Evaluation à 96 semaines de l’association Tenofovir (TDF), Emtricitabine (FTC) et

Efavirenz (EFV) en prise unique quotidienne comme première ligne de traitement au Sénégal. Etude ANRS 1207 (IMEA 025)

AGENCE NATIONALE DE RECHERCHE SUR LE SIDA

NATIONAL AGENCY FOR AIDS RESEARCH

Justification de l’étude

•Depuis 1998 , introduction de trithérapies par le programme

gouvernemental et des essais cliniques.

•Essais pilotes de faisabilité, d’évaluation de la tolérance et

d’efficacité

•Simplification des traitements

•Introduction de molécules nouvelles

•Toxicité croissantes des NRTIs ( d4T, AZT)

Objectif principal

Evaluation de l’efficacité d’un premier traitement antirétroviral en une prise unique quotidienne, en mesurant le pourcentage de patient ayant obtenu une charge virale < 400 copies/ml à 48 semaines

Méthode

Etude pilote chez 40 patients naïfs d’ARV recevant une prise quotidienne au coucher de TDF 245 mg, FTC 300 mg et EFV 600 mg

Prolongation de la surveillance de l’essai jusqu’à S96

Critères d’inclusion

• Infection VIH-1 documentée

• Patient naïf de traitement antirétroviral

• Karnofsky > 70 %

• CD4 < 350 cellules/mm3

• Tout risque de grossesse doit être écarté

• Patient ayant donné son consentement éclairé écrit

Critères d’exclusion

• Infection opportuniste évolutive

• Pathologie rénale sévère ( clairance de la créatinine < 50 ml/min)

• Thrombopénie avec un taux de plaquettes < 50 0000 cellules/mm3

• Hb < 7 g/dl

• Insuffisance hépatique sévère ( TP < 50% et bilirubinémie > 3 LSN

Recrutement

Pré-inclusion: n= 57

Exclusion : n= 17

• Clairance de la créatinine < 50 ml/min (n=3)• Tuberculose (n=5)• Hb < 7 g/dl (n=1)• Transaminases > 3xN (n=1)• CD4 > 250 cellules/mm3 (n=3)• Plaquettes < 50 000/mm3 (n=1)• Dépression (n=1)• Décès avant inclusion (n=1)• Médecine traditionnelle (n=1)

N=40Age median : 38 [32-44]Sexe ratio M/F: 0.66Stade CDC : stade A: 7.5% - stade B 70% stade C 22.5%Moyenne du score Karnofsky : 93.5%Médiane CD4 : 122 [3-310]Médiane de la CV: 5.3 log10 copies/ml [2.6-5.9]Moyenne du poids : 59.5 kg ±13

Caractéristiques des patients à l’inclusion

RESULTATS

Suivi des patients

• 1ère inclusion: Juin 2004• Fin des inclusions: Décembre 2004• Pré-inclusions: n= 57• Inclusions: n= 40• Décès: n=3• Perdus de vue: n= 2• Grossesse: n=1• Nombre de patients suivis jusqu’à S96

(Novembre 2006): n= 35

% de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (ITT*)

*ITT: Missing = Failure

n = 40

0102030405060708090

100

Baseline S4 S12 S24 S36 S48 S72 S96

Semaines

% CV < 400

% CV < 50

% de patients ayant une CV < 400 and < 50 copies/ml (OT)

0102030405060708090

100110

Baselinen= 40

S4 n=39

S12 n=37

S24 n=35

S36 n=35

S48 n=35

S72 n=35

S96 n=34

CV< 400 C/mL

CV< 50 C/mL

Evolution des CD4 (± SD)

0

100

200

300

400

500

600

Baseline S12 S24 S36 S48 S72 S96

Semaines

Evénements indésirables imputés au traitement

Evénements indésirables grades 2-3 n % pts

Vertiges 19 47.5

Nausées/Vomissements 6 15

Diarrhées 5 12.5

Eruptions cutanées 3 7.5

Maux de têtes 2 5

Fatigue 1 2.5

Total 36

Evénements indésirables non imputés au traitement

• Tuberculose : n=3

• Décès : n=3– Tuberculose multifocale (CD4 à la pré-inclusion: 3/mm3)– Septicémie (CD4 à la pré-inclusion : 3/mm3)– Inconnu (CD4 à la pré-inclusion: 4/mm3)

• Grossesse: n=1 à M3

EFV est remplacé par la Névirapine (NVP)

Evolution de la clairance de la créatinine (Cockcroft et MDRD)

Filtration glomérulaire (ml/mn)

0

20

40

6080

100

120

140

Baseline S4 S12 S24 S36 S48 S72 S96

Semaines

Cockroft

MDRD

Evolution moyenne du cholestérol total est des triglycérides (g/l)

-1,00

0,00

1,00

2,00

3,00

Baseline S24 S48 S72 S96

Semaines

Triglycerides

Cholesterol

Evolution du cholestérol total et des triglycérides

0

20

40

60

80

100

120

140

TFV C24h (ng/mL)

• Parmi les 81 C24H de TFV mesurées, renseignées et détectables chez 40 patients :– Médiane (IQR) = 48 ng/mL (34-63),– CV(%) interindividuel = 43%,– Nb de mesures/patient = 2– Minimale < 5 ng/mL– Maximale = 127 ng/mL

– Normale de 44 22 ng/mL (Mentions légales VIREAD)

Résultats de dosages plasmatiques du TFV dans l’étude ANRS 12-07/IMEA025

Bartlett et al. HIV Clin Trials 2007;8(4):221-226

Conclusions

• Il s’agit de la première évaluation en Afrique Sub-saharienne de l’association TDF/FTC /EFV récemment recommandée par l’OMS (juin 2006), comme l’une des premières lignes de traitement antirétroviral.

• Une excellente efficacité a été observée.

• La tolérance était bonne au delà des premiers jours de traitement. Toutefois une surveillance de la clairance de la créatinine est nécessaire.Evaluation se poursuit dans le cadre de la cohorte ANRS1290-1215

• Un comprimé combiné de cette association (ATRIPLA) devrait être bientôt disponible dans les pays du Sud et constituera une avancée importante pour les patients

Acteurs

• Promoteur : ANRS• Coordination : IMEA, CRCF, CNLS• Investigateur principal : Dr R. Landman• Co-investigateur principal : Pr P.M. Girard• Investigateur principal au Sénégal : Pr P.S.Sow, CHN Fann• Médecin investigateur associé, Médecin d’étude clinique :

Dr M.B.Diallo, Dr N. Diakhaté, Dr M. Poupard• Monitoring:Dr V.Cilote• Equipe sociale : Ndéné Sylla, Khady Gassama• Virologie : Pr S.Mboup, Pr C.T.Kane, Dr H.N.Diop (CHN Le

Dantec), Pr E.Delaporte (Montpellier)• Immunologie : Dr N.F.N.Gueye, CTA• Pharmacie : Pr B.Ndiaye, Dr M.B.K.Fall • Pharmacologie :Dr Gilles Peytavin, CHU Bichat• Gestion administrative : Léa Zié CRCF, Catherine Gachet

IMEA• Coordination IMEA : Aïda Benalycherif, Babacar Sylla

Remerciements• Patients

• Structures collaboratrices :

– Service des Maladies Infectieuses de Fann

– Centre de Traitement Ambulatoire

• IMEA

• ANRS

• Laboratoire Gilead sciences