UE Spé : Sources Actuelles et futures du médicament Lille 2015-2016
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UESpé – Sources actuelles et futures du médicament
Fiche de cours n°1
Droguabilité
+ Annales classées corrigées
Tombé une fois au concours Tombé deux fois au concours Tombé au moins trois fois au concours
Nouveauté au programme cette année
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FC n°1 : Droguabilité I. Généralités
Contexte
Le devenir d'un médicament lors d'une prise orale implique de nombreux paramètres à prendre en compte. En effet, la substance active doit passer par la bouche, l'intestin grêle, au travers des entérocytes, gagner le système porte et le foie (métabolisme de premier passage) puis la circulation générale et enfin le tissu cible
La droguabilité cherche alors à optimiser la substance active
Droguabilité
Provient de l'anglais "druggability" dérivé de "drug" signifiant médicament (rien à voir avec le mot français "drogue" qualifiant les substances addictives à usage récréatif)
Ensemble de caractéristiques moléculaires qui font raisonnablement espérer qu'une molécule puisse devenir un médicament
Elle décrit les performances simultanées d'une molécule en termes de : paramètres pharmacodynamiques (relation structure-activité biologique) paramètres pharmacocinétiques
II. Aspects pharmacodynamiques
Activité biologique
Des interactions permettent un contact étroit entre la substance active et son récepteur
Paramètres à optimiser
Moduler la capacité d'interaction entre la molécule active et un récepteur : modulation du transfert d'ions dans un canal ionique activation ou inhibition d'enzymes transcription ou modulation de l'expression de l'ADN
Augmenter la sélectivité pour diminuer le risque de liaisons non désirées
Type d'interactions
Ces interactions peuvent être : rarement covalentes (permanentes) ioniques (électrostatiques ) par liaisons hydrogène (directionnelles assurant une spécificité d'interaction) des liaisons hydrophobes (Van der Waals) des transferts de charge entre éléments riches en électrons et d'autres plus
pauvres
Modélisation de la structure en
lien avec l'activité
biologique
Modélisation par référence à des informations indirectes : arguments phénotypiques : sur les effets observés d'une substance sans avoir
accès à son mécanisme d'action (effets d'un hypnotique sur le comportement d'un rongeur)
activité biochimique : sélectivité d'un récepteur isolé par compétition entre plusieurs enzymes
modélisation par référence à des informations sur les mécanismes moléculaires grâce à une approche par analogie et déduction
Modélisation par des informations directes : cristallographie diffraction par rayons X méthodes informatiques de modélisation 3D prenant en compte les volumes, les
charges, les polarités et les interactions hydrophobes des différents sites de la molécule
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III. Aspects pharmacocinétiques
Paramètres à optimiser
Capacité de la molécule à être acheminée jusqu'à sa cible et à être ensuite éliminée avec un minimum d'effets toxiques
ADMET : Absorption Distribution Métabolisme Excrétion Toxicité
Paramètres concernant
l'absorption et la distribution
Concentration minimale active : elle correspond à un seuil d'activité biologique Délai d'action : temps depuis la prise de la substance jusqu'au dépassement de la
concentration minimale active Cmax : concentration maximale atteinte dans l'organisme, qui dépend des
caractéristiques intrinsèques de la molécule Durée d'action : temps écoulé entre le dépassement de la concentration minimale
active et le moment où on repasse sous le seuil d'activité biologique AUC : l'aire sous la courbe permet de quantifier la quantité totale de substance active
dans l'organisme
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IV. Devenir dans l'organisme
Transports au sein du tube
digestif
Diffusion passive : dépend fortement du pH et de l'état d'ionisation de la molécule. Si elle est peu ionisée, la molécule pourra franchir la membrane plasmique hydrophobe
Transport actif : systèmes de l'organisme permettant de récupérer rapidement des substances indispensables à son fonctionnement (vitamines)
Passage paracellulaire : concerne les petits nutriments de l'alimentation (petites molécules hydrophiles)
Endocytose : des petites vésicules se forment à la surface des entérocytes pour capturer rapidement des substances (très utilisé par les virus)
Efflux actif : élimination des substances toxiques (toxines ou alcaloïdes végétaux) vers la lumière du tube digestif
Perméabilité membranaire du
tube digestif
La membrane est polaire en surface (lumière tube digestif et cytoplasme) et hydrophobe à l'intérieur (bicouche lipidique)
Les substances droguables doivent donc être capables de traverser ces deux types de milieux
Coefficient de partage
Le coefficient de partage entre le n-octanol et l'eau, noté log P, s'écrit :
Il permet de donner une idée de l'hydrophobie d'une molécule et donc sa capacité à franchir la membrane : log P > 5 : molécule lipophile log P < 1 : molécule hydrophile
On peut évaluer par calcul le log P d'une molécule grâce à plusieurs paramètres : la surface de la molécule exposée au solvant la polarisabilité la présence de donneurs ou d'accepteurs de liaison hydrogène
Liaisons hydrogène
Interactions électrostatiques entre dipôles correspondant au partage d'un atome d'hydrogène
Elles contribuent à la solvatation car elles forment des interactions avec la molécule d'eau
Elles contribuent à la sélectivité d'interactions avec le récepteur car elles sont directionnelles
Ex du prozac :
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V. Capacités d'absorption et de distribution
Compatibilité pour une utilisation
thérapeutique
Pour qu'une molécule soit a priori utilisable en thérapeutique, il faut prend en compte : sa taille moléculaire (les plus petites seront plus faciles à absorber) sa répartition entre phase aqueuse et organique (log P) sa capacité à engager des interactions moléculaires (partage de liaisons hydrogène) sa réactivité chimique (les molécules trop réactives sont souvent toxiques)
Règle des cinq de Lipinski
Une molécule est considérée comme droguable si elle respecte la règle des cinq de Lipinski : Poids moléculaire < 500 Da Coefficient de partage Log P < 5 Moins de 5 atomes donneurs de liaisons hydrogène Moins de 10 atomes accepteurs de liaisons hydrogène
Cette règle ne s'applique que pour des médicaments administrés par voie orale, et où l'absorption se fait uniquement par un mécanisme passif
Il existe de nombreux composés qui font exceptions à cette règle et qui sont pourtant très bien absorbés par l'organisme (comme certains composés naturels produits par des champignons, des plantes ou des bactéries qui ont été sélectionnés par l’évolution pour leur aptitude à provoquer des effets toxiques)
Il ne suffit pas de satisfaire cette règle pour être un bon médicament
Biodisponibilité en fonction du
pH
Le pH évolue le long du tube digestif :
Zone pH à jeun
pH après repas
Surface Temps passé
Exemple de molécule bien absorbée
Estomac 1,2 ‒ 2,1 3 ‒ 7 0,1 m² 0,5 ‒ 3,5 h Aspirine (acide faible)
Jéjunum 4,4 ‒ 6,6 5,2 ‒ 6,2 120 m² 3 ‒ 4 h Imipramine (base
faible) Iléon 6,8 ‒ 8
Colon 5 ‒ 8 0,3 m² 1 ‒ 3 jours
Pour être soluble dans les lipides, la substance active doit être la moins ionisée possible En fonction du pH et du pKa de la molécule, elle pourra franchir la membrane ou non :
Acide faible (aspirine, pKa = 4) Base faible (imipramine, pKa = 9,5)
HA H+ + A-
Non ionisé Ionisé
Dans l'estomac, à pH = 2, on trouve un log = 2 donc principalement sous la forme HA non ionisée, donc l'aspirine passe la membrane Elle est absorbée dans l'estomac
B + HCl BH+ + Cl-
Non ionisé Ionisé
Dans l'estomac, à pH = 2, on trouve un log = 7,5 donc très majoritairement sous la forme BH+ ionisée, donc l'imipramine ne passe la membrane Elle n'est pas absorbée avant
d'atteindre le jéjunum ou mieux l'iléon
Si la substance contient une ou plusieurs fonctions ionisées dans le tube digestif, la biodisponibilité sera presque nulle
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VI. Prodrogues
Définition
Une prodrogue est une molécule non active lors de la prise qui sera clivée par le métabolisme pour se transformer en substance active
Cette notion est compatible avec la droguabilité car elle permet d'augmenter l'absorption par le tube digestif
Exemple de l'énalapril
L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une cible dans l'hypertension artérielle L'interaction doit se faire par un groupement carboxylate de la substance active Cette substance comportant deux fonctions ionisables (acides carboxyliques) elle ne
peut pas passer la membrane, elle n'est donc pas biodisponible telle quelle
En estérifiant une des fonctions carboxylate, elle peut alors franchir la membrane et
être clivée par des estérases du foie pour se transformer en substance active
On a donc améliorer la biodisponibilité
VII. Utilisation d'un transporteur actif
Exemple de l'acyclovir zovirax
L'acyclovir est un antiviral pour lutter contre l'herpès (bouton de fièvre) Dans certains cas (herpès génital), on souhaite réaliser une administration orale Par diffusion passive, la biodisponibilité est faible (15 à 30% maximum) car il existe trop
de sites réalisant des liaisons hydrogène
Utilisation d'un transporteur : cas
du valaciclovir
On greffe une valine et on réalise une estérification (prodrogue) pour améliorer la biodisponibilité
Le transporteur de dipeptide reconnait un acide aminé (valine greffée) et permet de passer la membrane de manière active
Une fois la membrane passée, les estérases du foie vont cliver l'ester et la substance active sera libérée dans la circulation (biodisponibilité augmentée à 54%)
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VIII. Réactivité contrôlée : les anticancéreux dérivés du gaz moutarde
Evolution Activité et modulation Structure Molécule et
voie Commentaires
Ypérite (gaz moutarde)
Utilisé sur les champs de bataille, il provoque des brûlures graves (vésicant)
Agent alkylant (sulfonium très électrophile, réactivité proche d'un époxyde, après réarrangement molé-culaire)
Réagit avec n'importe quel nucléophile
-
Lors d'exposition non mortelle, le taux de globules blancs diminue, on cherche donc à l'utiliser en thérapeutique
Trop réactif et donc trop toxique, on va le rendre moins électrophile pour le rendre droguable
On cherche aussi à cibler de manière sélective les cellules en division rapide
1ère évolution : limiter
l'électrophilie
Le soufre est remplacé par un azote, pour créer un aziridinium moins électrophile que le sulfonium
Chlorméthine (moutarde à
l'azote)
Voie IV stricte (Solution)
Alkylation limitée mais encore rapide Inflammation douloureuse en cas
d'extravasation pour le patient Manipulation dangereuse pour le
personnel (allergisant)
2ème évolution : administration
orale
Un groupe aromatique délocalise les électrons du doublet de l'azote pour éviter le réarrangement en aziridinium : la réactivité est diminuée la sélectivité est augmentée (seul un
nucléophile fort et peu encombré réagira)
Un groupe carboxylique (ionisable) augmente la solubilité dans l'eau
Chlorambucil
Voie orale
L'alkylation sélective de l'ADN (azote N7 de la guanine dans le grand sillon) entraîne la mort de la cellule (par apoptose ou par catastrophe mitotique)
Melphalan
Voie orale (chronique)
et IV (intensif)
Acide et amine ajoutés pour augmenter la solubilité dans l'eau
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3ème évolution : activité plus
puissante
Analogie structurale lors de la capture des noyaux puriques (amine aromatique)
Bendamustine
IV
Utilisé pour perturber la biosynthèse d'ADN et d'ARN
Plus actif que le Chlorambucil
4ème évolution : prodrogue
activée préférentielle-ment dans les
cellules tumorales
Le doublet d'électrons de l'azote est délocalisé par la liaison P-N L'oxydation enzymatique dans le foie l'hydroxyle sans le rendre actif
Dans les cellules normales, l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) l'empêche de
devenir actif (clairance rénale) Dans les cellules tumorales, l'activité ALDH est faible, il y a déalkylation
spontanée pour libérer une phosphoramide (et de l'acroléïne non représentée). Puis les phosphoramidases (surexprimées dans les cellules tumorales ) libèrent la moutarde à l'azote
Cyclo-phosphamide
Voie orale
(affections auto-
immunes) et IV
(cancer)
Réactivité très élevée au bon endroit Même mécanisme de mort cellulaire
que le Chlorambucil
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Annales Classées Corrigées [Notion non traitée dans ce chapitre et corrigée sur la base du cours de l’année précédente]
Item modifié pour correspondre au programme du concours de cette année
PACES 2015 22. Parmi les propositions suivantes relatives à la « droguabilité », laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? A. La « droguabilité » d'une molécule implique qu'elle ne devrait, en aucun cas, former de lien covalent
avec une biomolécule présente dans l'organisme humain B. Une molécule est considérée comme « droguable » si elle présente à la fois des critères d'activité
biologique et des paramètres pharmacocinétiques compatibles avec un usage thérapeutique C. Les paramètres qu'il faut améliorer pour qu'une molécule active soit « droguable » concernent
l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et la toxicité D. Le non-respect de la « règle des cinq » de Lipinski qui inclut des caractéristiques de poids
moléculaire, de coefficient de partage et de capacité à engager des liaisons hydrogène, entraine des capacités d'absorption ou de distribution médiocres
E. La « droguabilité » d'une molécule signifie qu'elle peut faire l'objet d'un usage récréatif et qu'il faudra donc surveiller le risque d'abus
23. Parmi les propositions suivantes relatives à la « droguabilité », laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? A. Le cyclophosphamide ne peut être administré que par voie intraveineuse B. Le cyclophosphamide est une prodrogue qui produit des métabolites cytotoxiques préférentiellement
dans les cellules tumorales C. La présence d'une forte activité aldéhyde déshydrogénase (ALDH) est indispensable à la production
de métaboliques toxiques D. Le principal cytotoxique issu de l'activation métabolique du cyclophosphamide est une moutarde à
l'azote E. De l'acroléine est produite pendant l'activation métabolique du cyclophosphamide
2014
29. Parmi les propositions suivantes relatives à la « droguabilité», laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
A. Les paramètres qu'il faut optimiser pour qu'une molécule active soit « droguable » concernent l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et la toxicité B. La « droguabilité » d'une molécule implique qu'elle ne devrait en aucun cas former de lien covalent avec une biomolécule présente dans l'organisme humain C. Le respect de la « règle des cinq » de Lipinski entraine des capacités d'absorption ou de distribution médiocres D. La « droguabilité » des médicaments de la famille des « moutardes à l'azote » repose sur un contrôle de leur électrophilie E. Une molécule est considérée comme « droguable » si elle présente à la fois des critères d'activité biologique et des paramètres pharmacocinétiques compatibles avec un usage thérapeutique
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30. Parmi les propositions suivantes relatives au cyclophosphamide, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
A. Le cyclophosphamide est une « pro-drogue », non réactive sans transformation métabolique B. Le cyclophosphamide subit une première étape de métabolisation dans le foie, produisant un intermédiaire 4-hydroxycyclophosphamide C. Le métabolite actif du cyclophosphamide est une moutarde à l'azote D. L'activité phosphoramidase, présente préférentiellement dans les cellules tumorales, est responsable de la formation de cette moutarde à l'azote réactive E. Les tissus sains vont préférentiellement métaboliser le 4-hydroxycyclophosphamide en un métabolite inactif grâce à une activité aldéhyde déshydrogénase
2013
26. Parmi les propositions suivantes relatives à la drogabilité, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
A. Une molécule est dite « drogable » si elle a une activité suffisante pour qu'il soit permis d'en espérer un bénéfice
thérapeutique
B. Une molécule est considérée comme « drogable » si elle présente au moins 5 fonctions ionisables
C. Le non respect de la « règle des cinq » de Lipinski, qui inclut des caractéristiques de poids moléculaire, de coefficient
de partage, de capacité à engager des liaisons hydrogènes, entraine des capacités d'absorption ou de distribution
médiocres
D. La notion de « drogabilité » est incompatible avec la formation d'un lien covalent avec sa cible pharmacologique
E. La forte électrophilie des premiers alkylants constituait un frein à leur utilisation en thérapeutique
27. Parmi les propositions suivantes relatives au cyclophosphamide, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
A. Le cyclophosphamide est une prodrogue, conçue pour que les métabolites toxiques apparaissent préférentiellement dans
les cellules tumorales
B. Une étape essentielle de l'inactivation du cyclophosphamide par les cellules saines repose sur l'activité aldéhyde
déshydrogénase (ALDH), plus fortement exprimée par les cellules saines que par les cellules tumorales
C. Après administration de cyclophosphamide, un intermédiaire « moutarde phosphoramide » est produit dans les cellules
tumorales
D. Après administration de cyclophosphamide, l'action d'une phosphoramidase libère l'espèce électrophile toxique pour la
cellule
E. Le cyclophosphamide est un inhibiteur de tyrosine kinase
2012 28. Parmi les propositions suivantes relative à la droguabilité, laquelle (lesquelles) est (sont) exactes ?
A. Les paramètres qu'il faut améliorer pour qu'une molécule active soit « droguable » sont l'absorption, la
distribution, le métabolisme, l'excrétion, et la toxicité
B. Une molécule est considérée comme « droguable » si elle présente au moins 5 fonctions ionisables
C. Le non respect de la « règle des cinq » de Lipinski, qui inclut des caractéristiques de poids moléculaire, de
coefficient de partage, de capacité à engager des liaisons hydrogènes, entraîne des capacités d'absorption ou
de distribution médiocres
D. La notion de droguabilité d'une molécule est compatible avec la notion de prodrogue
E. Par définition, aucun métabolite d'une prodrogue ne doit présenter d'activité métabolique
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29. Parmi les propositions suivantes relative à l'activité biologique d'une molécule, laquelle (lesquelles) est
(sont) exactes ?
A. Elle dépend d'interactions étroites avec son récepteur
B. Elle peut dépendre d'interactions covalentes
C. Elle peut dépendre d'une somme d'interactions faibles, de type électrostatique, de la formation de liaisons
hydrogènes, de liaisons hydrophobes et/ou de transfert de charge
D. Il est possible de modéliser les interactions entre une molécule active et son récepteur à partir de données
indirectes, telles des arguments phénotypiques ou l'activité biochimiques d'une série de molécules vis-à-vis
d'une batterie d'enzymes
E. Le seul moyen de modéliser les interactions entre une molécule active et son récepteur est de disposer de
données cristallographiques
2011 22. Parmi les propositions suivantes relatives à la droguabilité, quelle est (sont) celle(s) qui est (sont)
exacte(s) ?
A. La droguabilité d'une molécule implique qu'elle ne devrait en aucun cas former de lien covalent avec une
biomolécule présente dans l'organisme humain
B. Une molécule est considérée comme « droguable », si elle présente à la fois des critères d'activité biologique
et des paramètres pharmacocinétiques compatibles avec un usage thérapeutique
C. Les paramètres qu'il faut améliorer pour qu'une molécule active soit « droguable » concernent l'absorption,
la distribution, le métabolisme, l'excrétion, et la toxicité
D. Le non respect de la « règle des cinq » de Lipinski, qui inclut des caractéristiques de poids moléculaire, de
coefficient de partage, de capacité à engager des liaisons hydrogène, entraîne des capacités d'absorption ou
de distribution médiocres
E. La droguabilité d'une molécule signifie qu'elle peut faire l'objet d'un usage récréatif et qu'il faudra donc
surveiller le risque d'abus
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Droguabilité
Filière Année Réponse
PACES
2015 Q22 : B, C, D Q23 : B, D, E
2014 Q29 : A, D, E
Q30 : A, B, C, D, E
2013 Q26 : C, E
Q27 : A, B, C, D
2012 Q28 : A, C, D
Q29 : A, B, C, D
2011 Q22 : B, C, D