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MISE AU POINT / UPDATE

Encéphalites auto-immunes et encéphalites paranéoplasiques :ce que le réanimateur doit savoir

Autoimmune and Paraneoplastic Encephalitis: A Review for the Intensivist

B. Joubert · T. Ritzenthaler · F. Dailler · F. Ducray

Reçu le 11 mai 2016 ; accepté le 17 octobre 2016© SRLF et Lavoisier SAS 2016

Résumé Les encéphalites auto-immunes sont des affectionsrares qui peuvent être déclenchées par un cancer. Deuxgroupes d’encéphalites se distinguent en fonction du typed’anticorps qui y sont associés. En présence d’un anticorpsdit onconeuronal, alors le plus souvent dirigé contre un anti-gène intracellulaire, un cancer est fréquemment retrouvé etil existe une destruction neuronale diffuse qui compromet lepronostic fonctionnel. En présence d’un anticorps dirigécontre une protéine de la surface synaptique, les cancerssont moins fréquents et les symptômes sont liés à un dys-fonctionnement synaptique réversible et médié par l’anti-corps.

Le tableau clinique diffère en fonction de l’anticorpsretrouvé. Les encéphalites auto-immunes se manifestent leplus souvent par un tableau neurologique central subaiguoù prédominent les symptômes limbiques, comme les trou-bles du comportement ou psychiatriques, l’amnésie et lescrises temporales internes. Des signes extralimbiques, enparticulier des symptômes dysautonomiques et des mouve-ments anormaux peuvent s’y ajouter. Elles peuvent débuterpar un état de mal épileptique et l’atteinte du système ner-veux autonome peut entraîner une profonde hypoventilationcentrale.

Les hypersignaux temporolimbiques à l’IRM cérébrale etles signes d’inflammation à la ponction lombaire sont évo-cateurs, mais leur absence n’élimine pas le diagnostic. La

recherche d’un éventuel cancer sous-jacent est urgente etdoit être orientée par l’anticorps retrouvé.

La prise en charge des encéphalites auto-immunes doitêtre orientée par l’anticorps retrouvé chez les patients, ense focalisant sur la recherche d’un cancer sous-jacent et surle traitement immunosuppresseur.

Mots clés Encéphalite auto-immune · Syndromesneurologiques paranéoplasiques · Neuroréanimation · Étatde mal épileptique · Encéphalite à anticorps anti-NMDArécepteur

Abstract Autoimmune encephalitis are rare conditions thatcan be triggered by a cancer. Two groups of encephalitisdiffer depending on the type of autoantibodies that are asso-ciated with it. In the presence of onconeuronal antibodies,which are usually directed against an intracellular antigen,a cancer is frequently found and there is a diffuse neuronalloss compromising the functional prognosis. Conversely,when autoantibodies are directed against a synaptic protein,cancers are less frequent and the symptoms are related to areversible synaptic dysfunction that is mediated by the auto-antibodies.

The clinical picture differs depending on the target of theassociated antibody. Autoimmune encephalitis most oftenpresents a subacute central nervous system impairment pre-dominantly involving limbic structures and leading to beha-vioral or psychiatric disorders, amnesia and temporo-mesialseizures. Extra-limbic signs, especially autonomic symp-toms and movement disorders, may be seen as well. Impair-ment of consciousness, central hypoventilation due to auto-nomic impairment and status epilepticus can be seen at theonset of the disease.

Temporo-limbic hyperintensities on brain MRI and signsof inflammation in the lumbar puncture are suggestive, buttheir absence does not eliminate the diagnosis. The searchfor a possible underlying cancer is urgent and must be gui-ded by the antibodies found.

B. Joubert (*) · F. DucrayHospices civils de Lyon,service de neuro-oncologie, unité 202, hôpital neurologiqueet neurochirurgical Pierre Wertheimer,59 boulevard Pinel, F-69500 Lyon, Francee-mail : [email protected]

T. Ritzenthaler · F. DaillerHospices civils de Lyon,service d’anesthésie-réanimation,hôpital neurologique et neurochirurgical Pierre Wertheimer,59 boulevard Pinel, F-69500 Lyon, France

Méd. Intensive Réa (2016) 25:S214-S224DOI 10.1007/s13546-016-1240-1

The management of autoimmune encephalitis must beguided by the antibodies found in patients, focusing on thesearch for an underlying cancer and immunosuppression.

Keywords Autoimmune encephalitis · Paraneoplasticneurological syndromes · Neurocritical Care · Statusepilepticus · Anti-NMDA receptor antibody-associatedencephalitis

Introduction

Les encéphalites auto-immunes représentent un groupe d’af-fections neurologiques aiguës caractérisées par une réactionauto-immune dirigée contre le système nerveux central [1]qui peut être primitive ou déclenchée par la présenced’un cancer [2]. Malgré leur rareté (une centaine de patientsidentifiés par an dans le centre de référence national), lesencéphalites auto-immunes constituent une problématiqueimportante en neuroréanimation, puisque 15 % des encépha-lites prises en charge en réanimation sont d’origine inflam-matoire (encéphalomyélite aiguë disséminée, encéphaliteauto-immune, encéphalite paranéoplasique) [3] et que lesencéphalites auto-immunes constituent les deux tiers descauses identifiées d’état de mal réfractaire, devant les causesinfectieuses [4].

Il s’agit d’un groupe d’entités hétérogènes, dont la classi-fication a été facilitée par la mise en évidence dans le liquidecéphalorachidien (LCR) et éventuellement le sérum despatients, d’auto-anticorps spécifiques dirigés contre des pro-téines neuronales [5,6]. Ces anticorps antineuronaux permet-tent ainsi de distinguer deux grands groupes de syndromesdont la fréquence d’association au cancer, le pronostic fonc-tionnel et les mécanismes physiopathologiques sont diffé-rents [1]. Il faut ainsi distinguer les encéphalites associéesà la présence d’un anticorps anti-onconeural dirigé contreune protéine neuronale intracellulaire, qui sont fortementassociées aux cancers, des encéphalites liées à un anticorpsdirigé contre une protéine de la surface synaptique, pour les-quelles l’association à un cancer est variable.

Physiopathologie

On distingue au sein des encéphalites auto-immunes deuxgroupes de syndromes en fonction du type d’anticorps iden-tifié, qui peuvent soit être dirigés contre une protéine de lasurface synaptique soit contre un antigène dit onconeuronal.Ces deux groupes s’opposent en termes de physiopathologieet de pronostic. Ainsi, les encéphalites liées à un anticorpsanti-onconeuronal sont très souvent associées à un cancer etont classiquement un mauvais pronostic fonctionnel. Cesanticorps anti-onconeuronaux (Hu, Yo, CV2, Ma2) sont diri-

gés contre des protéines neuronales le plus souvent intracel-lulaires, qui leur sont donc théoriquement inaccessible invivo. Il est communément admis que ces anticorps n’ontaucun rôle pathogène en eux-mêmes et qu’ils ne constituentque des biomarqueurs témoignant du processus auto-immunen cours[1]. L’agression contre le système nerveux seraitalors assuré essentiellement par des acteurs cellulaires, enparticulier des lymphocytes T CD8+ présents au sein desinfiltrats inflammatoires retrouvés dans le cerveau despatients et responsables de la destruction des neurones cibléspar la réaction auto-immune [7]. Cette destruction neuronaleexplique le développement rapide d’une atrophie des struc-tures cérébrales touchées (hippocampe, cervelet) et le mau-vais pronostic fonctionnel de ces entités [8].

À l’inverse, les encéphalites associées à des anticorpsdirigés contre des protéines exprimées à la surface dessynaptique des neurones ne sont pas systématiquement para-néoplasiques et ont généralement un bon pronostic fonction-nel. Ces anticorps ciblent des acteurs de la transmissionsynaptique (récepteur au glutamate de type NMDAR ouAMPAR, protéine Lgi1, protéine CASPR2) [1]. Il a étédémontré pour plusieurs de ces anticorps (anti-NMDAR,anti-AMPAR, anti-Lgi1) que la fixation de ces anticorpssur leurs cibles est à l’origine d’un dysfonctionnement spé-cifique et réversible de ces acteurs à l’origine d’une altéra-tion de la transmission synaptique, ce qui aboutit aux symp-tômes présentés par les patients [9–11]. Ce mécanismephysiopathologique original explique le caractère souventréversible des symptômes. Ces formes ne sont associées àun cancer que de façon variable, avec une fréquence quidépend de la nature de l’auto-anticorps identifié (Tableau 1).

Pour détecter les anticorps dirigés contre des structures duSNC, on utilise une technique d’immunohistochimie sur descoupes de cerveau murin sur lesquels on applique le LCRdes patients. Dans le cas d’anticorps ciblant une protéinede la surface synaptique, on obtient un marquage de la sur-face et des prolongements des neurones qualifiés d’antineu-ropile (Fig. 1). En revanche, en présence d’anticorps anti-onconeuronaux le marquage obtenu concerne la partie intra-cellulaire des populations neuronales ciblées. Ainsi, mêmesans connaître précisément la cible antigénique en cause, ilest possible de détecter la présence d’un auto-anticorpsdirigé contre une protéine du SNC et d’en apprécier grossiè-rement la cible.

Les mécanismes aboutissant à l’auto-immunisation despatients restent mal connus. Dans les formes paranéoplasi-ques, les cancers mis en cause sont souvent des tumeursneuroendocrines, parmi lesquels le cancer pulmonaire àpetites cellules arrive en tête [8]. Les antigènes neuronauxciblés, qu’ils soient intracellulaires (Hu, Yo) ou présents à lamembrane synaptique des neurones (NMDAR, AMPAR),ont été retrouvés exprimés au sein des tumeurs des patients[6,10,12,13]. Il a donc été suggéré que la réaction immune

Méd. Intensive Réa (2016) 25:S214-S224 S215

Tableau 1 Anticorps antineuronaux associés aux encéphalites : présentation clinique et association aux cancers

Anticorps anti-onconeuronaux

Caractéristiques

de l’encéphalite

Autres syndromes

neurologiques associés

Tumeurs les plus

fréquentes

Fréquence

d’association

au cancer

Références

Anti-Hu Encéphalite limbique,

cérébellite

Neuronopathie sensitive,

dysautonomie

CPPC 80-85 % [30]

Anti-Ri Rhombencéphalite,

cérébellite, opsoclonus

myoclonus

myélite CPPC, carcinome

mammaire

86 % [32]

Anti-Ma2 Encéphalite limbique,

syndrome parkinsonien,

atteinte oculomotrice,

narcolepsie-cataplexie

Tumeur germinale

testiculaire

CPPC

90 % [28,33]

Anti-Yo Cérébellite Utérus, ovaire, sein 91 % [34]

Anti-Tr /DNER Cérébellite Lymphome

de Hodgkin

90 % [35]

Anti-

CV2/CRMP5

Encéphalite limbique,

cérébellite, chorée

Rétinite, uvéite, syndrome de

Lambert-Eaton, neuropathie

mixte sensorimotrice des MI

CPPC, thymome 87 % [31]

Anti-

amphiphysine


cérébellite

Syndrome de la personne

raide, dysautonomie

CPPC, sein 80 % [36,37]

Anticorps dirigés contre une protéine synaptique

Caractéristiques

de l’encéphalite

Autres syndromes

neurologiques associés

Tumeurs les plus

fréquentes

Fréquence

d’association

au cancer

Références

Anti-NMDAR Encéphalite limbique,

mouvements anormaux,

dysautonomie, aphasie

Tératome de l’ovaire 60 % [15]

Anti-AMPAR Encéphalite limbique Thymome, sein,

poumon

65 % [19,38]

Anti-Lgi1 Encéphalite limbique,

crises dystoniques brachio-

faciales, troubles

du comportement

du sommeil paradoxal

Thymome, CPPC 20 % [39,40]

Anti-CASPR2 Encéphalite limbique,

cérébellite

Neuromyotonie, syndrome

de Morvan

Thymome 40 % [41,42]

Anti-GABABR Encéphalite limbique,

opsoclonus myoclonus

CPPC 50 % [43]

Anti-GABAAR Encéphalite limbique,

opsoclonus, épilepsie auto-

immune

Syndrome de la personne raide Thymome malin 40 % [44,45]

Antiglycine

receptor


rhombencéphalite

PERM, hyperekplexie,

syndrome de la personne raide

Thymome,

lymphome

9 % [20]

Anti-VGCC Cérébellite Syndrome de Lambert-Eaton CPPC 60 % [46]

Anti-GAD65 Encéphalite limbique,

cérébellite, épilepsie auto-

immune

Syndrome de la personne raide Thymome, CPPC 6,5 % [47]

Abréviations : CPPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; PERM : encéphalopathie progressive avec rigidité et myoclonus.

S216 Méd. Intensive Réa (2016) 25:S214-S224

adaptée contre un cancer exprimant des antigènes neuro-naux aboutisse à une rupture de tolérance contre les structu-res de l’encéphale exprimant les mêmes antigènes [1]. Tou-tefois, les raisons pour lesquels seuls un petit nombre depatients atteints de cancer développe ce type de réaction,et comment le caractère relativement immunoprivilégié dusystème nerveux central est mis en défaut, restent obscures.Dans les formes non paranéoplasiques, la fréquence des pro-dromes viraux fait suggérer le rôle d’un trigger infectieux[1]. En particulier, il a été rapporté des cas d’encéphalite àanticorps anti-NMDAR survenant dans les suites immédia-tes ou à distance d’une encéphalite herpétique ayant évoluéfavorablement, suggérant que l’infection du système ner-veux central soit à l’origine d’une auto-immunisation contrele récepteur NMDA survenant au décours de la résolution del’infection [14].

Présentation clinique

L’installation des symptômes se fait le plus souvent de façonaiguë ou subaiguë et peut être précédée de prodromes infec-tieux non spécifiques, en particulier dans les formes nonparanéoplasiques[1]. Dans le cas des formes paranéoplasi-ques, le syndrome neurologique précède ou fait découvrirle cancer dans 65 % des cas [8]. La présentation cliniqueest variable et dépend de l’anticorps retrouvé chez le patient(Tableau 1). L’atteinte des structures limbiques est très fré-quente, entraînant des troubles du comportement, des mani-festations pseudopsychiatriques, des troubles de la mémoiremassifs et des crises épileptiques à point de départ temporo-mésial. L’épilepsie peut se traduire d’emblée par un état demal comitial, convulsivant ou non [1]. Outre l’atteinte desstructures limbiques, des symptômes évoquant le dysfonc-tionnement d’autres régions cérébrales, comme un syndrome

cérébelleux, des troubles du sommeil, des signes de dysau-tonomie, une atteinte des voies sensitives ou pyramidale oudes mouvement anormaux, sont fréquemment observés.L’atteinte du système nerveux autonome peut se traduirepar une hypoventilation centrale avec la nécessité d’une ven-tilation invasive [15,16] ou par des troubles du rythme car-diaque [17]. L’atteinte est toujours confinée au système ner-veux, à la différence des encéphalites venant compliquerl’évolution d’une maladie de système. La présentationclinique, le terrain et la fréquence d’association aux cancersvarient selon le type d’anticorps retrouvé. Le mode de pré-sentation en fonction de l’auto-anticorps est détaillé dans leTableau 1. Toutefois, quelle que soit la cible de l’auto-anticorps en cause, la présentation clinique peut être trom-peuse. Une fièvre est ainsi possible à la phase initiale,mimant alors une origine infectieuse [18,19]. Certainspatients débutent leur encéphalite par un coma brutal quipeut faire initialement évoquer une pathologie neurovascu-laire [19]. Les encéphalites associées aux anticorps antigly-cine récepteur ou anti-GAD65 peuvent s’accompagnerd’une rigidité axiale majeure comparable aux opisthotonosobservés dans le tétanos [20]. Enfin, l’apparition de mouve-ments anormaux et d’une hyperthermie centrale chez unpatient qui jusque-là n’avait manifesté qu’une symptomato-logie psychiatrique est fréquente et conduit souvent au diag-nostic abusif de syndrome malin des neuroleptiques [15]. Demanière générale, le diagnostic d’encéphalite auto-immunedoit être évoqué devant tout tableau d’encéphalopathie aiguëou subaiguë sans autre cause retrouvée, ce d’autant qu’exis-tent des troubles du comportement ou de la mémoire, descrises d’épilepsie ou des mouvements anormaux, qu’il existedes signes d’inflammation à la ponction lombaire, ou quel’atteinte neurologique amène à la découverte d’un cancer.

Examens complémentaires

L’IRM cérébrale doit être réalisée le plus tôt possible. Ellepeut montrer des hypersignaux temporolimbiques (Fig. 2),parfois associés à des hypersignaux impliquant d’autresrégions cérébrales, et elle est utile pour rechercher d’autressignes radiologiques qui orienteraient vers un diagnostic dif-férentiel. La ponction lombaire peut révéler des signes d’in-flammation du liquide céphalorachidien (LCR), sous laforme d’une pléïocytose, généralement modérée, ou par laprésence de bandes oligoclonales. Il n’y a en général pasd’hyperprotéinorachie. Un électroencéphalogramme doitêtre systématiquement réalisé à la phase initiale car il peutorienter le diagnostic en révélant des foyers de ralentisse-ment asymétriques frontotemporaux, des crises infraclini-ques ou le pattern d’extreme delta brush qui est spécifiqueaux encéphalites à anti-NMDAR [21]. Les scintigraphiescérébrales enfin, quand elles sont réalisées, sont très souvent

Fig. 1 Exemples de marquages antineuropile. Incubation

de liquide céphalorachidien de patients sur des coupes histolo-

giques de cerveau de rat et révélation par des anticorps secondaires

anti-IgG humaines marqués (fluorescence verte). (A) marquage

de la couche moléculaire de l’hippocampe par des anticorps anti-

NMDAR (grossissement X20) ; et (B) marquage des couches

moléculaires et granulaires du cortex cérébelleux par des anticorps

anti-Lgi1 (grossissement X10)


pathologiques, montrant des anomalies de perfusion desrégions frontotemporales, des noyaux gris centraux dans lecas des encéphalites à anti-Lgi1, ou plus étendus [22,23]. Sices examens peuvent aider à l’orientation du diagnostic, ou àl’élimination des diagnostics différentiels, ils peuventdemeurer normaux [24].

Diagnostic

La démarche diagnostique est résumée dans la Fig. 3. Ellerepose sur trois volets : la recherche d’arguments paracli-niques (IRM, EEG, ponction lombaire) en faveur du diag-nostic d’encéphalite auto-immune, la recherche et l’exclu-sion des diagnostics différentiels détaillés dans le Tableau3, et la réalisation d’un bilan oncologique. Le diagnosticde certitude est apporté par la détection d’anticorps diri-gés contre des structures neuronales [24]. Ces anticorpsdoivent impérativement être recherchés dans le LCR, leurproduction pouvant être limitée au compartiment intrathé-cal. Il faut noter que dans de rares cas, certaines encépha-lites auto-immunes sont associées à des anticorps anti-CASPR2 ou anti-Lgi1 présents uniquement dans lesérum. Même si leur rôle dans la maladie reste à éclaircir,ils doivent donc être recherchés dans le sérum en cas de

suspicion d’encéphalite auto-immune sans anticorpsretrouvés dans le LCR. La ponction lombaire doit êtreréalisée dès la suspicion diagnostique car la mise en évi-dence d’un auto-anticorps aura d’immédiates conséquen-ces diagnostiques et thérapeutiques. La positivité d’unauto-anticorps ne peut toutefois être retenue qu’en pré-sence d’un tableau clinique compatible, et après l’élimi-nation des diagnostics différentiels. De plus, les kits dedétection commerciaux qui sont utilisés dans certainscentres ont une sensibilité et une spécificité insuffisantes,aussi toute découverte d’auto-anticorps doit-elle êtreconfirmée par l’analyse de l’échantillon par le centre deréférence national (responsable Jérôme Honnorat, hôpitalneurologique de Lyon) au moyen de deux techniquescomplémentaires. Une fois l’échantillon parvenu au cen-tre, cette analyse ne demande que quelques jours et estd’autant plus rentable si elle est orientée par des informa-tions cliniques précises. Certaines encéphalites auto-immunes ne sont retrouvées associées à aucun auto-anticorps spécifique, soit parce que leur cible antigéniqueest encore inconnue, soit parce que la sensibilité des testsest insuffisante [24]. Lorsqu’aucun anticorps ne peut êtremis en évidence, le diagnostic d’encéphalite auto-immunepeut donc tout de même être considéré en cas de tableauencéphalitique subaigu, associé à des signes inflamma-toires à la ponction lombaire ou à une IRM évocatrice,et en l’absence d’autre cause retrouvée [24]. L’améliora-tion sous traitement immunosuppresseur, la découverted’un cancer associé et d’une amélioration clinique aprèsson traitement sont des arguments rétrospectifs forts[24,25]. Des critères diagnostiques pour retenir le diag-nostic d’encéphalite auto-immune en l’absence d’anti-corps retrouvé ont été élaborés (Tableau 2) [24].

L’éviction des diagnostics différentiels (Tableau 3) doitêtre systématique avant de conclure au diagnostic d’encé-phalite auto-immune. Les encéphalites infectieuses, virales(herpes viridae, entérovirus, EBV, CMV) ou bactériennes(maladie de Whipple), doivent être soigneusement écar-tées, de même que les encéphalopathies métaboliques ouiatrogènes [3]. L’encéphalomyélite aiguë disséminée(ADEM) diffère par la présence sur l’IRM de lésions dif-fuses, d’allure démyélinisante et qui touchent les noyauxgris centraux et la moelle [26]. Les ADEM touchent prin-cipalement les enfants et les adultes jeunes, et s’associentfréquemment à un anticorps anti-MOG [27]. Certainesmaladies de système comme le lupus érythémateux systé-mique, peuvent, dans leurs formes neurologiques, mimerune encéphalite auto-immune. La maladie de Creutzfeldt-Jakob, les encéphalopathies subaiguës liées à l’alcool etles méningites carcinomateuses sont des diagnostics diffé-rentiels plus rares [3,4]. Enfin, les gliomes infiltrant lesrégions temporomésiales peuvent initialement mimer uneencéphalite auto-immune.

Fig. 2 Hypersignaux temporomésiaux dans le cadre d’une encé-

phalite auto-immune. Hypersignaux temporomésiaux bilatéraux

chez un patient souffrant d’une encéphalite à anticorps anti-

CASPR2. IRM cérébrale en coupe axiale pondérée en FLAIR

(fluid attenuated inversion recovery)


Bilan oncologique

En cas de suspicion d’encéphalite auto-immune, la recher-che d’un cancer sous-jacent est urgente et repose sur laréalisation d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien et,s’il est négatif, d’un PET-scanner. Ce bilan peut être com-plété par d’autres explorations en fonction du type d’anti-corps retrouvé (échographie pelvienne en cas d’anticorpsanti-NMDAR, échographie testiculaire en cas d’anticorpsanti-Ma2). Il a été en effet suggéré que le traitement rapidedu cancer permet de stabiliser l’évolution du syndromeneurologique paranéoplasique en supprimant la stimula-tion antigénique à l’origine du processus auto-immun[2]. La présence d’un anticorps anti-onconeuronal est trèsfortement associée à la présence d’un cancer sous-jacent

(Tableau 1). Celui-ci est souvent de petite taille et parfoisdifficile à mettre en évidence par les moyens d’imagerieconventionnels. La recherche de la néoplasie causale doitdonc être exhaustive et orientée par la nature de l’anti-corps identifié (Tableau 1). Une exploration chirurgicaleorientée par l’auto-anticorps peut s’imposer lorsque l’évo-lution est sévère et rapide. Une étude a par exemple sug-géré qu’en l’absence de cancer identifié chez les patientssouffrant d’encéphalite à anticorps anti-Ma2, une orchi-dectomie systématique révélait un germinome testiculairechez tous les patients et permettait d’améliorer la majoritéd’entre eux [28]. La même démarche est proposée chezles patientes souffrant d’une ataxie cérébelleuse paranéo-plasique sévère associée aux anticorps anti-Yo, chezlesquelles une laparotomie exploratrice éventuellement

Fig. 3 Algorithme diagnostique face à une suspicion d’encéphalite auto-immune. Abréviations : TDM TAP : tomodensitométrie thoraco-

abdomino-pelvienne ; PET scanner : tomodensitométrie par émission de positrons au 18fluoro-deoxy-glucose ; IRM : imagerie par réson-

nance magnétique ; EEG : électro-encéphalogramme ; LCR : liquide céphalorachidien.


complétée par une annexectomie systématique peutpermettre de mettre le cancer en évidence, stopper l’évo-lution de l’atteinte cérébelleuse et prévenir la grabatisation[29]. Chez les patients porteurs d’un anticorps anti-onconeuronal, lorsque malgré des recherches exhaustivesaucun cancer n’est mis en évidence, il est important derépéter au moins tous les six mois le bilan oncologique.Il ne semble par contre pas nécessaire de répéter réguliè-rement le bilan néoplasique chez les patients souffrantd’une encéphalite auto-immune avec anticorps dirigés

contre des protéines synaptiques, qui sont moins fréquem-ment associés à des cancers.

Prise en charge thérapeutique

La détection et le traitement d’un éventuel cancer sous-jacent doivent être complétés par des thérapeutiques immu-nosuppressives plus ou moins agressives selon la gravitéclinique. Le traitement doit être débuté dès la confirmationdu diagnostic. En l’absence de données de la littérature suf-fisantes, la prise en charge de ces patients est empirique. Uneattitude consensuelle consiste à proposer en première inten-tion, en l’absence de signe de sévérité (troubles de la cons-cience, hypoventilation ou état de mal), des corticoïdes àforte dose (bolus intraveineux de 1 g par jour pendant cinqjours) et des immunoglobulines intraveineuses (cures men-suelles de 2 g/kg répartis sur trois à cinq jours) (Fig. 4).L’avis du centre national de référence peut être sollicité dansces cas difficiles ou réfractaires.

Dans le cas des encéphalites paranéoplasiques liées à unanticorps anti-onconeuronal, une aggravation rapide malgréle traitement du cancer doit faire débuter d’emblée un

Tableau 3 Diagnostics différentiels des encéphalites auto-immunes et paranéoplasiques

Étiologie alternative Principaux éléments d’orientation

Encéphalopathie septique Contexte septique

Encéphalopathie métabolique Fluctuations des symptômes, flapping tremor, troubles métaboliques, ondes lentes

triphasiques pseudopériodiques à l’EEG

Encéphalopathie toxique Contexte d’intoxication récréative, introduction récente de psychotropes, dosages

plasmatiques des psychotropes

Infection du système nerveux central Fièvre, syndrome méningé, immunodépression, pléiocytose neutrophilique ou panachée,

examen bactériologique du LCR, recherche de virus neurotropes (HSV, VZV, EBV, CMV,

HHV6, entérovirus)

Maladie de Creutzfeldt-Jakob Élévation de la protéine 14-3-3 dans le LCR, hypersignaux corticaux en bande à

prédominance postérieure, ondes lentes triphasiques périodiques postérieures à l’EEG

Gliome Hypersignal unilatéral, prise de contraste, augmentation de la taille lésionnelle avec le temps

Lymphome cérébral Élévation majeure de la néoptérine et élévation des interleukines 6 et 10 dans le LCR

Atteinte oculaire associée

Contexte d’immunodépression, réplication EBV dans le sang et/ou le LCR

Lymphome endovasculaire Signes déficitaires d’installation pseudovasculaire

Évolution multiphasique

Atteinte cutanée

Syndrome inflammatoire biologique, élévation des LDH

Infarctus et/ou hémorragie cérébraux

Causes cérébrovasculaires Infarctus et/ou hémorragie cérébraux

Signes de vascularite à l’IRM, l’angioscanner cérébral ou l’angiographie cérébrale

Maladies de système Atteinte extraneurologique clinique ou biologique

Élévation importante et prolongée d’auto-anticorps associés aux connectivites/vascularites

Syndrome de Reye Contexte de prise récente d’aspirine

Atteinte hépatique

Tableau 2 Critères diagnostiques de l’encéphalite auto-

immune sans auto-anticorps spécifique. Adapté de [18]

1/ Développement rapide (<3 mois) de troubles de la mémoire

à court terme, de troubles psychiatrique ou comportementaux

et/ou d’un syndrome confusionnel

2/ Au moins deux des trois critères suivants :

a) IRM compatible (hypersignaux temporomésiaux)

b) Pléiocytose du LCR ou bandes oligoclonales

c) Infiltrats inflammatoires à la biopsie cérébrale

3/ Exclusion des diagnostics différentiels


traitement immunosuppresseur plus agressif, après discus-sion avec les oncologues si une chimiothérapie est envisa-gée. Le cyclophosphamide intraveineux (1 g par mois pen-dant 6 à 12 mois) est en général proposé. Un résidu tumoralocculte doit être aussi recherché. Si le cyclophosphamide nepermet pas de stabiliser l’évolution, un traitement par rituxi-mab peut être proposé (quatre perfusions hebdomadaires à ladose de 375 mg/m2 et traitement d’entretien par perfusionssemestrielles de 500 mg). En cas de réapparition des symp-tômes ou du développement d’un autre syndrome paranéo-plasique alors que le patient s’était stabilisé, une rechutetumorale doit là encore être recherchée, et il est logique deproposer le traitement qui avait été proposé lors du premierépisode si celui-ci avait permis de stopper l’évolution destroubles neurologiques.

Dans le cas des encéphalites liées à la présence d’un anti-corps dirigé contre une protéine de la surface synaptique,une récupération complète ou la persistance de séquellescognitives modérées est observée chez la majorité despatients, y compris dans la population des patients ayantnécessité une hospitalisation en réanimation. Cette récupéra-tion est en général lente et progressive, et une hospitalisationprolongée, parfois de plusieurs mois, est généralementnécessaire [6]. Le transfert dans un centre habitué à la prise

en charge de ces pathologies doit être envisagé rapidementpour adapter le monitoring et adapter les traitements.Lorsque la gravité clinique l’exige, tous les moyens sympto-matiques nécessaires doivent être employés, y compris uneventilation invasive prolongée et des thérapeutiques antiépi-leptiques lourdes. Le monitoring EEG aide à la distinctionentre les crises convulsives et les mouvements anormauxnon épileptiques et permet de guider la prise en chargesymptomatique. Il n’existe pas de donnée justifiant de privi-légier un antiépileptique par rapport à un autre. Il est préfé-rable d’éviter la carbamazépine chez un patient amené àrecevoir une chimiothérapie anticancéreuse. Le lévétiracé-tam peut induire des troubles de l’humeur et son utilisationdoit être évitée, dans la mesure du possible, en cas de trou-bles du comportement ainsi que dans le cas des encéphalitesà anticorps anti-NMDAR où les troubles psychiatriques sontfréquents. L’utilisation des antagonistes glutamatergiques(kétamine, propofol, sévoflurane) dans le cadre des encépha-lites à anti-NMDAR est débattue en raison de l’effet anta-goniste supposé des auto-anticorps sur le récepteur NMDA,mais les rares données de la littérature sur le sujet sontcontradictoires, et l’effet agoniste ou antagoniste des anti-corps sur la signalisation glutamatergique reste incom-pris. Dans l’état actuel des connaissances, il paraît donc

Fig. 4 Principes de la prise en charge thérapeutique des encéphalites auto-immunes


préférable d’éviter autant que possible l’utilisation des anta-gonistes de NMDAR, mais ils ne sont pas formellementcontre-indiqués s’ils s’avèrent indispensables pour contrôlerun état de mal. L’utilisation des neuroleptiques est générale-ment bien tolérée. En ce qui concerne le traitement étiolo-gique, les corticoïdes et les immunoglobulines sont là aussigénéralement utilisés en première intention et doivent êtredébutés dès la confirmation du diagnostic. En cas de parti-culière sévérité clinique (notamment état de mal, trouble dela vigilance, troubles ventilatoires) ou d’absence de réponseà dix jours de traitement, on peut alors successivement pro-poser des thérapeutiques plus agressives comme le cyclo-phosphamide par voie intraveineuse, les échanges plasmati-ques ou le rituximab, jusqu’à l’obtention d’une stabilisationclinique. En cas de détérioration neurologique après l’initia-tion du traitement, une nouvelle ligne thérapeutique doit êtreenvisagée, et une localisation tumorale occulte doit êtrerecherchée. Après stabilisation, le traitement immunosup-presseur doit être maintenu de façon prolongée pour prévenirles rechutes. Seules la clinique et l’analyse du LCR permet-tent d’apprécier l’évolutivité du processus auto-immun, l’ob-jectif étant d’obtenir une amélioration significative et l’ab-sence de pléiocytose et de bandes oligoclonales à quelquesmois du début du traitement. Par contre, la persistance desauto-anticorps dans le LCR est possible même après la gué-rison et le suivi de leur titre ne permet pas de guider la priseen charge thérapeutique. L’IRM, si elle est utile lors de l’éva-luation initiale, aide en général peu lors du suivi ultérieur.

Centre de référence national

En raison de la rareté des syndromes neurologiques paranéo-plasique et des encéphalites auto-immunes, un Centre deréférence national a été créé en 2007. Il regroupe trois sitesrégionaux basés à Lyon (Pr Jérôme Honnorat), Saint-Étienne(Pr Jean-Christophe Antoine) et Paris (Pr Jean-Yves Delat-tre). Ses objectifs sont de favoriser le diagnostic de ces syn-dromes et d’améliorer la prise en charge des patients, notam-ment en termes de rapidité du diagnostic des éventuellestumeurs sous-jacentes et la mise en place des traitementsimmunosuppresseurs. UneWeb-réunion de concertation plu-ridisciplinaire nationale a lieu une fois par mois. Des avisponctuels peuvent aussi être sollicités auprès des médecinsdes différents sites (Dr Dimitri Psimaras à l’hôpital de laPitié Salpêtrière à Paris, Pr Jérôme Honnorat, Drs LaureThomas et Bastien Joubert à l’hôpital neurologique de Lyon,Pr Jean-Christophe Antoine au CHU de Saint-Étienne). Lerôle du Centre de référence est également de collecter leséchantillons biologiques et les informations cliniques despatients à des fins de diagnostic, mais également de recher-che. L’équipe du Centre travaille ainsi en étroite relationavec l’équipe de recherche INSERM Synatac (Institut Neu-

roMyogène - INMG CNRS UMR 5310 - INSERM U1217)basée à Lyon et dirigée par le Pr Jérôme Honnorat et dontl’objectif est l’amélioration de la compréhension des méca-nismes physiopathologiques sous-jacents et l’identificationde nouvelles cibles antigéniques.

Conclusions

Les encéphalites auto-immunes sont des affections rares quipeuvent à leur phase initiale compromettre le pronostic vitaldes patients et alors nécessiter une hospitalisation en milieude soins intensifs. Les principaux motifs de transfert en réa-nimation sont les états de mal épileptiques et les hypoventi-lations centrales sévères. La prise en charge doit être pondé-rée en fonction du type d’anticorps retrouvé. Dans les formesassociées à un anticorps anti-onconeuronal, il faut s’acharnerà retrouver et traiter le cancer sous-jacent. La situation esttrès différente dans le cas des encéphalites auto-immunesliées à la présence d’un anticorps dirigé contre une protéinede la surface synaptique. Dans ces situations, les cancerssont moins fréquents, et la récupération fonctionnelle estsouvent très bonne, indépendamment de la sévérité cliniqueinitiale. Une attitude maximaliste avec au besoin recours àplusieurs lignes successives de traitements immunosuppres-seurs est donc alors justifiée.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liend’intérêt.

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encéphalites auto-immunes et encéphalites …...abstract autoimmune encephalitis are rare...

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