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Prophylaxie antifongique primaire et secondaire
Dr. S. Alfandari (CH Tourcoing)
18 Novembre 2008
Infections fongiques invasives et ID Aspergillose invasive
Cures d’induction LAM/SMD Allogreffes de moelle Greffes d’organes (poumon, cœur)
Candidoses invasives Candidoses hépato-spléniques post aplasie Candidémies et greffes d’organes (foie)
Autres mycoses invasives Hémopathies: Fusarium/Scedosporium/zygomycoses DID: Zygomycoses VIH: Cryptococcose/Penicillium
Infections fongiques invasives et ID Incidence élevée Importante mortalité historique Multiples stratégies préventives:
Isolement protecteur Mesures environnementales Soins de bouche Alimentation contrôlée Prophylaxie antifongique
Amélioration du pronostic de l’AI
Nivoix CID 2008;47:1176–1184
Toutes AI diagnostiquéesEssai clinique
Herbrecht NEJM 2002; 347:408-15
p=0,002
nystatineAmphotéricine b
griseofuline
1950 1960
5-flucytosinemiconazole
ketoconazole
1970 1980 1990
terbinafinefluconazoleitraconazole
abelcetamphotecambisome
nyotranvoriconazole
caspofunginemicafungineposaconazoleanidulafungine
ravuconazole
2000
Antifongiques systémiquesaminocandineisavuconazole
Nouvelles galéniques Nouvelles molécules Nouvelles stratégies
Prophylaxies Traitements précoces Associations
Prophylaxie antifungique
Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale
Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe
Critères de choix du médicament Activité in vitro sur fungi le plus souvent impliqués Toxicité / interactions faibles, Risque d’émergence d’espèces/isolats résistants, Galénique iv/po et monitorage si médicament oral Coût
Des périodes à risque différent
Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID
Conditionnement Prise de greffe
500 PNN
Prophylaxie LA
Fluconazole: Winston AIM 93 – 256 pts - NS IFI/mortalité nombreuses études à résultats similaires
Ambisome inhalé (12,5mg 2x/S) vs placebo + fluco dans les 2 groupes Rijnders CID 2008 4% vs 14% (p=0.005)
Vorico vs placebo - Vereshild JI 2007 25 Pts Infiltrats pulmonaires à j21: 0 vs 33% (p=0.06) Stoppé devant résultats essai de
Posaco vs fluco/itra (Cornely NEJM 07)
Posaconazole Triazolé per os
Curatif: 400 mg/12h (ou 200 mg/6h) Préventif: 200 mg/8h A prendre pendant des repas gras Inhibiteur du CYP3A4:
Interactions médicamenteuses < vorico Facteur PK majeur: ASC/CMI (~ 200/Aspergillus)
AMM: Prophylaxie IFI:
Inductions/conso LAM ou SMD avec neutropénie prolongée Allogreffés de CSH sous immunosuppresseur à haute-dose pour la GVH
Aspergillose invasive si réfractaire/intolérant à ampho B ou itra Fusariose si réfractaires/intolérants à ampho B
Candidose oropharyngée : en 1ère intention si pathologie sévère ou si immunodéprimés avec faible réponse attendue à un traitement local.
Chromoblastomycose et mycétome si réfractaire/intolérant à itra Coccidioïdomycose si réfractaire/intolérant à ampho B, à itra ou au fluco
Activité sur zygomycètes mais pas d’AMM
Patients
Prouvée/probable IFI
Aspergillose invasive
Décès « fongiques »Décès toutes causes
Posaco (200 x3)
304
2%
1%
2%16%
Fluco ou Itra
298
8%
7%
5%22%
P
-
0.0009
0.0001
0.0120,048
Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356: 348-59
Randomisée – non aveugleEvaluation à J100
Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD
Médiane de traitement/posaco: 23 j
Fréquence des effets indésirables comparable
Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD
Analyse critique Pas de données sur qualité du traitement de
l’air/environnement Fréquence élevée d’IFI dans le groupe contrôle En aveugle pour les évaluateurs mais pas pour
les investigateurs Présenté dans MM comme réservé aux inductions
/rattrapage/1ère rechute mais La discussion parle de « à chaque cycle de chimio… »
Prophylaxie greffe « précoce » Fluconazole = Gold standard
Du conditionnement à la prise de greffe Goodman NEJM 1992: DC IFI 0,6 vs 5,6% Slavin JID 1995: DC 2 vs 3,5 %
Itraconazole (mixte: jusqu’à J180 ou S4 après arrêt TT GVH) Marr Blood 2004 : DC IFI: 8 vs 7%
Micafungine vs fluco Van Burik CID 2004: DC IFI: 0,2 vs 0,4%
Micafungine
Posologies variables selon poids <>40Kg Faible métabolisme hépatique Temps dépendant/Candida (demie vie: 10-17h) Effets secondaires
Hépatotoxicité: 8% 20 DC avec hépatopathies en partie liée à la molécule
AMM Candidose oesophagienne si besoin d’un TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue > 10j. Candidose invasive
Restrictions: Tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques.
Ne doit être utilisée que si l’administration d’autres antifongiques n’est pas appropriée
Précautions sur hépatopathie antérieure ou hépatoxotiques simultanés
Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882)
Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe)
Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg)
Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida)
Succès global: 80% vs 73% (p=0.03)
71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes
Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7%
Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-16.
Prophylaxie greffe « tardive »
Ambisome 1/sem El Cheikh BMT 2007 Etude ouverte 21 pts (7,5mg/kg) 33% arret pour intolérance
Vorico vs fluco Wingard Blood 2007 abstract
J100 ou J180 si GVH/CTCD ou CD4<100 Pas de différence
Posaco vs fluco Ullmann NEJM 2007
Patients
Prouvée/probable IFI
Aspergillose invasive
Décès « fongiques »Décès toutes causes
Posaco (200 x3)
301
5.3%
2.3%
1%25%
Fluco
299
9%
7%
4%28%
P
-
0.07
0.006
0.046NS
Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 335-347.
Evaluation à J112 post tt
Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH
85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie
Médiane de traitement/posaco: 111 j
Fréquence des effets indésirables comparable
Prophylaxie secondaire
Aucun essai randomisé Séries de cas
Cordonnier BMT 2004. Vorico. N=11 Kruger Acta Haem 2005. Amb-L. N=43 de Fabritiis BMT 2007. Caspo. N=18 Allinson JAC 2008. Amb-L puis vori. N= 11 (enfants)
Fréquence des récurrences: 15,7%/cycle suivant Fdr: Cornely JAC 2008
neutropénie (OR) 1.043/j, (CI) 1.008-1.078 ARA-C haute dose (OR 3.920, CI 1.120-12.706) N ATB (OR 1.504/ATB, CI 1.089-2.086) Réponse partielle de la 1ère IFI (OR 4.037, CI 1.301-12.524) LAM de diagnostic récent (OR 3.823, CI 0.953-15.340). HEPA protecteur (OR 0.198, CI 0.036-1.089)
Recommandations de:IDSA 2008ECIL 2 (2007)
Prophylaxie primaire
ECIL Allogreffe
Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 400 mg x1 iv/oral: AI Itraconazole 200 mg IV puis sol orale
200 mg x2: BI Micafungine 50 mg x1 iv: CI Polyene iv: CI
Induction de leucémie aigue Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 50-400 mg x1 iv/oral: CI Itraconazole sol orale 2.5 mg/kg x2: CI Candines iv: pas assez de données Polyène iv: CI
IDSA Posaconazole
Allogreffe médullaire et GVH AI LAM et SMD à haut risque AI
Itraconazole Limites: absorption/toxicité
Sous populations de patients à déterminer Allo: GVH et > 1 mg/kg CTCD ou
SAL ou anti TNF LAM: si > 1 induction, ou rechute
ou réfractaire Mais aussi
Transplantés pulmonaires CTCD forte dose prolongés Granolumatose chronique
Prophylaxie secondaire
ECIL Pas de recommandations en l’absence d’essai
randomisé controlé IDSA
Indication si nouvelle période d’ID: A3 Triazolés
Voriconazole Posaconazole Itraconazole
Ampho B liposomale
Prophylaxies et greffes d’organes
Peu d’essais randomisés Attitudes variables selon les centres IDSA CID 2004
Foie: Fluco: si ≥ 2 FDR, AST AJT 2004
Foie fluco si FdR levures, AMB-L si FdR asperg Poumon: Amb-D ou AmB-L en aérosols, AmB-L iv 1/sem voire azolé po Cœur: pas de prophylaxie recommandée Pancréas: fluco Intestin: anti levures
Triazolés et dosages sériques (1) Intérêts
Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie
Vorico Incohérences posologiques
Posologie vorico PO < vorico IV pour patients de > 50kg
Corrélation taux sérique et échec/toxicité Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine
Pascual et al. CID 2008; 46:201–11
Figure 2. Voriconazole trough blood levels and logistic regression model for response to antifungal therapy (A) and for neurotoxicity (B). The symbols represent the voriconazole levels observed in each individual patient with treatment success (top) or lack of response to therapy (bottom) and with (top) or without (bottom) signs of neurological toxicity. The continuous line represents the logistic regression model predicting the probability of response to antifungal therapy (A) or neurotoxicity (B) as a function of the voriconazole trough blood concentration. The vertical dotted lines indicate the proposed 1–5.5-mg/L therapeutic interval of voriconazole.
Triazolés et dosages sériques (2)
Pascual et al. CID 2008; 46:201–11
Triazolés et dosages sériques (3) Posaco
Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite
Relation émergence infection/taux sérique
Krishna G et al. Pharmacotherapy 2007;27:1627-36
Source FDA
GCSH
LAM/SMD
Conclusion 1: où je mets des prophylaxies Primaire
Allogreffés avec GVH grade ≥ 2 Posaco surement Vorico éventuellement Micafungine probablement pas….
LAM/SMD Patients sous Vidaza/Dacogen Induction hors secteur protégé Induction en secteur protégé: non sauf….
Réinduction / réfractaire Secondaire
LA: pendant les cures Allogreffés si ATCD IFI: 6 mois minimum
Nodules pulmonaires sans diagnostic (malgré explorations) LA: pendant les cures et, jusqu’à greffe Greffe: au moins jusqu’à prise de greffe et jusquà ↓ GVD/CTCD
Conclusion 2: plein de nouvelles questions Azolés po au long cours = dosages sériques
Il faut un minimum un (plusieurs ?) dosage de base en état stable
Quelle attitude si NF sous traitement ? Dosage sérique « efficace »: pas d’AF en probabiliste:
chercher autre chose ? Dosage sérique «inefficace »
AF en probabiliste (et TDM) Quelle attitude si IFI sous traitement ?
Dosage sérique « efficace »: pas d’azolé en curatif ? Dosage sérique «inefficace»: azolés possibles ?
Place de la prophylaxie / TT précoce sur nouveaux tests diagnostiques ?