effets hepatiques de l’alcool

EFFETS HEPATIQUES DE L’ALCOOL

Fatima TEIXEIRA-CLERC INSERM U955

Hôpital Henri Mondor 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny

94000 Créteil

Aucun conflit d’intérêt

Pharmacocinétique de l’alcool


Absorption

Estomac (20%)

Intestin grêle (75%)


Absorption Distribution

Foie

Cerveau

Reins

Poumons

Estomac (20%)



Absorption Distribution Elimination

Excrétion sous forme inchangée

Métabolisme oxydatif (90%) Foie

Cerveau

Reins

Poumons

Estomac (20%)


Métabolisme hépatique de l’alcool

Ethanol Acétaldéhyde ADH

NAD+ NADH

CH3CH2OH CH3CHO Cytosol

Lieber 2005



NAD+ NADH

CH3CH2OH CH3CHO

CYP2E1

Cytosol

NADPH + H+ + O2 NADP+ + 2 H2O Microsomes

Mitochondries

Lieber 2005



NAD+ NADH

CH3CH2OH CH3CHO

CYP2E1

Cytosol

NADP+ + 2 H2O

Catalase

H2O2 H2O

Microsomes Mitochondries

Peroxysomes

NADPH + H+ + O2

Lieber 2005


Ethanol Acétaldéhyde Acétate CO2

H2O

ADH ALDH Krebs

NAD+ NADH NAD+ NADH

CH3CH2OH CH3CHO

Circulation

CYP2E1

Mitochondries

Cytosol

NADP+ + 2 H2O

Catalase

H2O2 H2O

CH3CO2-


Peroxysomes

NADPH + H+ + O2

Lieber 2005

Acétate CO2

H2O

ALDH Krebs

NAD+ NADH

Circulation

Mitochondries

CH3CO2-



NAD+ NADH

CH3CH2OH CH3CHO

CYP2E1

Cytosol

NADP+ + 2 H2O

Catalase

H2O2 H2O


Peroxysomes

NADPH + H+ + O2

Formation d’ERO ↑ Rapport NADH/NAD+

Production d’acétaldéhyde

Lieber 2005

Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie

Foie normal

90-95%

Hépatite Cirrhose Fibrose

20% 20%

Stéatose

Gao et Bataller 2011


Foie normal

90-95%

Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose

20% 20%



Foie normal

90-95%


20% 20%

Carcinome hépatocellulaire

Stéatose



Foie normal

90-95%


20% 20%

Hépatite alcoolique sévère

Stéatose



Foie normal

90-95%

Stéatose


Mécanismes de la stéatose hépatique

Triglycérides

Stéatose

Foie

Acide Gras


Tissu adipeux

Triglycérides

Stéatose

Acide Gras

Foie

Lipolyse Acide Gras Non

Estérifiés


Insulino-résistance

Triglycérides

Stéatose

Acide Gras

Foie

↑ Inflammation

Tissu adipeux

↑ Lipolyse Acide Gras Non

Estérifiés

Augmentation de la lipolyse du tissu adipeux

Kang et al. 2007

Mécanismes de la stéatose hépatique Augmentation de l’entrée des acides gras

Triglycérides

Stéatose

Acide Gras

Foie

↑ Entrée Acide Gras Non

Estérifiés

CD36

Clugston et al. 2014


Triglycérides Acide Gras

Glucose

Lipogenèse

Foie

Stéatose



Glucose

↑ Lipogenèse SREBP-1c

Augmentation de la lipogenèse

Foie

Stéatose

ACC FAS

You et al. 2002


AMPK


Glucose

↑ Lipogenèse SREBP-1c ACC FAS

Augmentation de la lipogenèse

Foie

Stéatose

You et al. 2004


Foie Triglycérides

Stéatose

Acide Gras

-oxydation


Foie Triglycérides

Stéatose

Acide Gras

↑ NADH/NAD+

Inhibition de la -oxydation des acides gras

-oxydation

Sozio et al. 2008


Foie Triglycérides

Stéatose

Acide Gras

PPAR

Inhibition de la -oxydation des acides gras

↑ NADH/NAD+ -oxydation

Sozio et al. 2008


Foie

Triglycérides

Stéatose

Tissu adipeux

Acide Gras

Export

VLDL

Mécanismes de la stéatose hépatique Inhibition de l’export des triglycérides

Triglycérides

Stéatose

VLDL

Export

Tissu adipeux

Acide Gras

Foie

MTTP

Sugimoto et al. 2002


Foie

Stéatose

Activation des cellules de Kupffer

Cytokines

Intestin

LPS

-oxydation

Lipogenèse

↑ Perméabilité

Cellules de Kupffer

Adachi et al. 1994 ; Koop et al. 1997 Kang et al. 2008 ; Odegaard et al. 2008


Foie normal

90-95%

Hépatite Stéatose

20%

Nécrose/Apoptose hépatocytaire Inflammation : infiltration à PMN

Mécanismes de l’hépatite

Rôle du stress oxydant

↑ ERO

Péroxidation lipidique

↑ NADH/NAD+

Stress oxydant

Métabolisme

Sid et al. 2013

Mécanismes de l’hépatite Rôle du stress oxydant

Oxydation des protéines Altérations d’ADN

Acétaldéhyde

Métabolisme


Stress oxydant

Sid et al. 2013 ; Setshedi et al., 2010

↑ ERO

↑ NADH/NAD+


Apoptose/Nécrose hépatocytaire


Acétaldéhyde

Métabolisme


Stress oxydant

Sid et al. 2013 ; Setshedi et al., 2010

↑ ERO

↑ NADH/NAD+




Acétaldéhyde

Métabolisme

Réaction auto-immune


Stress oxydant

Sid et al. 2013 ; Setshedi et al., 2010 Albano et al. 1999

↑ ERO

↑ NADH/NAD+

Mécanismes de l’hépatite Rôle de l’inflammation

Intestin

LPS

Cellules de Kupffer

Activation du complément

Dysbiose

↑ Perméabilité

Gao et al. 2011


Cytokines

Intestin

LPS

Cellules de Kupffer


Gao et al. 2011

Dysbiose

↑ Perméabilité



Cytokines

Infiltration de polynucléaires neutrophiles

Intestin

LPS

Cellules de Kupffer


Gao et al. 2011

Dysbiose

↑ Perméabilité



Intestin

LPS

Cellules de Kupffer

Cytokines

Infiltration de polynucléaires neutrophiles


ERO

Gao et al. 2011

Dysbiose

↑ Perméabilité


Foie normal

90-95%

Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose

20% 20%

Mécanismes de la fibrose

Cytokines Chimiokines

Facteurs de croissance

Atteinte hépatique Inflammation

Migration

Prolifération

Accumulation de matrice extracellulaire Synthèse Dégradation

Cellules étoilées du foie Fibroblastes portaux

Hernandez-Gea et Friedman 2010


↑ ERO

Métabolisme

LPS

Cellules de Kupffer

Sid et al. 2013


Métabolisme

LPS

Cellules de Kupffer

Activation des cellules étoilées du foie

Sid et al. 2013

↑ ERO


Métabolisme

Acétaldéhyde

LPS


Production de collagène

Cellules de Kupffer

Fibrose

Sid et al. 2013 ; Moshage et al. 1990

↑ ERO


Métabolisme

Acétaldéhyde

LPS

Apoptose

Cellules de Kupffer

Cellules NK


Production de collagène

Fibrose

Sid et al. 2013 ; Moshage et al. 1990 ; Jeong et al. 2008

↑ ERO

Rôle des cellules de Kupffer

Foie normal Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose


Cellules de Kupffer

Médiateurs inflammatoires (TNF-, IL-1, …)

Polarisation macrophagique

Phénotype pro-inflammatoire : Expression de marqueurs spécifiques (iNOS, TNF-, CCL3, CCL4…)

Phénotype anti-inflammatoire : Expression de marqueurs spécifiques (Arginase 1, Mgl1, Mrc2...)

IL-4, IL-13 IFN-, LPS

M1 M2

Mantovani et al. 2011

Foie normal Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose

Cellules de Kupffer

Médiateurs inflammatoires (TNF-, IL-1, …)

M1 ?

L’alcool favorise une polarisation des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1?

Contrôle Ethanol

M2 M1

iNOS TNF- CCL3 CCL4 IL-6 IL-1 Arg1 Mgl1 Mrc2 CD163

0

1

2

3

4

5

# #

#

# #

# #

Expr

ession

relat

ive

de

l'ARNm

L’alcool favorise une polarisation des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1

Ethanol

Polarisation des cellules de Kupffer

M1 M2

Louvet et al., Hepatology 2011

M1 M2

Cellule de Kupffer

L’alcool favorise une polarisation des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1


M1 M2

Stéatose

Cellule de Kupffer

Stratégies thérapeutiques pour la maladie alcoolique du foie

+

? ?


M1 M2

Stéatose

Cellule de Kupffer

Stratégies thérapeutiques pour la maladie alcoolique du foie

+

? CB2 CB2

Cellules inflammatoires ++++ Regulation la réponse immunitaire innée


?

M1 M2 0

2

1

3

Ethanol Vehicle Ethanol JWH133

# # #

#

#

Expr

ession

relat

ive

de

l’ARNm

4

M2 M1

L’activation du récepteur CB2 régule la polarisation macrophagique

CB2

Ethanol


CB2

JWH133

+


Cellule de Kupffer

+

CB2 CB2

L’activation du récepteur CB2 prévient la transition des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1

M1 M2


0

50

100

150

200 †

*

TRIGLYCERIDES HEPATIQUES

Contrôle Ethanol Triglyc

érid

es h

épat

ique

s (

g/mg

de

foie)

Vehicle

JWH133

Contrôle

Ethanol

Vehicle JWH133

L’activation du récepteur CB2 réduit la stéatose alcoolique

CB2

Ethanol

Stéatose

CB2

JWH133

+


Stéatose

Cellule de Kupffer

+

?

CB2 CB2

L’activation du récepteur CB2 réduit la stéatose en prévenant la polarisation pro-inflammatoire M1 des KC

M1 M2


L’invalidation du récepteur CB2 dans la lignée myéloïde exacerbe l’activation de cellules de Kupffer

CCL3 MCP1 IL-6 IL-1 IL-1

6

5

4

3

2

1

0

*

*

*

*

*

*&

*&

& &

CB2Mye-/- WT

CB2

Ethanol


mRNA e

xpr

ession

WT mice + CD WT mice + Ethanol CB2Mye-/- mice + CD

CB2Mye-/- mice + Ethanol CB2

Denaes et al., en préparation

L’invalidation du récepteur CB2 dans la lignée myéloïde exacerbe la stéatose alcoolique

WT

Ethanol

CB2Mye-/-

0

20

40

60

80

WT mice + CD

WT + Ethanol CB2Mye-/- mice + CD

CB2Mye-/- mice + Ethanol *

*&

CD

100

CB2Mye-/- WT

CB2 CB2

Ethanol

Stéatose

TRIGLYCERIDES HEPATIQUES

Denaes et al., en préparation

Milieu conditionné

Hépatocytes

Accumulation de triglycérides (Coloration Oil Red O)

Macrophages

LPS+JWH133 LPS

M1 M1

?

Mécanismes des effets anti-stéatogènes du récepteur CB2 : expériences de milieu conditionné


Oil

Red

O

(unité

arb

itra

ire)

0

4

8

12

Vehicle LPS LPS/JWH133

† *

JWH133

LPS

+ - -

L’activation du récepteur CB2 protège de la stéatose hépatique via des interactions paracrines


Stéatose

Cellule de Kupffer

+

CB2 CB2

L’activation du récepteur CB2 protège de la stéatose alcoolique via des interactions paracrines

entre les KC et les hépatocytes

M1 M2


Conclusion

La maladie alcoolique du foie est la première cause d’hépatopathies chroniques en France. La maladie alcoolique du foie regroupe un large spectre de lésions histologiques allant de la stéatose, à l’hépatite, la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. La physiopathologie de la maladie alcoolique du foie est étroitement dépendante d’un stress oxydant induit par le métabolisme de l’alcool et d’une inflammation hépatique.

Conclusion

L’activation des cellules de Kupffer joue un rôle central dans la pathogénie de la maladie alcoolique du foie. Les stratégies limitant la polarisation pro-inflammatoire M1 des cellules de Kupffer et/ou favorisant la polarisation anti-inflammatoire M2 pourraient protéger de la maladie alcoolique du foie. L’activation du récepteur des cannabinoïdes CB2 exerce des effets bénéfiques dans la maladie alcoolique du foie en régulant la polarisation des cellules de Kupffer, suggérant que les agonsites du récepteur CB2 pourraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge de la maladie alcoolique du foie.

Inserm U955

Marie-Noële CHOBERT Timothé DENAES Jasper LODDER

Alexandre LOUVET Sophie LOTERSZTAJN

Fatima TEIXEIRA-CLERC

FINANCEMENTS

CONNAISSANCE

ACTION

effets hepatiques de l’alcool

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