Rapports Périodiques
Actualisés de Sécurité
(PSURs)
Cédric COLMAR – Anses-ANMV
Les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance Vétérinaire
16 octobre 2014
Présentation
Définition d’un PSUR :
• « …fournir des informations actualisées (…) sur
l’innocuité d’un médicament vétérinaire dans le
monde, à des dates fixées… »
• « …récapitulatif de tous les effets/évènements
indésirables… »
• « …évaluation critique du rapport bénéfice/risque
du médicament vétérinaire… »
• « …déterminer si des investigations
complémentaires doivent être menées et/ou si le
RCP ou autres informations relatives au produit
doivent être modifiés. »
Champ d’application
L’obligation de soumission des PSURs concerne :
• Les médicaments vétérinaires disposant d’une
autorisation de mise sur le marché (AMM)
• Les médicaments vétérinaires homéopathiques
disposant d’un enregistrement
• Les médicaments vétérinaires disposant d’une
autorisation d’importation parallèle
« Tous les évènements indésirables »
Toutes les informations reçues par le titulaire au
cours de la période :
• Déclarations spontanées d’effets/évènements indésirables
chez les animaux et les être humains (reçues par le titulaire ou
les autorités compétentes)
• Présomption de transmission d’un agent infectieux par le
biais d’un médicament vétérinaire
• Effets/évènements indésirables issus d’études post-AMM ou
de la littérature
• Informations relatives à la validité des temps d’attentes ou
aux risques environnementaux
• Effets/évènements indésirables en cas d’usage non-
conforme aux recommandations du RCP (« hors RCP »)
• Informations relatives aux manques d’efficacité
• Données issues de surveillances particulières
“Dans le monde”
Exemple de produit
autorisé en France
Cas FR Cas
EU/EEA
Cas pays tiers
Liste récapitulative des cas
Liste récapitulative des cas
La référence du titulaire est une donnée
interne et ne peut être utilisée pour retrouver
le cas dans d’autres bases de données
La référence de l’autorité n’est pas toujours
retransmise au titulaire
=> Inclure le “worldwide number”, qui est
la seule référence harmonisée
Liste récapitulative des cas
Vérifier la cohérence, notamment en cas
d’administration répétée (ou rappel vaccinal)
Indication du délai de survenue de l’effet
(sans lien avec la période couverte par le
PSUR)
Liste récapitulative des cas
Les catégories d’âge peuvent varier selon
les espèces => Indiquer la valeur exacte
(format harmonisé)
Donnée essentielle => fournir au moins
une estimation
Liste récapitulative des cas
Donnée essentielle, préciser le motif
NB: Si non-connu, “oui” par défaut
Les produits doivent être précisément
identifiés (même si les titulaires sont
différents)
Liste récapitulative des cas
Donnée essentielle. Le codage
doit être précis et complet.
NB: Eviter les termes non-
standards
Pour plus de clarté, distinguer le
narratif de la conclusion du
titulaire
Liste récapitulative des cas
Donnée essentielle. Cette
évaluation doit toujours être
complétée (sauf cas humains).
NB: Indiquer clairement en cas de
désaccord avec l’autorité
compétente.
Certains PSURs peuvent contenir plusieurs milliers
de cas.
L’évaluation prend en compte de très nombreux
paramètres :
• Origine des cas : EU/EEA, Pays tiers
• Types d’évènements : effets indésirables, manques d’efficacité, résidus,
problèmes environnementaux
• Usage conforme ou non au RCP
• Espèces cibles / non-cibles
• Cas graves / non-graves
• Nombre d’animaux traités / affectés / morts
• Signes VeDDRA
• Imputation A/B/O/O1 Vs. N
Liste récapitulative des cas
=> Fournir une version de travail numérique
« A des dates fixées »
Soumission des PSURs :
• Immédiatement sur demande
• Ou au moins avec la périodicité suivante :
tous les 6 mois avant commercialisation et au cours des
2 premières années après la mise sur le marché
annuellement les 2 années suivantes
puis tous les 3 ans
• Dérogations possibles (à préciser dans la demande d’AMM)
Cycle de PSURs basé sur :
• Date de naissance européenne du MV (première AMM dans
l’UE)
• Date de naissance internationale (première AMM dans le
monde)
• Date de naissance européenne harmonisée (initiative
« Work-sharing »)
« A des dates fixées »
E(H)BD / IBD
6 mois
1 an
3 ans
Début de
commercialisation
3 ans
1er PSUR
6 mois
AVC
2nd PSUR
6 mois
AVC
Dernier
PSUR 6
mois AVC
1er PSUR
6 mois
APC
2nd PSUR
6 mois
APC
3ème PSUR
6 mois
APC
4ème PSUR
6 mois
APC
6 mois 6 mois 6 mois 6 mois 6 mois 6 mois
1 an
1er PSUR
1 an
APC
1er PSUR
3 ans
APC
2nd PSUR
3 ans
APC
Xème PSUR
3 ans
APC
2nd PSUR
1 an
APC
« A des dates fixées »
Gestion des PSURs par l’ANMV
• Envoi d’un récapitulatif du calendrier prévisionnel de
soumission pour chaque produit en procédure nationale, en
procédures RM et DC si FR=EMR
• En cas de besoin (PSURs non reçus à échéance), envoi de
rappels par courrier
• Contrôle de conformité à la réception (un format abrégé est
admis pour les produits non commercialisés)
Un PSUR est également à inclure dans tout
dossier de renouvellement d’AMM
• Synthèse des données de tous les PSURs soumis
précédemment (et non pas listes des PSURs)
• « Bridging PSUR » couvrant l’intervalle de temps entre la fin
de la dernière période et la date du renouvellement
« Informations actualisées »
Sur le titulaire de l’AMM et sur le médicament :
• Nom du responsable de la mise sur le marché
• Nom(s) du médicament vétérinaire
• Numéro(s) d’autorisation ou d’enregistrement
• Numéro de la procédure
• Date de naissance européenne / début du cycle de PSURs
• Période couverte par le PSUR et ordre chronologique
• Date de première mise sur le marché dans l’EEE
Sur les mesures prises pour des raisons de sécurité
Résumé des Caractéristiques du Produit
• Dernière version en date et applicable
• RCP validé en anglais pour les procédures centralisées, en
reconnaissance mutuelle ou décentralisées
• RCP en français pour les procédures nationales
« Informations actualisées »
Pour les autorités, les PSURs sont la seule
opportunité de considérer à intervalles de temps
réguliers les quantités de produits vendues
• Volumes de vente par pays (EEE et pays tiers)
• Pour faciliter l’interprétation, ces chiffres doivent
être présentés par année calendaire (ou moins)
NB: Une résolution plus fine peut être pertinente
pour les produits à usage saisonnier
(antiparasitaires…)
Pour les médicaments autorisés chez plusieurs
espèces cibles, une estimation de la part utilisée
respectivement dans chaque espèce doit autant que
possible être fournie.
“Rapport bénéfice/risque”
Calcul du nombre de doses et du nombre d’animaux
traités
• Ce calcul est basé sur le schéma thérapeutique
autorisé (hypothèse d’exposition maximale).
• Par défaut, le poids moyen des animaux est proposé.
• Les calculs alternatifs peuvent être acceptés dès lors
qu’ils sont justifiés par les conditions d’usage sur le
terrain.
• Les approches retenues pour les produits similaires
doivent idéalement être harmonisées.
“Rapport bénéfice/risque”
Calcul du ratio d’animaux manifestant un
effet/évènement indésirable :
Indépendant de l’imputation de causalité => A, B, O,
O1 et N
Basé sur le nombre de doses individuelles vendues
(un traitement peut nécessiter plusieurs doses)
Indicateur « brut »
• Outil assez précis pour les analyses de tendances
• Peu représentatif des conditions réelles sur le terrain
période la de coursau venduesdoses de Nb
période la de coursau eindésirabl
ementeffet/évènun t manifestananimaux d' Nb
eindésirablement effet/évènun t manifestananimaux d' Ratio
“Rapport bénéfice/risque”
Calcul de l’incidence:
Les cas imputés N-Improbable sont exclus
Basé sur le nombre d’animaux traités (dans la ou les
espèce(s) cible(s), usage recommandé et hors RCP)
Plus représentatif de l’utilisation réelle du produit
• Incidence par pays / en UE / mondiale
• Calculs spécifiques possibles pour chaque espèce cible
• Peut être affiné pour les besoins de l’analyse (par ex. par terme
VeDDRA)
période la de coursau aitésanimaux trd' estimé Nb
x100période la de coursau réagiayant animaux d' Nb % Incidence
“Rapport bénéfice/risque”
Bénéfice
• Evalué durant la procédure d’AMM et reflété par la
littérature du produit (RCP)
• L’efficacité alléguée est attendue uniquement dans les
conditions d’usage recommandées (ou dans certains
cas particuliers)
• Peut être mis en cause par une augmentation des cas
de manques d’efficacité
=> Possibilité de réaliser un calcul d’incidence
spécifique pour les manques d’efficacité
“Rapport bénéfice/risque”
Risque
• Evaluation préliminaire durant la procédure d’AMM
et reflétée par la littérature du produit (RCP rubriques
4.3, 4.5, 4.6 et 4.10)
• Caractérisé ensuite (post-AMM) par les données de
pharmacovigilance:
• Aspect qualitatif : nature des évènements déclarés
=> Signal potentiel = Emergence
d’effets/évènements non-identifiés auparavant
• Aspect quantitatif : fréquence de évènements déclarés
=> Signal potentiel = Augmentation d’incidence
des effets/évènements connus
“Rapport bénéfice/risque”
Evaluation globale du profil de sécurité, prenant en
compte :
• Toute éventuelle action déjà entreprise par le titulaire
ou les autorités, en réponse à des problèmes de sécurité
• Toute nouvelle donnée concernant : o des signes de toxicité ou problèmes de sécurité non-identifiés
auparavant,
o une fréquence accrue d’effets indésirables inattendus ou de
toxicité connue,
o des interactions médicamenteuses
o des effets/évènements indésirables chez les animaux liés à
une utilisation hors RCP (y compris le surdosage)
o des effets indésirables chez l’être humain
o un manque d’efficacité
“Rapport bénéfice/risque”
Evaluation globale du profil de sécurité, prenant en
compte (suite) :
• D’éventuelles erreurs de prescription / traitement
• Toute information sur la validité des temps d’attente
• Tout risque éventuel pour l’environnement
• Tout autre problème de sécurité urgent survenu au
cours de la période couverte
Les données peuvent être complétées par toute
information pertinente reçue après la date de clôture des
informations pour la période concernée
Conclusions possibles :
• Aucune action particulière requise
• Nécessité d’investigations complémentaires o Cycle de discussion/commentaires
o Réalisation de PSURs ciblés
o Etudes post-AMM complémentaires
• Modification du RCP
• Rappel de produit
• Retrait de l’AMM
“Rapport bénéfice/risque”
Modifications du RCP
Mise à jour des rubriques :
• 4.3 – Contre-indications
• 4.5 – Précautions particulières d’emploi
• 4.6 – Effets indésirables
• 4.10 – Surdosage
Ajout de nouvelles mentions d’effets indésirables, ou
changement dans la fréquence des effets listés :
Très fréquent si plus d’un animal sur 10 traités est susceptible de présenter
une réaction
Fréquent si 1 à 10 animaux sur 100 traités sont susceptibles de présenter
une réaction
Peu fréquent si 1 à 10 animaux sur 1 000 traités sont susceptibles de présenter
une réaction
Rare si 1 à 10 animaux sur 10 000 traités sont susceptibles de
présenter une réaction
Très rare si moins d’1 animal sur 10 000 est susceptible de présenter une
réaction
Procédure ANMV (hors « Worksharing »)
Revue de tous les PSURs et évaluation sur la
base de critères internes :
• Evaluation scientifique : revue systématique des données, analyse
des cas et adéquation avec le profil pharmaco-toxicologique du produit
• Analyse statistique : calculs d’exposition et d’incidence, évolutions
dans le temps
• Contrôle réglementaire : correspondance des cas avec la base
nationale, critères de classification/codage/imputation, rapport bénéfice/risque,
adéquation avec le RCP
Rédaction d’un rapport d’évaluation seulement si
une action (ou remarque) est jugée nécessaire
• Modification spontanée ou mise en demeure
• Attention particulière portée aux RCP dont la rubrique 4.6 est
non renseignée malgré la présence de cas déclarés
• Synthèse périodique des modifications => lettre mensuelle
Initiative “PSUR Worksharing”
Démarche volontaire pour les médicaments
chimiques
Basé sur les substances actives: date de
naissance harmonisée pour tous les produits contenant
la même substance (ou combinaison)
“Originator” : médicament contenant la substance
et autorisé dans au moins 3 Etats Membres
P-RMS : autorité nationale en charge de l’évaluation
• Rapport transmis et validé par tous les EM concernés
• Conclusions retransmises aux EMC et au titulaire de
“l’Originator”
• Les actions réglementaires sont hors-champ du Worksharing
=> Responsabilité de chaque autorité compétente nationale
Initiative “PSUR Worksharing”
1
1
2
2
3
3
4
4
“Originator”
Autres médicaments
contenant la
substance
P-RMS
EMC …
…
…
Rapport
d’évaluation
préliminaire
Rapport
d’évaluation final
Commentaires et informations
complémentaires sur les produits
disposant d’AMM nationales
Initiative “PSUR Worksharing”
“Core Safety Data Sheet”:
• Document de travail en anglais destiné à faciliter
la procédure de “Worksharing”
• Contient les données essentielles des produits : o Contre-indications
o Précautions particulières et mises en garde
o Effets/évènements indésirables
o Utilisation en lactation / gestation / ponte
o Interactions possibles
o Voie(s) et mode(s) d’administration
o Surdosage
• Fourni par les titulaires (sur la base des RCP) en
même temps que les PSURs
• Retransmis (et conservés) par le P-RMS avec de
possibles amendements à l’issue de l’évaluation
Conclusion
Les PSURs constituent une source privilégiée de
données de pharmacovigilance pour les autorités : • Compilation à l’échelle mondiale des cas déclarés
• Bilan exhaustif des cas non-graves
• Seule source régulière de données de vente et d’exposition
• Informations issues d’autres sources : études post-AMM, revue
bibliographique…
Estimation quantitative de la fréquence des
évènements indésirables (ratio et incidence)
Base d’un processus d’évaluation harmonisée en
UE/EEE (lignes directrices EMA, “PSUR Worksharing”).
Evolutions à venir : réforme réglementaire ?
Merci de votre attention