TRAITEMENT DES VASCULARITES
ASSOCIÉES AUX ANCA
Loïc Guillevin
Hôpital Cochin,
Université Paris –René Descartes
Club des Jeunes Néphrologues
Aix-en-Provence, 15 mars 2013
Les résultats des essais thérapeutiques présentés ont été soutenus par des institutions publiques et non sponsorisés par l’industrie pharmaceutique (à l’exception des médicaments)
Déclaration d’intérêts: Membre du Comité Scientifique du register AIR (Roche), du comité scientifique de CSL Behring. Conférences invitées soutenues par les laboratoires LFB, CSL, Roche, Actélion.
Vasculitis Clinical Research Consortium
CHAPEL HILL NOMENCLATURE
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL
Gros calibre (large vessels) Aorte et ses branches principales, toute taille d’artères peut répondre à la définition
DÉFINITIONS
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL
Moyen calibre Principales artères viscérales et leurs brianches principales
DÉFINITIONS
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL
Petit calibre (small vessels) petites artères intraparenchymateuses, artérioles, capillaires et veinules. Des artères de moyen calibre et des veines peuvent être concernées
DÉFINITIONS
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL
Vascularite associée aux ANCA Tous les patients n’ont pas nécessairement un test positif. Lorsque le test est positif, un préfixe indiquant la réactivité doit être mentionnée: PR3-ANCA etc…
DÉFINITIONS
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL
OBJECTIFS DU
TRAITEMENT DES
VASCULARITES
Efficacité rapide Bonne tolérance Guérir plus qu’obtenir une rémission
TRAITEMENT DES VASCULARITES
Glomérulonéphrites extra-capillaires
Prolifération extra-capillaire
Extracapillary proliferation
Capsular rupture
Extracapillary proliferation
Extracapillary proliferation
Fibrine
LES TRAITEMENTS
DOIVENT ÊTRE
ADAPTÉS A LA
SÉVÉRITÉ
Symptômes qui aggravent le pronostic
Age > 60
Créatinine > 150 mmol /l
Atteinte digestive
Atteinte cardiaque
Symptôme qui améliore le pronostic
Atteinte ORL
FFS 2011
Medicine 2011, 90: 19-27
En cas de GPA (Wegener), de
MPA et d’EGPA (Churg-Strauss)
avec des facteurs de mauvais
pronostic, les corticoïdes, les
immunosuppresseurs ou le
rituximab sont nécessaires
EGPA (WEGENER)
0.6 to 0.7gr/m2 (ou 15 mg/kg) D0, D15, D30
puis toutes les 3 semaines jusqu’à la rémission
0.5 gr/m2 en cas d’insuffisance rénale et > 65 ans
Recommandation pour les bolus de cyclophosphamide
BRAS A
Traitement habituel selon les recommandations internationales.
CORTAGE: PROTOCOLE
BRAS B
Prednisone : faible dose
Cyclophosphamide : 500 mg J1, J15, puis toutes les 3 semaines.
6 bolus (maximum 3 grammmes)
puis azathioprine 2 mg/kg/j pendant 18 mois
CORTAGE: PROTOCOLE
Survival
Event free survival
HR group B/A =
0.61 [0.38; 0.97]
AZATHIOPRINE, METHOTREXATE EN
TRAITEMENT D’ENTRETIEN
Comparaison de 3 à 6 mois de CYC oral+ CS puis azathioprine ou CYC oral pendant 12 mois + 10 mg/j CS. Après 12 mois, tous les patients étaient traités par azathioprine.
150 malades suivis pendant 18 mois
CYCAZAREM,
VASCULARITES ANCA+
D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July 2003, 349: 36-44
Randomized trial of cyclophosphamide versus azathioprine as remission maintenance therapy for ANCA-associated vasculitis D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July 2003, 349: 36-44
6665666766676874 6565656666667276N =
Months from entry
1815129631.50
BV
AS
1 (
new
/wor
se)
25
20
15
10
5
0
Months
181512963
Sur
viva
l to
rela
pse
1.0
.9
.8
.7
.6
Randomized trial of cyclophosphamide versus azathioprine as remission maintenance therapy for ANCA-associated vasculitis D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July 2003, 349: 36-44
Systemic Wegener’s granulomatosis:
≥ 2 organs involved
or kidney involvement
or 1 organ involved + general symptoms (fever, weight loss…)
Microscopic polyangiitis:
with FFS ≥ 1
IV CYC 0.6 g/m2 (d1, d15, d30)
0.7 g/m2/3 wk
INDUCTION MAINTENANCE
Azathioprine 2 mg/kg/d
or
Methotrexate 25 mg/wk
12 mo
Cotrimoxazole
1600 mg/d
…2 yrs 6-12 mo
WEGENT Pagnoux C, et al, NEJM 2008, 359: 2790
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months from randomization
% S
urv
ivin
g w
ith
ou
t re
lap
se
Relapse-free survival curves
Relapse-free survival at 18 mo: AZA 77.9% [66.9–89.0]; MTX 82.4% [72.4–92.3]
p = 0.36
AZA n = 55
MTX n = 59
Relapse-free survival at 24 mo: AZA 67.5% [53.9–81.0]; MTX 72.6% [60.0–85.2]
WEGENT Pagnoux C, et al, NEJM 2008
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months from randomization
% S
urv
ivin
g w
ith
ou
t re
lap
se a
nd
wit
ho
ut
severe
ad
vers
e e
ven
t
Event-free survival curves
p = 0.73
AZA n = 55
MTX n = 59
Event-free survival at 18 mo: AZA 70.6% [58.5–82.8]; MTX 67.2% [55.1–79.4]
Event-free survival at 24 mo: AZA 61.9% [47.7–76.1]; MTX 57.9% [44.3–71.4]
WEGENT Pagnoux C, et al, NEJM 2008
Le mycophenolate mofetil n’est pas supérieur à l’ azathioprine pour diminuer le
risque de rechute des vascularites ANCA 0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
Cu
mula
tive
Inci
de
nce
of R
ela
pse
0 1 2 3 4 5Time (years)
AZA MMF
JAMA 2010, 2381
Ce ne sont pas les corticoïdes ni les
médicaments cytotoxiques
Traitements qui ciblent des mécanismes pathogéniques plus ou moins sélectifs
TNF
Lymphocytes B et T
Anticorps
Que sont les biothérapies?
BIOTHERAPIES et VASCULARITES ANCA+
Echanges plasmatiques
Immunoglobulines
Anti-TNF
Anti-CD20
BIOTHERAPIES DANS LES VASCULARITES ANCA+
ECHANGES PLASMATIQUES
Guillevin, Arthritis Rheum 1995; 38: 1683
Comparaison des bolus de MPS aux EP dans les vascularites ANCA+ avec une créatinine > 500 mol/L
150 patients
Èchanges plasmatiques MEPEX
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
Jayne, JASN 2007
Survie et récupération de la
fonction rénale
Jayne, JASN 2007
Months from entry
121086420
Patie
nt s
urviv
al
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
Group
IV MeP
Pl Ex
Months from entry
14121086420
Re
na
l re
cove
ry
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
Group
IVMep
P Ex
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
Jayne, JASN 2007
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
0 1 2 3 4 5analysis time
PLEX IV MeP
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
0 1 2 3 4 5Time (years)
PLEX IV MeP
Hazard ratio for ESRD: 1.53 (95% CI 0.90 to 2.6; p=0.12) Hazard ratio for ESRD or Death: 1.29 (95% CI 0.84 to 1.97; p=0.25)
MEPEX Long-term Follow-up
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
IMMUNOGLOBULINES
Étude randomisée
Une seule perfusion d’Ig
Traitement additionnel, progression de la maladie
17 IgIV, 17 placebo
14 réponses avec IgIV, 7 avec placebo
Efficacité clinique, pas d’effet sur les ANCA, ni la CRP
Durée: 3 mois Jayne, QJM 2000, 93: 933
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
Étude ouverte, prospective, non
randomisée chez les patients rechutant de vascularites ANCA+
Perfusions mensuelles d’IV Ig pendant 6 mois puis traitement libre
Objectifs: 20% RC ou 50% RP
21 patients inclus.
IGANCA
Martinez..Guillevin Arthritis Rheum 2008, january
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
RÉSULTATS
21 patients
20/21 réponses initiales
à 9 mois : 13 RC, 1 RP, 7 rechutes
à 24 mois
7 RC + 10 RP
2 RP
2 rechutes Martinez..Guillevin Arthritis Rheum 2008, january
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
ANTI-TNF
PR3 IL-8, IL-1ß
TNF-
Antigène primaire
I nj ur y
En d o t h e l i a l l e s i o n s b y a c t i v a t e d n e u t r o p h i l s a n d i n s i t u i m m u n e c o m p l e x f o r m a t i o n
A c t i v a t e d n e u t r o p h i l
C o m p l e m e n t a c t i v a t i o n
S e n s i t i z e d T c e l l s ( g r a n u lo m a f o r m a t io n )
O x y g e n r a d ic a ls
P r o t e a s e s
C
10 patients (7 GW, 2 vascularites de la PR, 1 cryo)
10 réponse, 5 RC, 5 RP
1 arrêt de traitement pour allergie
Infliximab
Bartolucci, Guillevin, Rheumatology 2002
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
Fig 1. Individual BVAS on days 0 and 42, and at 6 months
0
2
4
6
8
10
12
14
16
d 0 d 42 6 mo
Ind
ivid
ual B
VA
S
1
2
3 4
5
6 7
8 9
1
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
À long terme
parmi les répondeurs, 70% de rechutes
conclusion: traitement suspensif
Josselin, Mahr..Guillevin Ann Rheum Dis 2008
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
Objectif: maintenir la
rémission
rémission chez 72.4 % des
patients, mai 49% rechutes
pas de différence
significative
Taux élevé de cancers dans
le groupe étanercept
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+ ETANERCEPT, ESSAI WGET
ANTICORPS ANTI-CD20
MPO-/-
MPO
Rag2-/-
IgG anti-MPO purifiées
Souris MPO-/- avec ANCA anti-MPO
Immunisation
Souris Rag2-/- avec ANCA anti-MPO
GN pauci-immune
Xiao et al, JCI,2002, 110:955
LES ANCA INDUISENT UNE GLOMÉRULONÉPHRITE CHEZ LA SOURIS
ANTI-CD20 MONOCLONAL (RITUXIMAB)
WG : RC à 11 mois, disparition des ANCA (Specks, 2001)
Vascularites ANCA+ réfractaires (n = 10) 100% RC (Keogh, 2005)
RAVE Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis
CYC oral vs AntiCD20 pendant 3-6 mois
1 to 3 pulses MPS
CS+CYC oral, 3 to 6 mois
RTX 375 X 4 + CS + placebo CYC
CROSS OVER SI BESOIN
RAVE
AZA 12-15 mois Placebo AZA
Stone, NEJM 2010, 15 July
RAVE: résultats
Objectif principal (BVAS=0, stop CS à 6 mois)
atteint par:
63/99 patients dans le groupe rituximab 64%
52/98 dans le groupe contrôle 53%
La différence de 11% entre les groupes remplit les
conditions de la non-infériorité (P<0.001)
RAVE: Results
Objectif secondaire (BVAS 0, < 10 mg CS, à 6
mois) atteints par:
70 patients sous rituximab 71%
61 patients du groupe contrôle 62%, P = 0.10
RAVE: Résultats
Effets secondaires:
Pas de différence significative entre les groupes
Événements conduisant à l’arrêt du
traitement :
14 patients dans le groupe rituximab 14%
17 dans le groupe contrôle 17%
RITUXVAS: Résultats
Rémission
25/33 patients sous rituximab 76%
9/11 patients du groupe contrôle 82%
Différence absolue (rituximab vs.
cyclophosphamide) était −6% (95% CI, −33 à
21; P = 0.68)
RITUXVAS
Effets secondaires
14/33 patients sous rituximab 42%
4/11 patients du groupe contrôle 36%
RITUXVAS
Infections
12/33 patients sous rituximab 36% (total de 19
infections)
3/11 patients du groupe contrôle 27% (total de 7
infections)
RITUXIMAB
LES QUESTIONS SANS RÉPONSES
Éditorial Falk & Jennette. New Engl J Med 2010
Rituximab might be considered as an option for
first-line therapy for induction of remission of
ANCA-associated disease (depuis cet éditorial,
le rituximab est approuvé aux USA (FDA)) The 6-month follow-up of the RAVE trial does
not provide an answer (…) whether anti−B-cell
therapy (…) will result in a sustained remission
Éditorial Falk & Jennette. NEJM 2010
The important unanswered question is
whether anti−B-cell therapy will (…) (permit)
the discontinuation or reduction of therapy
to maintain remission
A 18 mois (ACR 2011), autant de rechutes dans les deux groupes. Ceci montre qu’un traitement “court” de rituximab ne prévient pas les rechutes et qu’un traitement préventif est nécessaire
Relapses are frequent in ANCA-associated
vasculitides
RAVE
At 18 months, 32% with RTX and 29% with AZA
CYCAZAREM1
At 18 months: 15.5% with AZA vs 13.7% with CYC
WEGENT2
At 28 months: 36% with AZA and 33% with MTX
1 Jayne, D., 2003 N Engl J Med 349(1): 36-44.
2 Pagnoux, C…. Guillevin L. (2008). N Engl J Med 359(26): 2790-2803.
TRAITEMENT D’ENTRETIEN
MAINRITSAN
MAINtenance of remission using RITuximab in Systemic ANCA associated
vasculitides
Systemic WG or MPA with FFS 1
Newly diagnosed or after a relapse treated with CS-CYC
3-6 mo
6-10
Induction
IV CYC D1-15-30 then /3 sem
21-24 mo
Entretien
CS
MP bolus D1 - 3
+/- Plasmaphérèse
5 mo
Azathioprine 2 mg/kg/j
10 mg/j
RITUXIMAB 0.5 g tous les 6 mois
18 mo
MAINRITSAN
Resultats
117 patients: 66 hommes (56.4%) et 51 femmes
(43.6%)
59 Azathioprine
47 1ère poussée et 12 rechutes
58 Rituximab
46 1ère poussée et 12 rechutes
Sorties du groupe azathioprine *
21/59 (35.6%)
15 rechutes majeures (25.4%)
4 ont eu plusieurs EIG (6.7%)
7 arrêts de traitements pour d’autres raisons,
essentiellement personnelles (11.8%)
* Plusieurs causes chez quelques malades
Sorties du groupe rituximab *
6/58 (10.3%)
3 rechutes majeures (5.2%)
3 arrêts pour d’autres raisons, personnelles dans
un cas
* Several causes for the same patient
Faut-il prescrire des immunoglobulines chez les malades traités par rituximab
Les malades sous rituximab abaissent leurs gammaglobulines, principalement IgM, puis IgG
Les hypogammaglobulinémies favorisent les infections
Il faut appliquer les règles de prescription pour les déficits immunitaires secondaires. La prescription systématique n’est pas justifiée.
* Several causes for the same patient
Une amélioration de la survie est la conséquence de l’optimisation des traitements conventionnels mais aussi de la large diffusion de nouvelles modalités de traitement.
La “minimisation” des traitements et la prophylaxie des infections, la prévention de la fertilité, limiter les thérapeutiques inductrices de cancers est essentielle
CONCLUSION
Les biotherapies peuvent être proposées en traitement additionnel aux agents cytotoxiques.
Le rituximab peut se substituer au cyclophosphamide
CONCLUSION
L’impact médico-économique des biotherapies doit être étudié.
De nouvelles études sont indispensables, notamment pour étudier les meilleules modalités d’administration des médicaments et la durée optimale de leur prescription.
CONCLUSION
www.vascularites.org
Hôpital Cochin, Paris
Centre de référence pour les Maladies Autoimmunes Rares
www.maladiesautoimmunes-cochin.fr