principale


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des cellules tumorales est la mauvaise régulation de cet équilibre. Par exemple, les cellules

tumorales peuvent croitre en l'absence de stimuli mitogènes ou par phénomène autocrine.

► Les troubles de la différenciation : dans un organisme normal, les cellules issues d'une

cellule souche se différencient grâce à l'expression séquentielle d'un ensemble de gènes

permettant à la cellule d'exprimer son phénotype (phénotype mature) et d'assurer sa fonction

parfois hautement spécialisée (différenciation terminale).

Au sein d'une tumeur, les cellules présentent des troubles de la différenciation. Elles peuvent

être bien, moyennement ou peu différenciées. En l'absence de tout critère de différenciation,

on dit que les cellules sont indifférenciées. La tumeur est dite alors anaplasique.

►L'immortalité : une cellule normale en culture ne se divise qu'un nombre donné de fois. Ce

nombre de divisions varie d'un type cellulaire à l'autre. A l'issue de ces divisions, elle meurt

par un phénomène d'apoptose. A l'inverse, certaines cellules tumorales malignes survivent

indéfiniment dans un milieu de culture. Cette caractéristique est appelée immortalité et permet

l'obtention d'une lignée tumorale.

►La perte de l'inhibition de contact : sur le fond d'un flacon de culture cellulaire, les

cellules normales cessent leurs mouvements et leurs divisions lorsqu'une couche

monocellulaire est réalisée. Cette inhibition de la croissance par la densité cellulaire est

appelée inhibition de contact. A l'inverse, les cellules tumorales en culture s'entassent et

forment des amas multistratifiés : il y a une perte de l'inhibition de contact. Ce fait est

considéré comme un des caractères les plus importants du potentiel invasif des cellules

cancéreuses.

Figure 5 : comportement des cellules cancéreuses en culture


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► L'indépendance des cellules tumorales : en culture, les cellules tumorales ne requièrent

que de faibles concentrations de milieu nutritif. Ces caractéristiques montrent l'indépendance

des cellules tumorales vis-à-vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu, d'une part,

et de l'environnement cellulaire d'autre part.

► La perte de l'adhésivité : la cohésion des cellules tumorales entre elles est diminuée, suite

à des anomalies de régulation des molécules d'adhérence dissémination locale et à

distance.

► L'agressivité des cellules cancéreuses vis-à-vis des cellules normales: si deux colonies

cellulaires, normale et cancéreuse sont mises en culture dans le même milieu, les cellules

cancéreuses vont détruire et remplacer les cellules normales.

Figure 6 : agressivité des cellules cancéreuses vis-à-vis des cellules normales

3- Différenciation des tissus cancéreux

La notion de différenciation se réfère au degré de ressemblance qui existe entre les cellules

tumorales (parenchymateuses) et les cellules normales, aussi bien sur le plan morphologique

que fonctionnel.

Ainsi, les tumeurs bien différenciées sont constituées de cellules qui ressemblent aux cellules

matures normales du tissu qui a donné naissance à la tumeur.

Les tumeurs peu différenciées ou indifférenciées sont constituées de cellules non spécialisées,

indifférenciées. Les tumeurs malignes présentent des degrés de différenciation variables

allant de la tumeur bien différenciée à la tumeur indifférenciée.


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Ces caractères distinctifs peuvent être liés à l'agencement des cellules tumorales ou à leur

propriétés fonctionnelles manifestées par exemple par des sécrétions visibles à l'histologie.

Exemple : un cancer né à partir des glandes de lieberkhün du côlon (adénocarcinome

lieberkhünien) sera identifié sur deux critères (figure 7) :

► L'agencement des cellules tumorales qui tend à reproduire des glandes de Lieberkhün

► La sécrétion de mucus analogue au mucus intestinal. Cette sécrétion de mucus pourra

persister et permettre d'identifier la tumeur même lorsque les cellules auront perdu l'aptitude

de s'agencer en tubes glandulaires.

- Un cancer bien différencié est celui qui a une image proche de celle d'un tissu normal

- Un cancer peu ou moyennement différencié a une image plus ou moins éloignée de celle

d'un tissu normal mais présente des caractères qui permettent d'indiquer son origine.

- Un cancer indifférencié ou anaplasique est un cancer qui n'a aucun caractère

morphologique permettant de reconnaître son origine ou son type.

La notion de différenciation dépend étroitement de la technique d'exploration utilisée.

Ainsi, une tumeur peu différenciée ou indifférenciée en microscopie optique, peut présenter

des caractères de différenciation avec des techniques d'immunohistochimie, de microscopie

électronique ou plus récemment d'hybridation in situ.


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Les techniques d'immunomarquage (immunohistochimie) permettent de déceler des

substances protéiques (hormones, immunoglobuline) élaborées par les cellules tumorales

même en faibles quantités.

La microscopie électronique permet de détecter des caractères de différenciation (des

systèmes de jonction, des grains de sécrétions) non visibles en microscopie optique.

L'hybridation in situ permet quant à elle, de déceler des gènes codant pour une substance

dont la synthèse est tellement faible qu'elle ne peut être décelée par les autres techniques sus

décrites.

Il est important de préciser la différenciation tumorale pour deux raisons :

► Plus la tumeur est différenciée, meilleur est le pronostic, mais c'est une règle générale qui

comporte de nombreuses exceptions.

► Certains traitements sont électivement adaptés à certains types tumoraux. Rattacher à un de

ces types une tumeur qui apparaît indifférenciée peut donc avoir d'importantes implications

thérapeutiques.

4- Conclusion

Les caractères morphologiques et biologiques de la cellule cancéreuse autorisent par leurs

associations un diagnostic généralement précis de la malignité. Cette possibilité est largement

mise à profit en clinique dans les domaines du dépistage des cancers du col utérin par les

frottis cervico-vaginaux, dans le domaine du diagnostic clinique des syndromes

paranéoplasiques, de la confirmation biologique des cancers prostatiques, de la surveillance

des cancers traités. Toutefois, la nature même de la cellule cancéreuse est encore mal

comprise, et les travaux modernes s'orientent vers la recherche d'altérations de génome des

cellules normales. Ces altérations sous l'influence de différents facteurs carcinogènes

expliqueraient la dérépression de gènes normaux ayant joué un rôle au cours de la vie

embryonnaire, et par l'autonomisation de la cellule cancéreuse dans l'organisme hôte.


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Marqueurs tumoraux ANNEXES


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TEST D'AUTO-EVALUATION

1) Les cellules cancéreuses en culture :

A- se multiplient indéfiniment en milieu adéquat

B- sont agressives vis à vis des cellules normales

C- le contact entre les cellules voisines arrête les mitoses

D- perdent leur adhésivité

E- L'établissement d'une culture de cellules normales est moins facile que pour les cellules cancéreuses.

Réponse(s) : ................................................................................................................................

2) Le ou les aspect(s) suivant(s) peu(ven)t être observé(s) lors de l’examen cytologique de

cellules cancéreuses :

A - Inégalité de taille des cellules

B - Inégalité de taille des noyaux

C - Répartition inégale de la chromatine

D - Nucléole volumineux

Réponse(s):…………………………………………………………………………………………………………………………....

3) La cellule cancéreuse :

A- présente des anomalies du génome

B- peut être identifiée par un examen cytologique.

C- peut avoir une morphologie normale.

D- peut être confondue avec des cellules non cancéreuses au cours des viroses ou d'une irradiation.

Réponse(s) : ................................................................................................................................


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4) Dans une cellule cancéreuse :

A- Le rapport nucléo-cytoplasmique est diminué

B- Le noyau peut être multiple.

C- L'aspect du noyau peut varier d'une cellule cancéreuse à l'autre.

D- Les anomalies cytonucléaires sont constantes.

Réponse(s) : .....................................................................................................................................

5) Les marqueurs tumoraux :

A- peuvent être détectés par des méthodes immunohistochimiques

B- Leur synthèse semble liée à la dérépression de gènes silencieux

C- peuvent avoir un intérêt diagnostique de certains cancers

D- représentent un élément de surveillance quantifiable pour suivre l'évolution de certains cancers.

E- ne sont pas spécifiques d'un seul type de cancer

Réponse(s) :

..................................................................................................................................

6) Les marqueurs tumoraux :

A- sont des indicateurs biochimiques de la présence d'une tumeur

B- permettent le dépistage d'un risque de transformation maligne chez les sujets exposés aux carcinogènes.

C- ils regroupent des enzymes, des hormones, des antigènes membranaires et des protéines

cytoplasmiques.

D- peuvent être détectés par immunohistochimie dans les cellules cancéreuses elles-mêmes

et dans le sérum par des méthodes biologiques, radioimmunologiques et autres.

Réponses : ................................................................................................................................


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QUESTIONS A REPONSE OUVERTE ET COURTE (QROCS)

1- Définir un marqueur tumoral.

2- Citer 3 exemples de marqueurs tumoraux en indiquant pour chacun les tumeurs

correspondantes.

3- préciser l'intérêt des marqueurs tumoraux.

REPONSES

QCM1: A,B,C,D,E

QCM2: A,B,C,D

QCM3: A,B,C,D

QCM4: B,C

QCM5: A,B,C,D,E

QCM6: A,B,C,D

QROC 1

- Ce sont des substances découvertes dans les cellules cancéreuses elles-mêmes par

immunohistochimie ou excrétées dans le sérum permettant leur détection par des méthodes

biologiques, radio-immunologiques et autres.

- Ils regroupent :

– des antigènes membranaires

– des protéines cytoplasmiques

– des enzymes et des hormones


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QROC 2:

- PSA : cancer de la prostate

- CA 15-3 : cancer du sein

- CA 19-9 : cancer du pancréas

QROC 3

L’intérêt des marqueurs tumoraux est :

- Le dépistage d’un risque de transformation maligne chez des sujets exposés.

- L’approche d’une classification fonctionnelle des tumeurs

- D’évaluer l’efficacité d’un traitement.

- La surveillance des malades traités.

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