Alcaptonurie: point sur l’approche thérapeutique

Dr Jean-Baptiste Arnoux

Congrès de la SFEIM

Grenoble 2016

• Alcaptonurie

• 1822: 1ère description

• 1898-1902: Garrod isole l’homogentisate

d’un patient. Maladie héréditaire récessive.

• 1908 : «maladie liée au déficit de l’enzyme

qui dégrade l’acide homogentisique (HGA) »

• 1909 : lien avec le métabolisme de la tyrosine

• 1996: séquençage du gène HGD (3q13)

Garrod, The Lancet 1902

Fernadez-Canon. Nature Genet 1996

• Le plus vieux patient connu

• Momie Harwa de 1500 av.JC.

• Intendant de la 25è Dynastie

• AKU diagnostiquée en 1977…

• < 1/250,000 naissances

• Slovaquie: 1/19.000

Stenn. Science 1977

HGA

Helliwell 2008, Bernardini JIMD 2015

Epaule

• Co-localisation des

dépôts de pigments

et d’amylose,

comme dans…

• Parkinson

• Alzheimer

Braconi 2015, Milluci 2015, Fowler 2006

Histoire Naturelle

Phornphutkul NEJM 2002

Ostéo-arthrite précoce, sévère

- grosses articulations

- rachis

Tendinites

Ostéoporose

Lithiases

- Urinaires

- Vésiculaire

- Prostatiques

Dépôts ochronotiques

au niveau cérébral,

trachéal, rénal…

• Diagnostic

• Âge:

• 21% des cas avant 1 an

• Âge moyen 29 ans, signes d’appel

• Urines noires (55% des cas)

• Douleurs articulaires chroniques (45%)

• CAO urinaires

• Homogentisate ++++ ( >300N).

• Taux non corrélé avec la sévérité de la maladie.

• Rare: décompensations métaboliques aiguës fatales

• 8 cas décrits dans la littérature

• Contexte: sepsis (5/8), insuffisance rénale chronique (3/8)

• Hémolyse oxydative (5/8)

• Methémoglobinémie (5/8)

• Insuffisance rénale aiguë terminale

• Evolution spontanée vers le décès en quelques jours (8/8)

• Effet aggravant du bleu de méthylène ?

Davidson 2015

Options de traitement

=> Eviter les régimes hyperprotidiques ! De Haas JIMD 1998

• 1 patients AKU 48 ans. 1 mois de régime

-25% reduction in uHGA

-99% reduction in uBQA

-12% reduction in uHGA

-99% reduction in uBQA

Mayatepek 1998

• Wolff Ped Res 1989

(mmol/24h)

• Efficacité du régime hypoprotidique:

• Clinique: non évaluée

• Biologique: modérée pour des régimes très restrictifs

• Faisabilité d’un régime très hypoprotidique

• Difficile à mettre en œuvre sauf si débuté à la naissance

• Alors que maladie symptomatique qu’à âge > 20 ans

• Adhérence au régime plus difficile chez ados et adultes

• Alors que maladie symptomatique qu’à âge > 20 ans

• Pigments ochronotiques

• Dans les cellules, car production d’HGA in loco dans les chondrocytes

et les ostéoblastes

• Dans la matrice extra-cellulaire

• Stress oxydatif du chondrocyte HGD-/-

• synthèse de NO, IL6, IL8 et de substance amyloïde (SAA)

• synthèse du collagène

• apoptose

• activité glutathion peroxydase

Braconi 2010, 2011, 2012 ; Tinti 2010

• Sur un modèle de chondrocytes humains exposés à l’HGA

• Efficacité d’un traitement par Vit C et NAC sur

• synthèse de SAA (-97%), et de cytokines proinflammatoires

• de la formation de pigments et oxydations des protéines

Ctr

NAC

ASC

NAC

+ASC

Retour aux

valeurs

du contrôle

Braconi 2010; Spreafico 2013

Wolff 1989 Mayatepek 1998

• HGAu non modifié

• BQAu supprimé

- : sans VitC

+ : avec VitC

• Doses utilisées in vitro

• Vit C (0,1µM) et NAC (1µM) sur du sérum

• Vit C (10µM) et NAC (10µM) sur des chondrocytes

• Doses utilisées in vivo

• 500 mg en 2 prises (Forstling et al 1988)

• 0.25 à 4 g/j (Phornphutkul et al 2002)

• 10 g/j (adultes) et 200 mg/Kg/j (nourrisson) (Wolff et al 1990)

• Vit C plasmatique 1,5 à 2 mmol/L

• 1 g/j puis 10 g/j (Mayatepek et al 1998)

• Normes dosages

• Vitamine C sérique: 25-85 µmol/L

• NAC 600mg/j chez un enfant ferait une TH8 à 0,8µmol/L (Pendyala 1995)

(Braconi 2010; Spreafico 2013)

Homogentisate

Tyrosine

• Nitisinone chez la souris AKU

• Preston 2014: si NTBC dès la naissance, pas d’ochronose

• Keenan 2015: Si NTBC débuté au milieu de la vie: pas de dépôt

supplémentaire, mais pas de régression non plus.

Ranganath 2014

HGAu > 90% dès NTBC 2 mg/j

Tyrosinémies +/- stables qq soit la dose

Etude chez les patients AKU

Tyrosinémie (µM)

Dose de NTBC

• 2011: Etude 40 patients, contrôle vs. Traités NTBC 2mg/j

• Durée 36 mois

• Âge moyen: 51,8 ans [38-68 ans]

• Résultats à 3 ans

• Aucune différence entre les deux groupes sur les paramètres

ostéo-articulaire: mobilité articulaire, test de Schöber, tests de

marche, densité osseuse.

• Lésions valvulaires aortiques stables, uniquement chez les traités.

• 5% des patients ont eu une kératopathie

Introne 2011

Tyrosinemia type 1

Tyrosinemia type 2

Tyrosinemia type 3

• Quel risque du traitement par NTBC ?

• Tyrosinémie de type I (Série de 168 patients)

• 20,2% de retard psychomoteur

• 11,5% éducation spécialisée

• Hypothèses:

• Le déficit en FAH en elle-même

• La carence en phénylalanine secondaire au régime

• Toxicité du NTBC

• Hypertyrosinémie

• Barrière hémato-méningée: compétition avec les autres AA neutres?

Moyorandan 2014

• Tyrosinemie type III

• pTyr 350-1300µM

• 75% retard mental

• Léger à modéré

• Attention disorders, hyperactivity, speech delay, depression

• No correlation with Tyr levels

Ellaway JIMD 2001

13 HT3 patients

• Tyrosinemie type II

• pTyr 730-2800µM

• 50% of retard mental

• Léger à modérée

• Herpes-like keratitis

• Palms & soles hyperkeratosis

Macsai Am J Oph 2001

Rabinowitz J Ped 1995

Barr Arch Dis Child 1991

Objectifs de tyrosinémie <400µM

Dans l’enfance

Ce qu’on retient

• Sachant que

• Les dépôts d’homogentisate débute dès l’enfance (chez la souris – inconnu chez l’homme)

• Les symptômes (hors urines) apparaissent vers 25-30 ans (chez l’homme)

• Régime

• Même un régime très hypoprotidique ne supprime pas totalement l’HGA

• Un régime hyperprotidique augmente l’HGA urinaire

• Sous NTBC, un régime hypoprotidique est conseillé

• Les anti-oxydants

• In vitro évitent la formation de pigments et d’amylose

• NTBC

• Les souris traitées dès la naissance sont asymptomatiques à vie

• évite les dépôts supplémentaires quand débuté plus tard dans la vie

• N’améliore pas l’évolution articulaire quand symptômes déjà présents

• Mécanisme des retards mentaux dans les tyrosinémies n’est pas

• Nécessité d’un traitement à vie

• Dès la phase pré-ochronotique (non symptomatique)

• Petits enfants

• Régime normo / hypoprotidique modéré

• Anti-oxydants

• Adultes (ados?)

• NTBC (2-5mg/j?)

• Régime hypoprotidique pour tyrosinémie < ? µM

• (+/- anti-oxydants?)

• Traitement symptomatique

• Douleur, anti-inflammatoires, prothèse

• Kinésithérapie

• Éviter les sports exigeants pour les articulations

• Calcium, vitamine D

• Suppléments nutritionnels si régime hypoprotidiques

• Surveillance

• Cardiaque, rénale, nutritionnelle, neurologique…