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UE Spé : Sources Actuelles et futures du médicament Lille 2015-2016

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UESpé – Sources actuelles et futures du médicament

Fiche de cours n°1

Droguabilité

+ Annales classées corrigées

Tombé une fois au concours Tombé deux fois au concours Tombé au moins trois fois au concours

Nouveauté au programme cette année


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FC n°1 : Droguabilité I. Généralités

Contexte

Le devenir d'un médicament lors d'une prise orale implique de nombreux paramètres à prendre en compte. En effet, la substance active doit passer par la bouche, l'intestin grêle, au travers des entérocytes, gagner le système porte et le foie (métabolisme de premier passage) puis la circulation générale et enfin le tissu cible

La droguabilité cherche alors à optimiser la substance active

Droguabilité

Provient de l'anglais "druggability" dérivé de "drug" signifiant médicament (rien à voir avec le mot français "drogue" qualifiant les substances addictives à usage récréatif)

Ensemble de caractéristiques moléculaires qui font raisonnablement espérer qu'une molécule puisse devenir un médicament

Elle décrit les performances simultanées d'une molécule en termes de : paramètres pharmacodynamiques (relation structure-activité biologique) paramètres pharmacocinétiques

II. Aspects pharmacodynamiques

Activité biologique

Des interactions permettent un contact étroit entre la substance active et son récepteur

Paramètres à optimiser

Moduler la capacité d'interaction entre la molécule active et un récepteur : modulation du transfert d'ions dans un canal ionique activation ou inhibition d'enzymes transcription ou modulation de l'expression de l'ADN

Augmenter la sélectivité pour diminuer le risque de liaisons non désirées

Type d'interactions

Ces interactions peuvent être : rarement covalentes (permanentes) ioniques (électrostatiques ) par liaisons hydrogène (directionnelles assurant une spécificité d'interaction) des liaisons hydrophobes (Van der Waals) des transferts de charge entre éléments riches en électrons et d'autres plus

pauvres

Modélisation de la structure en

lien avec l'activité

biologique

Modélisation par référence à des informations indirectes : arguments phénotypiques : sur les effets observés d'une substance sans avoir

accès à son mécanisme d'action (effets d'un hypnotique sur le comportement d'un rongeur)

activité biochimique : sélectivité d'un récepteur isolé par compétition entre plusieurs enzymes

modélisation par référence à des informations sur les mécanismes moléculaires grâce à une approche par analogie et déduction

Modélisation par des informations directes : cristallographie diffraction par rayons X méthodes informatiques de modélisation 3D prenant en compte les volumes, les

charges, les polarités et les interactions hydrophobes des différents sites de la molécule


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III. Aspects pharmacocinétiques

Paramètres à optimiser

Capacité de la molécule à être acheminée jusqu'à sa cible et à être ensuite éliminée avec un minimum d'effets toxiques

ADMET : Absorption Distribution Métabolisme Excrétion Toxicité

Paramètres concernant

l'absorption et la distribution

Concentration minimale active : elle correspond à un seuil d'activité biologique Délai d'action : temps depuis la prise de la substance jusqu'au dépassement de la

concentration minimale active Cmax : concentration maximale atteinte dans l'organisme, qui dépend des

caractéristiques intrinsèques de la molécule Durée d'action : temps écoulé entre le dépassement de la concentration minimale

active et le moment où on repasse sous le seuil d'activité biologique AUC : l'aire sous la courbe permet de quantifier la quantité totale de substance active

dans l'organisme


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IV. Devenir dans l'organisme

Transports au sein du tube

digestif

Diffusion passive : dépend fortement du pH et de l'état d'ionisation de la molécule. Si elle est peu ionisée, la molécule pourra franchir la membrane plasmique hydrophobe

Transport actif : systèmes de l'organisme permettant de récupérer rapidement des substances indispensables à son fonctionnement (vitamines)

Passage paracellulaire : concerne les petits nutriments de l'alimentation (petites molécules hydrophiles)

Endocytose : des petites vésicules se forment à la surface des entérocytes pour capturer rapidement des substances (très utilisé par les virus)

Efflux actif : élimination des substances toxiques (toxines ou alcaloïdes végétaux) vers la lumière du tube digestif

Perméabilité membranaire du

tube digestif

La membrane est polaire en surface (lumière tube digestif et cytoplasme) et hydrophobe à l'intérieur (bicouche lipidique)

Les substances droguables doivent donc être capables de traverser ces deux types de milieux

Coefficient de partage

Le coefficient de partage entre le n-octanol et l'eau, noté log P, s'écrit :

Il permet de donner une idée de l'hydrophobie d'une molécule et donc sa capacité à franchir la membrane : log P > 5 : molécule lipophile log P < 1 : molécule hydrophile

On peut évaluer par calcul le log P d'une molécule grâce à plusieurs paramètres : la surface de la molécule exposée au solvant la polarisabilité la présence de donneurs ou d'accepteurs de liaison hydrogène

Liaisons hydrogène

Interactions électrostatiques entre dipôles correspondant au partage d'un atome d'hydrogène

Elles contribuent à la solvatation car elles forment des interactions avec la molécule d'eau

Elles contribuent à la sélectivité d'interactions avec le récepteur car elles sont directionnelles

Ex du prozac :


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V. Capacités d'absorption et de distribution

Compatibilité pour une utilisation

thérapeutique

Pour qu'une molécule soit a priori utilisable en thérapeutique, il faut prend en compte : sa taille moléculaire (les plus petites seront plus faciles à absorber) sa répartition entre phase aqueuse et organique (log P) sa capacité à engager des interactions moléculaires (partage de liaisons hydrogène) sa réactivité chimique (les molécules trop réactives sont souvent toxiques)

Règle des cinq de Lipinski

Une molécule est considérée comme droguable si elle respecte la règle des cinq de Lipinski : Poids moléculaire < 500 Da Coefficient de partage Log P < 5 Moins de 5 atomes donneurs de liaisons hydrogène Moins de 10 atomes accepteurs de liaisons hydrogène

Cette règle ne s'applique que pour des médicaments administrés par voie orale, et où l'absorption se fait uniquement par un mécanisme passif

Il existe de nombreux composés qui font exceptions à cette règle et qui sont pourtant très bien absorbés par l'organisme (comme certains composés naturels produits par des champignons, des plantes ou des bactéries qui ont été sélectionnés par l’évolution pour leur aptitude à provoquer des effets toxiques)

Il ne suffit pas de satisfaire cette règle pour être un bon médicament

Biodisponibilité en fonction du

pH

Le pH évolue le long du tube digestif :

Zone pH à jeun

pH après repas

Surface Temps passé

Exemple de molécule bien absorbée

Estomac 1,2 ‒ 2,1 3 ‒ 7 0,1 m² 0,5 ‒ 3,5 h Aspirine (acide faible)

Jéjunum 4,4 ‒ 6,6 5,2 ‒ 6,2 120 m² 3 ‒ 4 h Imipramine (base

faible) Iléon 6,8 ‒ 8

Colon 5 ‒ 8 0,3 m² 1 ‒ 3 jours

Pour être soluble dans les lipides, la substance active doit être la moins ionisée possible En fonction du pH et du pKa de la molécule, elle pourra franchir la membrane ou non :

Acide faible (aspirine, pKa = 4) Base faible (imipramine, pKa = 9,5)

HA H+ + A-

Non ionisé Ionisé

Dans l'estomac, à pH = 2, on trouve un log = 2 donc principalement sous la forme HA non ionisée, donc l'aspirine passe la membrane Elle est absorbée dans l'estomac

B + HCl BH+ + Cl-

Non ionisé Ionisé

Dans l'estomac, à pH = 2, on trouve un log = 7,5 donc très majoritairement sous la forme BH+ ionisée, donc l'imipramine ne passe la membrane Elle n'est pas absorbée avant

d'atteindre le jéjunum ou mieux l'iléon

Si la substance contient une ou plusieurs fonctions ionisées dans le tube digestif, la biodisponibilité sera presque nulle


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VI. Prodrogues

Définition

Une prodrogue est une molécule non active lors de la prise qui sera clivée par le métabolisme pour se transformer en substance active

Cette notion est compatible avec la droguabilité car elle permet d'augmenter l'absorption par le tube digestif

Exemple de l'énalapril

L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une cible dans l'hypertension artérielle L'interaction doit se faire par un groupement carboxylate de la substance active Cette substance comportant deux fonctions ionisables (acides carboxyliques) elle ne

peut pas passer la membrane, elle n'est donc pas biodisponible telle quelle

En estérifiant une des fonctions carboxylate, elle peut alors franchir la membrane et

être clivée par des estérases du foie pour se transformer en substance active

On a donc améliorer la biodisponibilité

VII. Utilisation d'un transporteur actif

Exemple de l'acyclovir zovirax

L'acyclovir est un antiviral pour lutter contre l'herpès (bouton de fièvre) Dans certains cas (herpès génital), on souhaite réaliser une administration orale Par diffusion passive, la biodisponibilité est faible (15 à 30% maximum) car il existe trop

de sites réalisant des liaisons hydrogène

Utilisation d'un transporteur : cas

du valaciclovir

On greffe une valine et on réalise une estérification (prodrogue) pour améliorer la biodisponibilité

Le transporteur de dipeptide reconnait un acide aminé (valine greffée) et permet de passer la membrane de manière active

Une fois la membrane passée, les estérases du foie vont cliver l'ester et la substance active sera libérée dans la circulation (biodisponibilité augmentée à 54%)


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VIII. Réactivité contrôlée : les anticancéreux dérivés du gaz moutarde

Evolution Activité et modulation Structure Molécule et

voie Commentaires

Ypérite (gaz moutarde)

Utilisé sur les champs de bataille, il provoque des brûlures graves (vésicant)

Agent alkylant (sulfonium très électrophile, réactivité proche d'un époxyde, après réarrangement molé-culaire)

Réagit avec n'importe quel nucléophile

-

Lors d'exposition non mortelle, le taux de globules blancs diminue, on cherche donc à l'utiliser en thérapeutique

Trop réactif et donc trop toxique, on va le rendre moins électrophile pour le rendre droguable

On cherche aussi à cibler de manière sélective les cellules en division rapide

1ère évolution : limiter

l'électrophilie

Le soufre est remplacé par un azote, pour créer un aziridinium moins électrophile que le sulfonium

Chlorméthine (moutarde à

l'azote)

Voie IV stricte (Solution)

Alkylation limitée mais encore rapide Inflammation douloureuse en cas

d'extravasation pour le patient Manipulation dangereuse pour le

personnel (allergisant)

2ème évolution : administration

orale

Un groupe aromatique délocalise les électrons du doublet de l'azote pour éviter le réarrangement en aziridinium : la réactivité est diminuée la sélectivité est augmentée (seul un

nucléophile fort et peu encombré réagira)

Un groupe carboxylique (ionisable) augmente la solubilité dans l'eau

Chlorambucil

Voie orale

L'alkylation sélective de l'ADN (azote N7 de la guanine dans le grand sillon) entraîne la mort de la cellule (par apoptose ou par catastrophe mitotique)

Melphalan

Voie orale (chronique)

et IV (intensif)

Acide et amine ajoutés pour augmenter la solubilité dans l'eau


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3ème évolution : activité plus

puissante

Analogie structurale lors de la capture des noyaux puriques (amine aromatique)

Bendamustine

IV

Utilisé pour perturber la biosynthèse d'ADN et d'ARN

Plus actif que le Chlorambucil

4ème évolution : prodrogue

activée préférentielle-ment dans les

cellules tumorales

Le doublet d'électrons de l'azote est délocalisé par la liaison P-N L'oxydation enzymatique dans le foie l'hydroxyle sans le rendre actif

Dans les cellules normales, l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) l'empêche de

devenir actif (clairance rénale) Dans les cellules tumorales, l'activité ALDH est faible, il y a déalkylation

spontanée pour libérer une phosphoramide (et de l'acroléïne non représentée). Puis les phosphoramidases (surexprimées dans les cellules tumorales ) libèrent la moutarde à l'azote

Cyclo-phosphamide

Voie orale

(affections auto-

immunes) et IV

(cancer)

Réactivité très élevée au bon endroit Même mécanisme de mort cellulaire

que le Chlorambucil


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Annales Classées Corrigées [Notion non traitée dans ce chapitre et corrigée sur la base du cours de l’année précédente]

Item modifié pour correspondre au programme du concours de cette année

PACES 2015 22. Parmi les propositions suivantes relatives à la « droguabilité », laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? A. La « droguabilité » d'une molécule implique qu'elle ne devrait, en aucun cas, former de lien covalent

avec une biomolécule présente dans l'organisme humain B. Une molécule est considérée comme « droguable » si elle présente à la fois des critères d'activité

biologique et des paramètres pharmacocinétiques compatibles avec un usage thérapeutique C. Les paramètres qu'il faut améliorer pour qu'une molécule active soit « droguable » concernent

l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et la toxicité D. Le non-respect de la « règle des cinq » de Lipinski qui inclut des caractéristiques de poids

moléculaire, de coefficient de partage et de capacité à engager des liaisons hydrogène, entraine des capacités d'absorption ou de distribution médiocres

E. La « droguabilité » d'une molécule signifie qu'elle peut faire l'objet d'un usage récréatif et qu'il faudra donc surveiller le risque d'abus

23. Parmi les propositions suivantes relatives à la « droguabilité », laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? A. Le cyclophosphamide ne peut être administré que par voie intraveineuse B. Le cyclophosphamide est une prodrogue qui produit des métabolites cytotoxiques préférentiellement

dans les cellules tumorales C. La présence d'une forte activité aldéhyde déshydrogénase (ALDH) est indispensable à la production

de métaboliques toxiques D. Le principal cytotoxique issu de l'activation métabolique du cyclophosphamide est une moutarde à

l'azote E. De l'acroléine est produite pendant l'activation métabolique du cyclophosphamide

2014

29. Parmi les propositions suivantes relatives à la « droguabilité», laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?

A. Les paramètres qu'il faut optimiser pour qu'une molécule active soit « droguable » concernent l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et la toxicité B. La « droguabilité » d'une molécule implique qu'elle ne devrait en aucun cas former de lien covalent avec une biomolécule présente dans l'organisme humain C. Le respect de la « règle des cinq » de Lipinski entraine des capacités d'absorption ou de distribution médiocres D. La « droguabilité » des médicaments de la famille des « moutardes à l'azote » repose sur un contrôle de leur électrophilie E. Une molécule est considérée comme « droguable » si elle présente à la fois des critères d'activité biologique et des paramètres pharmacocinétiques compatibles avec un usage thérapeutique


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30. Parmi les propositions suivantes relatives au cyclophosphamide, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?

A. Le cyclophosphamide est une « pro-drogue », non réactive sans transformation métabolique B. Le cyclophosphamide subit une première étape de métabolisation dans le foie, produisant un intermédiaire 4-hydroxycyclophosphamide C. Le métabolite actif du cyclophosphamide est une moutarde à l'azote D. L'activité phosphoramidase, présente préférentiellement dans les cellules tumorales, est responsable de la formation de cette moutarde à l'azote réactive E. Les tissus sains vont préférentiellement métaboliser le 4-hydroxycyclophosphamide en un métabolite inactif grâce à une activité aldéhyde déshydrogénase

2013

26. Parmi les propositions suivantes relatives à la drogabilité, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?

A. Une molécule est dite « drogable » si elle a une activité suffisante pour qu'il soit permis d'en espérer un bénéfice

thérapeutique

B. Une molécule est considérée comme « drogable » si elle présente au moins 5 fonctions ionisables

C. Le non respect de la « règle des cinq » de Lipinski, qui inclut des caractéristiques de poids moléculaire, de coefficient

de partage, de capacité à engager des liaisons hydrogènes, entraine des capacités d'absorption ou de distribution

médiocres

D. La notion de « drogabilité » est incompatible avec la formation d'un lien covalent avec sa cible pharmacologique

E. La forte électrophilie des premiers alkylants constituait un frein à leur utilisation en thérapeutique

27. Parmi les propositions suivantes relatives au cyclophosphamide, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?

A. Le cyclophosphamide est une prodrogue, conçue pour que les métabolites toxiques apparaissent préférentiellement dans

les cellules tumorales

B. Une étape essentielle de l'inactivation du cyclophosphamide par les cellules saines repose sur l'activité aldéhyde

déshydrogénase (ALDH), plus fortement exprimée par les cellules saines que par les cellules tumorales

C. Après administration de cyclophosphamide, un intermédiaire « moutarde phosphoramide » est produit dans les cellules

tumorales

D. Après administration de cyclophosphamide, l'action d'une phosphoramidase libère l'espèce électrophile toxique pour la

cellule

E. Le cyclophosphamide est un inhibiteur de tyrosine kinase

2012 28. Parmi les propositions suivantes relative à la droguabilité, laquelle (lesquelles) est (sont) exactes ?

A. Les paramètres qu'il faut améliorer pour qu'une molécule active soit « droguable » sont l'absorption, la

distribution, le métabolisme, l'excrétion, et la toxicité

B. Une molécule est considérée comme « droguable » si elle présente au moins 5 fonctions ionisables

C. Le non respect de la « règle des cinq » de Lipinski, qui inclut des caractéristiques de poids moléculaire, de

coefficient de partage, de capacité à engager des liaisons hydrogènes, entraîne des capacités d'absorption ou

de distribution médiocres

D. La notion de droguabilité d'une molécule est compatible avec la notion de prodrogue

E. Par définition, aucun métabolite d'une prodrogue ne doit présenter d'activité métabolique


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29. Parmi les propositions suivantes relative à l'activité biologique d'une molécule, laquelle (lesquelles) est

(sont) exactes ?

A. Elle dépend d'interactions étroites avec son récepteur

B. Elle peut dépendre d'interactions covalentes

C. Elle peut dépendre d'une somme d'interactions faibles, de type électrostatique, de la formation de liaisons

hydrogènes, de liaisons hydrophobes et/ou de transfert de charge

D. Il est possible de modéliser les interactions entre une molécule active et son récepteur à partir de données

indirectes, telles des arguments phénotypiques ou l'activité biochimiques d'une série de molécules vis-à-vis

d'une batterie d'enzymes

E. Le seul moyen de modéliser les interactions entre une molécule active et son récepteur est de disposer de

données cristallographiques

2011 22. Parmi les propositions suivantes relatives à la droguabilité, quelle est (sont) celle(s) qui est (sont)

exacte(s) ?

A. La droguabilité d'une molécule implique qu'elle ne devrait en aucun cas former de lien covalent avec une

biomolécule présente dans l'organisme humain

B. Une molécule est considérée comme « droguable », si elle présente à la fois des critères d'activité biologique

et des paramètres pharmacocinétiques compatibles avec un usage thérapeutique

C. Les paramètres qu'il faut améliorer pour qu'une molécule active soit « droguable » concernent l'absorption,

la distribution, le métabolisme, l'excrétion, et la toxicité

D. Le non respect de la « règle des cinq » de Lipinski, qui inclut des caractéristiques de poids moléculaire, de

coefficient de partage, de capacité à engager des liaisons hydrogène, entraîne des capacités d'absorption ou

de distribution médiocres

E. La droguabilité d'une molécule signifie qu'elle peut faire l'objet d'un usage récréatif et qu'il faudra donc

surveiller le risque d'abus


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Droguabilité

Filière Année Réponse

PACES

2015 Q22 : B, C, D Q23 : B, D, E

2014 Q29 : A, D, E

Q30 : A, B, C, D, E

2013 Q26 : C, E

Q27 : A, B, C, D

2012 Q28 : A, C, D

Q29 : A, B, C, D

2011 Q22 : B, C, D

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