environnement réglementaires des essais cliniques produits biologiques diu dispositifs médicaux et...
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Environnement réglementaires des essais cliniques
produits biologiques
DIU Dispositifs médicaux et produits biologiques 2007 intervenant S. Jacob
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Développement d’un produit
Recherche et Développement
Essais CliniquePhase I,II,III
Commercialisation
Ministère de la Recherche Afssaps Afssaps
ARH ARH
Études chez l’animal
Études chez l’homme
AMM
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• Molécules recombinantes, Produits extractifs, Vaccins, …
• Thérapies Génique et Cellulaire, organes, tissus, PSL
Les produits de BiothérapiesLes produits de Biothérapies
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LOSP - LOSP - ConséquencesConséquences
•Essais cliniques de médicaments :
Dispositif harmonisé au niveau européen
• procédure d’autorisation
• Format des documents pour les AC et les CPP standardisé
•Essais cliniques portant sur les autres produits :
Dispositif d’autorisation implicite ou explicite
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EC en France-début d’essai
Promoteur - n° EudraCT - dossier « préparation »
CPP
Afssaps
Avis favorable
Autorisation
Début de l’essai
Délais fixés - Procédure parallèle possible
Base de données européenne
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L’évaluation avant le début de l’essai
CPP
• Protection des personnes
-Consentement /information/
-Modalité de recrutement
-période d’exclusion Indemnisation
• Recherche
- (pertinence du caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices/risques
• Moyens
-(adéquation objectifs/moyens, qualification investigateurs lieux de recherche.
Afssaps
• Sécurité des personnes dans l’essai
en considérant :• sécurité et qualité des
produits utilisés, leur condition d’utilisation
• les actes pratiqués • les méthodes utilisées et les
modalités prévues pour le suivi des personnes.
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EC en France
Procédure de commencement de l’essai
• Le dossier de demande d’AEC à l’Afssaps : 3 parties
• Dossier administratif
• Lettre de demande
• Formulaire de demande d’AEC
• Attestation d’assurance
• Dossier de l’essai clinique
• Protocole
• Brochure investigateur
• Note d’information des personnes + consentement
• Dossier du médicament/produit expérimental (DME)
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EC en France
Procédure de commencement de l’essai
• Dossier du médicament/produit expérimental (DME)
Toutes données disponibles (format CTD)
• Module Qualité pharmaceutique (SV, OGM compris)
• Module Non clinique
• Module Clinique
• Dossier simplifié possible : le ME a une AMM dans un EM, un EC avec le même ME a déjà été autorisé etc…
• ME testé + comparateur
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EC en France
Bonnes Pratiques
•BPC pour tous les EC
•BPF pour tous les médicaments expérimentaux
• Autorisation des sites de fabrication
• Bonnes pratiques
• Personne qualifiée
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Essais cliniques
Délais
modalités délais
Autorisation d’essai
produits chimiques Auto Implicite : Silence Agence vaut Acceptation
30j
Médicaments d’origine
biologique, PSL
Explicite : Silence Agence vaut refus
60j
TC, TG, OGM, organe,
tissu
Explicite 90 j
180j max si complt d’info
Amendements substantiels
Auto explicite/implicite (cf type auto d’essai)
35j maxi
60j si complt d’info
Effets indésirables graves et inattendus
déclaration 7j max si DC ou pronostic vital
15j pour les autres
Fin d’essai déclaration 90j maxi (15j si arrêt prématuré)
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Déroulement et fin de l’essai
Effets indésirables graves inattendus
délais
Faits nouveaux/ Sécurité des personnes
délais
Rapport annuel de sécurité
délais
Suspension,Interdiction, modification de l’essai :
Afssaps
Fin d’essai, résultatsdélais
Amendementssubstantiels
Autorisation préalable
Afssaps
CPP
LE
PROMOTEUR
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La thérapie cellulaire
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• DéfinitionA l’exception des PSL, sont des produits cellulaires à finalité thérapeutique les cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques, autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de transformation, y compris leurs dérivés (CSP L.1243-1)
En pratique,
• Administration à un patient - d'une préparation cellulaire, - présentant des caractéristiques définies, - dans un but préventif ou curatif
Thérapie Cellulaire
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Différents types cellulaires utilisés (I)
•Cellules à fonction métabolique - îlots de Langerhans
- hépatocytes
•Cellules immunocompétentesLympho T, Clones lymphocytairesmacrophages, cellules dendritiques-> Immunothérapie des cancers, des maladies infectieuses, modulation de la réponse allogénique
•Cellules à visée de "reconstruction"- kératinocytes+/- fibroblastes (autologue, allogénique)- chondrocytes- myoblastes
La thérapie cellulaireLa thérapie cellulaire
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Différents types cellulaires utilisés (II)
•Cellules souches hématopoïétiques- périphérique (autologue, allogénique)- médullaire- placentaire->Greffe en hémato-oncologie, maladies auto-immunes
•Cellules nerveuses - neurones fœtaux (allogénique, xénogénique)
-> Greffes intracérébrales
La thérapie cellulaireLa thérapie cellulaire
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1 procédé = 1 produit
Procédé Simple Procédé Complexe
-CSH cryo
- CSH triées (reconstitution Hématopoïétique)
- CSH triées ou non(autres indications)
- Myoblastes
- Kératinocytes
- Chondrocytes
- Cell. Dendrit.- Dexosomes
DME Module qualité
Procédé simple / Complexe
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• Quels sont les effets thérapeutiques attendus des cellules administrées?
• Quelles sont les propriétés biologiques (phénotypiques, fonctionnelles…) pour assurer cet effet thérapeutique ?
• Quels sont les critères permettant de s’assurer que les cellules ont ces propriétés biologiques (PCR, phénotype, elispot, microbiologie, virologie…) et qu’elles ne présentent pas de risque pour le patient receveur ?
• Quelle est la quantité de cellules nécessaire pour obtenir cet effet thérapeutique ?
• Le procédé permet-il de répondre à ces critères (reproductibilité…) ?
Renseignement dossier techniqueRenseignement dossier techniqueLogique du DossierLogique du Dossier
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Principales étapes d’un procédé Principales étapes d’un procédé de thérapie cellulairede thérapie cellulaire
Donneur Population cellulaire initiale
Traitement des cellules• tri• différenciation, amplification, congélation…
• sélection• contrôles de qualité
"produit final"pour usage clinique
Administration au patient
PrélèvementSang, biopsie
Sélectionpré-traitement
Transfert à "l'unité" de production
Stockage transfert au site "d'administration"
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Dossier Qualité
-substance (s) active(s) Cellules manipulées au cours d’un procédé simple ou complexe»Lysat de cell ou résultant d’un processus d’expansion Ex :Suspension de chondrocytes
-Produit fini - PTC dans sa forme administrable à l’homme,
pouvant être associée ou non à une matrice inerte ou un DM et formulée dans son conditionnement primaire pour l’utilisation médicale souhaitéeEx : Kératinocytes sur matrice
- annexes- équipements, locaux
- sécurité virale
Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Substance(s) active(s) Fabrication
• Description du procédé
- cas des cellules primaires ou secondaires : isolement, sélection, culture
- cas des systèmes de banques cellulaires : MCB, WCB
• Origine et Contrôles des matières premières
- matériel cellulaire de départ : origine, prélèvement, contrôles
- autres produits chimiques ou biologiques : cytokines, ATB, sérum de veau fœtal, DMSO, cellules feeder, DM
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Substance(s) active(s)
• Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires- étapes critiques : conditionnent l’étape suivante
- produits intermédiaires : spécifications nécessaires
• Validation du procédé- démontre que le procédé se déroule conformément à ce qui est attendu
- permet d’estimer le rendement et la reproductibilité
- conformité du PA en terme de qualité et de pureté
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Substance activeCaractérisation
Développement de tests aboutissant à une connaissance exhaustive du produit :
• Identité : profil génotypique et phénotypique, homogénéité de la population cellulaire, activité biologique spécifique, sénescence cellulaire…
• Impuretés liées au procédé (débris cellulaires), liées aux produits utilisés (taux résiduel d’une cytokine)
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
substance active Contrôles
• ensemble des tests réalisés en routine sur chaque lot de PA• spécifications : limites acceptables pour chaque contrôle• description et validation des méthodes de contrôle
Conservation et transport• description et compatibilité avec le conditionnement• conditions de stockage / transport
Stabilité
Traçabilité
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Produit fini
Description et composition
Développement
Choix de la formulation, choix des excipients (matrice), du conditionnement
Fabrication
Description du procédé, contrôles des matières premières, contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires, validation du procédé
Contrôle des excipients
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Produit fini
Contrôles du produit fini
Conservation et transport
Stabilité
Traçabilité
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Annexes
Équipements, locaux
• locaux : fabrication, contrôles, adéquation avec leur fonction
• équipements : adaptés et validés• personnel : qualifié et en nombre adapté• procédures• système d’assurance qualité
Sécurité virale• pathogènes d’origine virale : virus conventionnels• autres : ESST, bactéries, mycoplasmes, levures…
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Évaluation par l’Afssaps :
les points forts
• Impact de la qualité sur bénéfice/risque
• Définition du produit
• Impuretés
• Sécurité virale : • Données sur virus conventionnels • Données sur agents transmissibles non conventionnels (ATNC ou prion)
responsables d’encéphalopathies spongiformes
• La/les matières 1ères de départ d’origine biologique• Le procédé de production• Les contrôles virologiques pendant la production
• Stabilité compatible avec durée de l’essai
• Reproductibilité, validation du procédé
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Module Non-clinique
Documenter, selon l’état de développement du PTC, à l’aide de
données bibliographiques ou expérimentales :
Données de pharmacologie : Preuve de concept, in vivo (modèle homologue ou hétérologue) ou in vitro, marqueurs d’activité biologiques
Données de pharmacocinétique : cellules, molécules sécrétées Données de toxicologie : liées aux cellules, prolifération, PTA
Cas particulier : matrice…
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Renseignements dossier technique - PTCRenseignements dossier technique - PTC
Module Clinique
Liste tabulée de tous les essais cliniques antérieurs
Rapports de ces études cliniques
• de pharmacocinétique• de pharmacodynamie• d’efficacité et de sécurité
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Format protocole clinique
Méthodologie de l’essai clinique
Objectifs
Patients : critères d’inclusions / d’exclusion
Traitements : associés / non autorisés
Critères d’évaluation des objectifs I/II
Recueil de l’information, suivi et audit
Suivi à court et à long terme
Critères d’arrêt du traitement et de sortie de l’essai
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Évaluation par l’Afssaps : les points forts
• Impact des données non cliniques
•Modèle animal pertinent
•Intérêt de la recherche
• Impact des données cliniques
-résultats des essais cliniques antérieurs
-Intérêt de la recherche
–Dose,
–Critères d’inclusion-exclusion,
–Modalités de suivi des personnes,
–Critères d’arrêt de traitement et de l’essai,
–Information du participant sur les risques
–Mise en place d’un comité de surveillance
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Procédure des essais cliniquesProcédure des essais cliniques
Promoteur
AFSSAPS
recevabilité administrative et technique
Groupe d’experts TC + Sec Virale
Avis favorable
Décision du DG autorisant le démarrage de l’essai clinique
Promoteur
CPP
indépendant
Avis FavCPP
35 jours
J90
* AC : cellules autres que les CSH utilisées en hémato/cancéro
J0
90jours
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• Depuis 1996 ~ 220 essais déposés
• Promoteurs :
•80% établissements publics
•Autres : établissements pharmaceutiques et sociétés de Biotechnologie
• Type de cellules :
•60% CSH
•75% autologues
Bilan des Essais Cliniques de thérapie cellulaire
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La thérapie génique
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Thérapie Génique : Définition
• Transfert de matériel génétique, par l’intermédiaire de vecteurs utilisés in vivo ou ex vivo, de façon à obtenir in vivo, dans des tissus humains, l’expression d’un gène particulier, dans un but thérapeutique ou de diagnostic
La thérapie géniqueLa thérapie génique
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Thérapie génique ex vivo ou in vivoThérapie génique ex vivo ou in vivo
ex vivo in vivo
1) Prélèvement etsélection cellules
3) Injection des cellulesmodifiées
injection directe du Gene vectorisé • IV• locale
2) Traitement ex vivo : transfection des cellules
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Autorisation TC/TGAutorisation TC/TG
Commission Génie Génétique = C.G.G
Commission Génie Biomoléculaire = C.G.B
Comité local d'éthique = CPP
AVIS REQUIS AVANT DE DEMARRER L’ESSAI
Groupes de travail AFSSAPS
Essai TGEssai TC
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Renseignement dossier TGRenseignement dossier TG
1- Information sur l'OGM : Utilisation confinée et risques de disséminationI-A Utilisation confinée (CGG)I-B Interaction entre environnement et OGM (CGB)
2- Production et contrôle de qualité du produit
3- Données pré-cliniques : rationnel et sécurité
mécanisme d’action
4- Protocole clinique-indications thérapeutiques-modalités d ’administration, précautions d ’utilisations, effets indésirables
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Procédure de commencement de la
recherche : nouvelle réglementation
CGG Promoteur
Avis de classement du vecteur
AFSSAPS / DEPB
recevabilité administrative et technique
CGBGroupe de travail
de thérapie génique
Groupe de travail
de sécurité virale
Autorisation par décision du Directeur général de l’Afssaps
Avis Avis Avis
1
2
J0
J90
CPP
Avis favorable J35
40
Autorisations DEMEBAutorisations DEMEB
Protocoles Essais Cliniques
Groupes d ’experts
Thérapie Cellulaire Thérapie Génique Sécurité virale
Avis favorable
AutorisationsAutorisations Délivrées par le Directeur Général de l ’AFSSAPS
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Vigilance/Biovigilance
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Vigilance
• Les recherches portant sur des médicaments de TC ou des PTC, TG médicaments biologiques suivent le système de pharmacovigilance
• Investigateur promoteur Afssaps/CPP
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Vigilance
Déclaration
QUOI
- Suspicions d’effets indésirables graves inattendus
A QUI
- CPP : ceux survenus en France
- Afssaps : ceux survenus en France et hors France
QUAND
- EIG ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger : sans délai et au plus tard dans un délai de 7 jours
- Autres EIG inattendus : au plus tard dans un délai de 15 jours
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LaLa biovigilance en essai clinique (tissusbiovigilance en essai clinique (tissus, organe, PTA) article article
R.1211-30R.1211-30
La biovigilance, une vigilance complexe qui implique une veille sanitaire sur l'ensemble des étapes de la chaîne allant des sélections clinique et biologique du donneur au suivi médical des patients, donneurs vivants ou receveurs
Activités concernées :
Prélèvement Collecte
Fabrication
Préparation
Transformation
Transport
Distribution
Cession
Importation
Exportation
Répartition
Attribution
Greffe Administratio
n
ConservationSuivi médical des patients
Sélection des donneurs
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BiovigilanceBiovigilance
• Décret n°2003-1206 du 19/12/03
• mesures d’accompagnement
• Note explicative, fiche de déclaration, note explicative
• Surveillance des incidents et des effets indésirables susceptibles d’être dus à des organes, tissus PTA (EC et routine), cellules (routine)
• Déclaration, recueil, évaluation, exploitation, prise des mesures préventives et correctives
• Obligation de signalement et déclaration sans délai
• Pour tous les professionnels de santé et correspondants locaux de biovigilance
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Incident ou effet indésirable-circuit déclarationIncident ou effet indésirable-circuit déclaration
signalement sans délaidéclaration dans les 24
heures si urgence
Cellule de biovigilance de l’Afssaps
Correspondant localde biovigilance
Professionnel de santé exerçant dans un établissement de santé
ou une structure disposant d’un CLB
Fiche de déclaration de biovigilance
déclaration dans les 15 jours
Information du correspondant de l’ABM-SRA
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informations utiles
site de l’Afssaps:
• http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-intro.htm
• http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-nouveau-dispositif-b.htm
• http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-texte.htm
Ou sur le site crée par la DGS :
• http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/