ETUDE DE LA PERFUSION PLACENTAIRE PAR IRM DYNAMIQUE (DCE IRM) CHEZ LA RATE « L-NAME »,

MODELE DE PREECLAMPSIE ET RETARD DE CROISSANCE INTRA-UTERIN

Marie lémery Magnin, Victor Fitoussi, Nathalie Siauve, Laetitia Pidial, Daniel Balvay, Gwennhael Autret, Charles André Cuenod, Olivier Clément, Laurent J Salomon

- Laboratoire de recherche en imagerie PARCC U970 -

PLAN

Rappels Embryologie humaine et comparaison du placenta humain versus

placenta murin

Rôle du placenta, implications pathologiques

Modalités d’exploration du placenta et de sa pathologie

Modèle et technique utilisés Modèle animal utilisé : la rate « L-NAME »

Technique d’imagerie utilisée : l’IRM dynamique par injection de gadolinium sur une IRM 4,7T dédiée petit animal

Matériel et méthodes

Résultats

Discussion

Conclusion

Embryologie humaine

Similarités et différences

placentaire humain versus murin

Rappels

• Origine : couche cellulaire externe de la morula

• Implantation à J7 et envahissement de la décidua

• Différenciation en cyto- (CT) et syncytiotrophoblaste (ST) et apparition d'une circulation utérolacunaire à J12

• Puis prolifération du ST entrainant le CT formant les villosités primaires qui deviendront secondaires puis tertiaires

• Fin 3e semaine : circulation extra- embryonnaire

Embryologie humaine J7

S3 Illustrations : cvirtuel.cochin.univ-paris5.fr

• Le placenta humain est hémochorial (sang et trophoblaste) • Les villosités choriales se développent au sein un espace intervilleux rempli par du sang maternel (via la circulation utérine): ce flux représente 35% du flux maternel • La différenciation cellulaire des villosités apparaît avec la formation de vaisseaux qui communiquent avec la circulation embryonnaire via le cordon ombilical. cvirtuel.cochin.univ-paris5.fr

Le placenta murin

Le placenta murin est également hémochorial

Les villosités placentaires sont très développées au sein de l’espace sanguin maternel, l’ensemble est appelé le labyrinthe

Circulation à contre courant avec l’arrivée du sang maternel par une artère utérine centrale sur le versant fœtal du placenta et irriguant le labyrinthe à contre-courant de la circulation embryonnaire Adamson, S. Dev. Biol. 250, 358–373 (2002).

Placenta murin/ placenta humain

Rossant, J. & Cross Nat. Rev. Genet. 2, 538–548

(2001)

Murin 2 couches syncytiales Labyrinthe 20J de gestation en moyenne

Humain 1 couche de syncytio-trophoblaste Villosités 39 semaines de gestation

Rôle du placenta et implications

pathologiques

Rappels

Rôle du placenta

Ancrage à la paroi utérine par la plaque basale (maternelle), au fœtus par la plaque choriale donnant naissance au cordon ombilical. Se poursuit en périphérie du disque placentaire par la caduque pariétale et les membranes délimitant la cavité amniotique

Lieu d'échange sélectifs (barrière fœto-maternelle) et de sécrétion hormonale

Alicia Barcena & al. Transfusion: 51

(suppl 4) : 94S-105S (2011)

Implications pathologiques

Anomalies positionnelles

Placenta praevia,

Placenta accreta, percreta

Insuffisance placentaire :

Prééclampsie (PE),

Retard de croissance intra-utérin (RCIU) 3 à 10% des grossesses

Prééclampsie Clinique:

8% des grossesses

Chez la mère: HTA, microangiopathie

thrombotique (altérations endothéliales), troubles

de la coagulation

Chez le fœtus: souffrance fœtale chronique,

RCIU (1/3 des PE)

Physiolopathologie :

Développement anormal des villosités

choriales : invasion superficielle des cellules

trophoblastiques dans le myomètre

Débris trophoblastiques circulants

Anomalie du modelage vasculaire et réponse

anti-angiogénique systémique

Etiologie multifactorielle : immunologique,

métabolique, génétique

Traitement : accouchement et délivrance

Défects d’invasion trophoblasqiue Pennington & al. Disease Models & Mechanisms 5, 9–18 (2011)

Modalités d’exploration du

placenta et de sa pathologie

Exploration en imagerie de la fonction

placentaire

En pratique courante : l’échographie et le doppler utérin :

étude morphologique et mesure des résistances des artères utérines, recherche du notch protodiastolique témoignant indirectement d’une insuffisance placentaire.

En recherche: l’IRM

Étude qualitative :

“Jets” de gadolinium chez le singe Pannigel 1993,

Cartographie de la prise de contraste placentaire chez la femme Marcos 1997

Etude quantitative chez la femme et l’animal:

Chez la femme: • EPI, IVIM, ASL, Magnetization transfer: Gowland 1998, Duncan 1998,

Francis 1998, Ong 2004, Moore 2000, Bonel 2010

• Chez l’animal: • IRM dynamique après injection de gadolinium Salomon 2005 et 2006,

Taillieu 2006, Tomlinson 2010 ou de SPIO Deloison 2012

• BOLD effect Aimot 2013, Wedegärtner 2010

• IVIM Alison 2013

Exploration de la fonction

placentaire en recherche (IRM)

Ces études ont permis d’évaluer la perfusion

placentaire moyenne chez l’homme entre 128 et

180mL/min/100mL

Dans les études sur modèle animal de prééclampsie

et/ou retard de croissance intra-utérin, il a été démontré

une réduction d’environ 30% des taux de perfusion

placentaire en situation pathologique

Modèles animaux d’insuffisance

placentaire Modèles ischémiques (noradrénaline, modèle de Wiggleworth, etc.)

Ces modèles ont déjà été étudié en imagerie par IRM

Manipulations génétiques (eNOS knock out, transgénique p57kip2, etc.)

Modèles immunologiques (anti TNF-α, Th1-like cells, etc.)

Inductions pharmacologiques (LNAME, etc.)

Autres (hypoxie, dénutrition, hyperactivité sympatique, etc.)

Aucun modèle existant n'est le miroir exact de la prééclampsie qui est une pathologie strictement humaine La réduction de l'invasion trophoblastique caractéristique n’est en général pas retrouvée chez l'animal

MAIS

Modèle utilisé : la rate

« LNAME »

LNAME : L-Nitro Arginine Méthyl Ester

Rôle de l’oxyde nitrique (NO)

Le NO est fabriqué par la NO synthase (NOS)

Rôle :

Vasodilatateur local : régulation de la perfusion, interaction avec les autres agents

vasoactifs (VEGF et ses récepteurs VEGFR-1 (Flt-1 et Flk-1), TGF b-1, Ang-1 et 2)

effets directs sur la cellule musculaire lisse

indirects en inhibant la production d'agents vasoconstricteurs.

Rôle dans la vasculogénèse, l’angiogénèse et la maturation vasculaire:

dès le 7ème jour de développement, induit la différenciation des cellules

mésodermiques extra-embryonnaires pour former les premiers plexus capillaires

l’inhibition des NOS s’accompagnent d’une angiogénèse déficiente dans l’embryon

et le placenta avec diminution de la différenciation et de la maturation et

désorganisation vasculaire.

Chez la femme enceinte :

Augmentation des métabolites du NO dans le cordon ombilical et le placenta des

RCIU

Variation des taux de NOS dans les villosités choriales et dans les vaisseaux

ombilicaux des placentas de PE et RCIU

Modèle L-NAME

Hypertension artérielle

RCIU, diminution du poids des placentas et des nouveaux-nés

Atteinte rénale : protéinurie, diminution de la filtration glomérulaire et glomérulosclérose

Thrombocytopénie

L-NAME

Inhibiteur irreversible de la NO-synthase

Diminution de la synthèse de NO

L-NAME décrit et utilisé depuis 1994

Induction de :

Symptômes

de

prééclampsie

Krause, B. J., Hanson, M. A. & Casanello, P Placenta 32, 797–805 (2011)

Dynamic contrast enhanced

(DCE) IRM après injection de

gadolinium

Technique d’imagerie utilisée

DCE IRM Dynamic contrast enhanced ou imagerie dynamique après injection de

produit de contraste

Etudie la variation du signal dans une région d’intérêt (ROI) après

injection en bolus d’une quantité de produit de contraste

Cette étude nécessite une acquisition à haute résolution temporelle pour

pouvoir analyser la fonction d’entrée artérielle (AIF) nécessaire à

l’analyse quantitative des courbes de variation de signal

temps

Intensité de signal

Perfusion

Analyse des courbes selon des

modèles compartimentaux

choisis en fonction de l’organe

étudié/ des informations

recherchées

Matériel et méthodes

Etude

Préparation du modèle

Rates Sprague Dawley

E16 (16ème jour après accouplement) :

insertion sous cutanée d’une

pompe osmotique (Alzet, 2mL1)

chargée par:

Une solution de LNAME

(50mg/j, délivrée de manière

continue)

Une solution salée isotonique :

NaCl 0,9% (groupe contrôle)

Sous anesthésie générale

(Isoflurane)

Préparation de l’IRM

Sous anesthésie générale

(Isoflurane)

E19 (19ème jour après accouplement) :

Cathétérisme par un catheter

de 27G dans une veine

caudale

Préparation de Dotarem® dilué

au 1/10, pour une injection de

0.5mL

Contention dans une antenne

dédiée à la rate, IRM dédiée

petit animal à 4,7Tesla

Protocole d’IRM : DCE IRM

Séquences de repérage

Séquence FISP (T1/T2*) coronale oblique :

Séquence anatomique,

Localisation de la coupe permettant l’analyse du maximum d’unités foeto-placentaires

Séquence 2D PCA sagittale :

Séquence de flux (contraste de phase)

Localisation de l’aorte

Séquence de DCE SPGR T1:

2 coupes coronales obliques : aorte et placentas

Bande de saturation sur le coeur

200 images = 5 min17sec (2im/1,2 sec), avec injection à 30 sec

Césarienne et étude des unités foeto-

placentaires

Sacrifice de la rate (injection

de pentobarbital)

Césarienne:

Extraction et compte des

unités foeto-placentaires

Etude morphologique et

morphométrique

Poid du placenta

Poids et taille du fœtus

Comparaison L-NAME vs

témoins pour validation du

modèle

Analyse des

données

Etude des courbes d’intensité

de signal (SI) en fonction du

temps t analysées selon un

modèle monocompartimental (on néglige les échanges materno-

fœtaux grâce à la barrière foeto-

placentaire et on considère le produit de

contraste purement intravasculaire)

F et Vb ajustés pour une

correspondance optimale

avec les courbes

expérimentales, grâce à un

logiciel (PhysioD3D - matlab)

q2 = quantité de produit de contraste dans le compartiment

vasculaire placentaire

q1 = quantité de produit de contraste dans l’aorte

F en mL/min/mL de placenta = perfusion

Vb en % = fraction de volume de sang

maternel dans le volume vasculaire

placentaire (= volume de sang

placentaire/volume placentaire)

dq2/dt = k(2;1)•q1– k(0;2)•q2

= F•q1 (t-dt) – (F/Vb) •q2

Résultats

Etude

Validation du modèle 315 placentas de 30 rates ont été étudiés

Un RCIU était induit dans le modèle L-NAME (différences significative entre les poids et longueur des foetus), le poids des placentas n’était pas statistiquement différent (t-test)

p<10-6

Placentas: 183 L-NAME 132 témoins

Les UFP en IRM

En FISP, le placenta

apparaît comme une

formation discoïde en

hyposignal externe

(couche maternelle)

et hypersignal interne

(couche fœtale)

Correspondance en

DCE avec ROI sur le

placenta, après

classification (k-

mean) en 2 couches

(différenciées en

fonction de leur

cinétique de prise de

contraste)

Prise de contraste de la couche interne à la couche externe

176 placentas analysés par DCE MRI (97 cas and 79 témoins)

DCE-IRM : AIF

Une ROI placée dans l’AIF pour échantillonner l’arrivée du produit

de contraste en « flash » dans l’aorte : le pic de l’AIF

UFP

FISP DCE

Couche foetale

Couche maternelle

ROI on placenta Un ROI sur le placenta, lui-

même subdivisé en 2 ROI:

couches maternelle et couche

fœtale

DCE-IRM :

placentas

Analyse des courbes

Courbe d’AIF (rouge)

Courbe expérimentale (croix)

Courbe ajustée par le logiciel

PhysioD3D (bleu)

Paramètres obtenus

Résultats d’analyse

Il n’existait pas de différence de perfusion F entre les placentas L-NAME

et le groupe témoin (Student t-test)

Il existait une fraction volumique de sang dans le compartiment

placentaire Vb plus élevée dans le groupe L-NAME (Student t-test)

Perfusion globale

F mL/min/100mL F couche foetale

mL/min/100mL

F couche

maternelle

mL/min/100mL

Fractional

Blood Volume

globale Vb %

Vb couche

foetale % Vb couche

maternelle %

L-NAME

(n=97)

Moy+/-SD 140+/-74.1 302.3+/-169.3 126.7+/-84.1 53+/-12.9 56+/-13.4 49.8+/-13.5

Control

(n=79)

Moy+/-SD 149+/-97.4 301.6+/-188.7 123.7+/-95.6 46.7+/-9 50.3+/-9.7 42.9+/-9

p-value 0.496 0.978 0 .821 0.0003 0.002 0.0002

Discussion

Etude

Discussion

F est similaire aux valeurs de la littérature, comparable dans les deux

groupes

Les conséquences du modèle L-NAME, malgré son action vasogénique, ne

sont pas expliquées par une simple hypoperfusion placentaire

Certaines études proposent un rôle immunologique (apoptose accrue et

implication du TNF-α) de la voie du NO

Vb est plus élevé dans le groupe L-NAME

Témoignant potentiellement d’une raréfaction des villosités trophoblastiques

dans le modèle LNAME

Cette hypothèse concorde avec ce qui a déjà été décrit dans un modèle

LNAME en histologie (Tsukimori 2010)

Limites principales :

Pas de monitoring de la TA et de la protéinurie, mais le modèle L-NAME est

éprouvé et était efficace dans notre étude (RCIU)

Comparaison non faite (très difficile) entre le placenta en IRM et le placenta

ex vivo donc pas de possibilité de faire concorder les placentas de RCIU et

ceux avec un Vb élevé.

Conclusion

Etude

CONCLUSION La PE et le RCIU ne sont pas toujours la conséquence

d’une hypoperfusion placentaire

Implications multifactorielle de la voie du NO

Les symptômes de prééclampsie et le RCIU induits par le modèle L-NAME

sont d’étiologie multifactorielle et la réduction du volume villositaire

placentaire traduite par une augmentation de la fraction volumique sanguine

placentaire pourrait être à leur origine.

L’IRM fonctionnelle présente un intérêt indéniable dans la

compréhension de la dysfonction placentaire pendant la

grossesse

La faisabilité et la reproductibilité de la DCE IRM sont à l’étude chez la femme

(Placentimage, essai clinique dirigé par le Pr L. Salomon).

L’utilisation de gadolinium chez la femme enceinte reste controversée bien

qu’aucun effet indésirable n’ait été démontré à ce jour

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50. Yeh, B. M. Has the time arrived to image placental perfusion? Radiology 241, 633–634 (2006).

QUIZZ

La prééclampsie Est une pathologie liée à une insuffisance placentaire

Est une pathologie d’étiologie multifactorielle

Est de diagnostic clinique mais peut-être suspectée

grâce à l’imagerie

L’étude Doppler dans la prééclampsie permet une

analyse quantitative de la perfusion placentaire

La prééclampsie Est une pathologie liée à une insuffisance placentaire

Est une pathologie d’étiologie multifactorielle

Est de diagnostic clinique mais peut-être suspectée

grâce à l’imagerie (le doppler)

L’étude Doppler dans la prééclampsie permet une

analyse quantitative de la perfusion placentaire (critère

indirects, analyse qualitative)

Réponses justes

La DCE IRM Nécessite l’injection d’agent de contraste

Nécessite une acquisition à haute résolution temporelle

Permet l’étude de paramètres microcirculatoires

Est utilisée en pratique courante chez la femme

enceinte

La DCE IRM Nécessite l’injection d’agent de contraste (gadolinium

mais aussi SPIO)

Nécessite une acquisition à haute résolution temporelle

Permet l’étude de paramètres microcirculatoires

(notamment la perfusion, mais aussi la perméabilité)

Est utilisée en pratique courante chez la femme

enceinte (à l’étude dans un essai clinique,

Placentimage)

Réponses justes

L’étude de la perfusion

placentaire

N’est pas réalisable avec l’IRM de diffusion

N’est pas réalisable en échographie-doppler

N’est pas réalisée en pratique courante chez la femme

Est prometteuse pour la compréhension des

phénomènes de dysfonction placentaire pendant la

grossesse

L’étude de la perfusion

placentaire

N’est pas réalisable avec l’IRM de diffusion

N’est pas réalisable en échographie-doppler (étude

qualitative)

N’est pas réalisée en pratique courante chez la femme

Est prometteuse pour la compréhension des

phénomènes de dysfonction placentaire pendant la

grossesse

Réponses justes