Prise en charge d’un patient prétraité VIH : traitement du VHC.
Cas clinique
Dr Ghassan RIACHI Caroline LEMAITRE - DES Gastro
CHU-Rouen
Homme de 47 ans
∗ 1988: Infection VIH
∗ 1990: Hépatite B aigue, VHD négative
∗ 1995: Hépatite virale chronique C
Complications ∗ 1991, 2012 : Candidose oro-pharyngée
∗ 1993 : Bronchite aiguë
∗ 1994 : Cryptosporidiose intestinale
∗ 1994 : Angiocholite
∗ 1999 : Lipodystrophie
∗ 1999, 2004, 2010 : Pneumonie
∗ 2012 : Hypertriglycéridémie essentielle
∗ 2013 : Alopécie
∗ 2013: Hypogonadisme hypogonadotrophique
Thérapie VIH Date Type traitement Résultats
1991-1994 Retrovir Echec virologique
1994 Videx Effets secondaires digestifs
1994-1995 Hivid Echec immunologique et virologique
1995 Retrovir Echec immunologique
1995-1996 Hivid, Retrovir Echec immunologique
1996-1997 Epivir, Retrovir Echec virologique
1997-1998 Epivir, Invirase, Zerit Echec immunologique et virologique
1998-1999 Epivir, Viracept, Zerit Lipodystrophie
1999-2005 Epivir, Sustiva, Ziagen Simplification thérapeutique
2005-2009 Kivexa, Sustiva Echec virologique
2009-2011 Intelence, Truvada Trithérapie anti VHC
2011 Isentress, Truvada
Prise en charge VHC
∗ Diagnostic 1995
∗ Mode de contamination: TIV∗ Mode de contamination: TIV
∗ Génotype 1a
∗ Bilan hépatique initial:
∗ PAL > 1000
∗ GGT 900
∗ ASAT-ALAT > 3N
∗ Evaluation de la fibrose
∗ PBH 1995-1998-2002:
∗ Fibrose minime Knodell 3-10, Métavir A1F2
∗ Fibroscan 2007-2010
∗ 8 Kpa = F1-2
Thérapie VHC
Date Traitements Résultats
1998-1999 Viraféron - 48 sem Absence de réponse virologique
2000 Viraféron, Rébétol (1000 mg) - 48 sem Rechute S2
2001-2002 Viraféron, Rébétol (1600 mg) - 48 sem Rechute S2
2005-2006 Pegasys-Copegus - 72 sem Rechute S12
Bilan pré-thérapeutique-mai 2011
∗ IL28B: CT
∗ Evaluation de la fibrose:
∗ PBH :∗ PBH :
∗ Knodell 14, Métavir A3F2
∗ Fibroscan :
∗ 8,3 kPa = F2
∗ Echo-doppler hépatique normal
∗ PCR VHC 4 x 10*6
Tri-thérapie VHC
Début de la trithérapie mars 2011
Trithérapie 44 Semaines Bithérapie 4
ViraferonPeg 1.5µg/kg/sRébétol 1000 mg/j
Boceprevir 800mg X 3 par jour
ViraferonPeg1.5µg/kg/s
Rébétol 1000 mg/j
Trithérapie 44 Semaines Bithérapie 4 semaines
Réponse virologique-biologique
S0 S4 S6 S8 S12 S24 S28 S48 S52
CV 37000 32 12+ <12 <12 <12 <12 <12 <12
EOTDébut BOC
S0 S4 S6 S8 S12 S24 S28 S48 S52
ALAT 77 36 36 48 36 46 49 45 26
Hb 14.3 12.5 11.3 10 9.8 9.7 11.4 10.9 14
Modification thérapeutique
Introduction EPO
Tolérance∗ Toxicité hématologique
∗ Anémie
∗ Baisse du Rébétol de 200 mg
∗ Introduction EPO
∗ Neutropénie (PNN 660/mm3)
∗ Thrombopénie(66000/mm3)
∗ Symptomatologie digestive
∗ Douleurs abdominales, nausées
∗ Dysgueusie
∗ Perte de 3kg
∗ Asthénie
∗ Prurit
∗ Troubles de l’humeur: irritabilité (Séroplex)
∗ Insomnie (Zolpidem)
Trithérapie anti VHC et interactions médicamenteuses (hors HAART)interactions médicamenteuses (hors HAART)
Pharmacologie du télaprévir (TVR) et du bocéprévir (BOC)
TVR BOC
AbsorptionIntestin grêle : Effet alimentation +60 %
Intestin grêle : Effet alimentation +73 %
Métabolisme Surtout CYP3A4/5Surtout Aldo-
kétoréductasePartiellement CYP3A4/5
Fixation prot. plasma 59-96 % 70 %
ExcrétionFèces 82 %Urines 1 %
Fèces 79 %Urines 9 %
Demi-vie4-4,7 heurespuis 9h-11h
3,4 heures
Action sur CYP3A4/5 Inhibiteur puissant Inhibiteur puissant
Médicament
10
1
Con
cent
ratio
n
CYP
Aire sous la courbe (ASC)
A. Médicament seul
Inhibiteur enzymatique
Temps
Temps
10
1
Con
cent
ratio
n
Médicament
inhibiteur bloque
l’activité de l'enzyme CYP
CYP
B. Médicament + Inhibiteur L'exposition au
médicament est augmentée↑↑↑↑ ASC_
Médicament
10
1
Con
cent
ratio
n
CYP
A. Médicament seul
Inducteur enzymatique
Aire sous la courbe (ASC)
Temps
Temps
10
1
Con
cent
ratio
n
Médicament
inducteur augmente
l’activité de l'enzyme CYP
CYP
B. Médicament + Inducteur L'exposition au
médicament est diminuée↓↓↓↓ ASC+
• Effets des autres médicaments sur les anti-protéase s1) Baisse C plasmatique par induction CYP 3A2) Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A
Risques d'interactions médicamenteusesQuatre situations pharmaco-cliniques
• Effets des anti-protéases sur les autres médicament s3) Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A4) Baisse C plasmatique par diverses interactions métaboliques
∗ Rifampicine (Rifadine®)∗ Rifabutine (Ansatipine®)
Inducteurs de CYP 3A contre-indiqués avec les anti-protéases
Baisse d'efficacité thérapeutique des anti-protéase s
∗ Rifabutine (Ansatipine®)∗ Phénytoïne (Di-Hydan®)∗ Carbamazépine (Tégrétol®)∗ Phénobarbital (Gardénal®)∗ Dexaméthasone∗ Budésonide (Entocort®, Pulmicort®)∗ Millepertuis
Médicaments pouvant augmenterles C. plasmatiques des anti-protéases
Majoration du risque d’effets indésirables des anti-protéases
• Antifongiques : kétoconazole (Kétoderm®)• Psoriasis : méthoxsalène (Méladinine® Uvadex®) • Anti-H2 : cimétidine (Stomédine®)• Jus de Pamplemousse
Interactions médicamenteuses par classes thérapeutiques et possibilités alternatives
• Médicaments psychotropes
• Médicaments des maladies cardiologiques et pulmonaires
• Médicaments des maladies gastro-intestinales et rhumatologiques et antalgiques
∗ Anti-épileptiques∗ Anti-dépresseurs∗ Anxiolytiques/Hypnotiques/Sédatifs
Télaprévir, Bocéprévir et psychotropes
∗ Anxiolytiques/Hypnotiques/Sédatifs∗ Anti-psychotiques/neuroleptiques∗ Anti-migraineux∗ Médicaments de substitution aux opiacés
Anti-épileptiques
Effets inducteurs : Baisse d'efficacité des anti-pr otéases
TVR BOC∗ Phénytoïne (Di-Hydan®) CI Association Déconseillée
Carbamazépine (Tegretol®) CI Association DéconseilléeCarbamazépine (Tegretol®) CI Association DéconseilléePhénobarbital (Alepsal®) CI Association Déconseillée
Anti épileptiques sans risque interaction∗ Acide valproïque (Depakine®) Autres CYPs∗ Lamotrigine (Lamictal®) UDGTases∗ Pregabaline (Lyrica®) Elimination rénale∗ Gabapentine (Neurontin®) Elimination rénale
CI : Contre-indiqué
Anti-dépresseursRisque de sous-dosage ou surdosage
Escitalopram (Seroplex®) TVR : baisse de C. plasma Augmentation dose peut être nécessaireBOC : effet moindreSurveillance
TVR : risque de surdosage et toxicité (CI)BOC : non étudié – risque de surdosageDémarrer petite doseSurveillance
Vérification nécessaire pour la trazodone
Trazodone (Desydrel®, Tritico®, Thombran®, Trialodine®)
Surveillance
Anti-dépresseursRisque d'interaction limité
∗ Fluoxétine (Prozac®)∗ Substrat mineur du CYP3A4/5∗ Substrat majeur CYP2D6∗ Substrat majeur CYP2D6
∗ Sertraline (Zoloft®)∗ Substrat mineur CYP2D6
CYP1A2
Anti-dépresseurs sans risque significatif d'interaction avec les anti-protéases
IRSN (inhibiteur recapture sérotonine et noradrénal ine) ∗ Doluxétine (Cymbalta®) ∗ Venlafaxine (Effexor®)∗ Milnacipran (Ixel®)
Pas/peu CYP3A4/5 dépendant
∗ Milnacipran (Ixel®)
ISRS (Inhibiteur sélectif recapture sérotonine) ∗ Fluvoxamine (Floxyfral®) (Substrat mineur 3A4/5)∗ Paroxétine (Deroxat®)
Tricycliques∗ Trimipramine (Tofranil®)∗ Maprotiline (Ludiomil®)
Anxiolytiques/sédatifs/somnifères
Benzodiazépines TVR BOC
Midazolam IV (Hypnovel®) Risque surdosage (surveillance)/Ajustement
Midazolam PO Contre indiqué Contre indiqué
Triazolam PO Contre indiqué Contre indiquéTriazolam PO Contre indiqué Contre indiqué
Alprazolam PO (Xanax®) Surveillance Précaution/Ajustement
Diazépam (Valium®) Surveillance
Zolpidem (Stilnox®)Risque de
sous dosage
Anxiolytiques/sédatifs/somnifères
Sans risque significatif d'interaction avec les ant i-protéases
∗ Lorazépam (Temesta®)∗ Oxazépam (Seresta®)
Métabolisme par UDGTasesNon par CYP3A4/5
Anti-psychotiques/neuroleptiques
Diazépines et oxazépines TVR BOC
Clozapine (Leponex®) Risque interaction : surveillance
Autres neuroleptiques/normothymiques
Pimozide (Orap®) Contre indiqué fort risque d’interaction
Anti-psychotiques/neuroleptiques
Benzamides∗ Amisulpride (Solian®)∗ Sulpiride (Dogmatil®)∗ Tiapride (Tiapridal®)
Tricyclique Elimination rénale
Sans risque significatif d'interaction avec les ant i-protéases
Tricyclique∗ Lévomépromazine (Nozinan®)
Diazépines et oxazépines∗ Olanzapine (Zyprexa®)∗ Rispéridone (Risperdal®) Métabolisé par
3A4/5 voie mineure
Autres∗ Lithium (Teralithe®) ∗ Valpromide (Depamide®)
Elimination rénale ou Autre CYPs
Contre- indiqué car risque surdosage (TVR et BOC) ∗ Dihydroergatamine (??)∗ Ergotamine (Gynergène Caféïne)∗ Ergovovine (??)∗
Anti-migraineux
∗ Méthylergonovine (??)
Absence de risque d'interaction car non dépendant d es CYP3A4/5∗ Zolmitripan (Zomig®)∗ Paracétamol (Doliprane®) ∗ Ibuprofène (Nurofène® Advil® Antarene®)∗ Codéine ∗ Diflunisal (nsfp)
∗ Tramadol (Topalgic®) (non étudié), CYP3A4/5 dépendant = risque interaction
∗ Méthadone (Méthadone AP-HP®)∗ Faible diminution des concentrations plasmatiques avec Boceprevir & Telaprevir
∗
Médicaments de substitution aux opiacées
∗ Buprénorphine (Subutex®)∗ Augmentation des concentrations plasmatiques avec BOCEPREVIR
(environ 20%)∗ Faible diminution des concentrations avec Telaprevir
Finalement peu de risque d'interactionmais surveillance pour les 2 IP
Médicaments des maladies cardiologiques
IP et beta bloquantsBeta bloquants Bocéprévir Télaprévir
Metoprolol (Lopressor®, Toprol XL®)
Nebivolol
Propanolol
Le télaprévir est contre indiqué avec les antiarythmiques de classe Ia ou III du fait d'un risque d'allongement majeur du QT
Propanolol
Sotalol (Sotalex®)
Atenolol, Carvedilol Pas de données
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Pas d’interaction significative établie
Contre indiquée
IP et inhibiteurs calciques
Inhibiteurs calciques
Bocéprévir Télaprévir
Amlodipine (Amlor®)
Diltiazem (Tildiem®,
Cardizem®, Dilacor®, Tiazac®)
Felodipine
Possibilité d’utilisation des inhibiteurs calciques avec réduction des doses
Felodipine (Renidil®, Flodil®,
Plendil®)
Nicardipine (Loxen®)
Nifedipine (Adalate®)
Nisoldipine(Sular®)
Verapamil (Isoptine®)
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Contre indiquée
IP et anti-arythmiques
Anti-arythmiques
Bocéprévir Télaprévir
Amiodarone
Bépridil(Vascor®)*
Digoxine
* troubles du rythme ventriculaire, torsades de point es** Risque d’augmentation concentration quinidine!, troubles de la conduction et risque de bradycardie majeure
Flecainide
Lidocaïne(Lignocaine)
Propafenone
Quinidine**
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Contre indiquée
Elimination rénale +++++• Captopril (Lopril®)• Périndopril (Coversyl®)
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
En principe pas d’interaction avec les IP
• Périndopril (Coversyl )• Enalapril (Rénitec®)• Ramipril (Triatec®)• Quinalapril (Acuitel®)• Bénazépril (Cibacène®)• ...
Divers « médicaments cardiologie »
Bocéprévir Télaprévir
Bosentan (Tracleer®)
Furosémide
Sildenafil* (Revatio)Sildenafil* (Revatio)(hypertension artérielle
pulmonaire)
Tadalafil* (Adcirca)(hypertension artérielle
pulmonaire)
Le Bosentan non métabolisé par CP450 ne pose pas de problèmeSildenafil et Tadalafil : contre indication : A NE PAS utiliser lorsqu’indiqu és pour une HTAP !
Risque d’effets secondaires engageant le pronostic vital Par collapsus majeur
Pour les experts de l’HTAP en fait peu de risquecar variation possible +++ des posologies sans affec ter l’efficacité thérapeutique
Médicaments des maladies pneumologiques (hors anti-infectieux)
Bronchodilatateurs BOC TVR
Formotérol (Symbicort)
IP et bronchodilatateurs
Salmeterol (Seretide)
Theophylline
Pas d’interaction significative établie
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Stéroïdes BOC TVR
Béclometasone
Budésonide*
IP et corticoïdes
Dexaméthasone
Fluticasone
Hydrocortisone (topique)
Méthylprednisolone
Prednisone
* forme nasale
Médicaments du diabète et hypolipémiants
IP et anti diabétiques oraux
Antidiabétiques Bocéprévir Télaprévir
Metformine
Tolbutamide
Glicazide (Diamicron®) Métabolisme 2 C9 et 19
Analogues de GLP1Saxagliptine (Onglyza®)Sitagliptine (Januvia®)
CYP450 inducteurs : hypoElimination urinaire Diminution de l’effet
hypoglycémiant
Pas d’interaction significative établie
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
IP et hypolipémiants
Hypolipémiants Bocéprévir Télaprévir
Atorvastatine (Tahor®)
Fibrates
Lovastatine (Sandoz Lovastatin®)*Lovastatin )*
Rosuvastatine (Crestor®)
Simvastatine (Zocor®)
Le risque majeur est une augmentation des concentra tions de statines avec risque de rhabdomyolyse sévère
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Contre indiquée
Pas d’interaction significative établie
IP et hypolipémiants
Hypolipémiants Bocéprévir Télaprévir
Pravastatine (Elisor®, Vasten®)
La pravastatine est métabolisée par OATP avec augmentation de ASC
de 163 % et C Max de 149 %
OATP : transporteur d’anions organiques
Médicaments pour les pathologies Médicaments pour les pathologies gastro-intestinales et rhumatologiques
Interaction entre anti-protéases et traitement anti-ulcéreux
Bocéprévir Télaprévir
Anti-acide
Cimétidine (Stomédine®)
Ranitidine (Azantac®)
Oméprazole (Mopral®)Oméprazole (Mopral®)
Lansoprazole (Ogast®)
Esoméprazole (Inexium®)
Clarithromycine (Zeclar®)
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Pas d’interaction significative attendue / établie
Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments
Interaction entre anti-protéases et traitement anti-émétique
Bocéprévir Télaprévir
Métoclopramide (Primperan®)Métoclopramide (Primperan )
Dompéridone (Motilium®)
Ondansétron (Zophren®)
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments
Interaction entre anti-protéases et traitement antalgique / AINS
Bocéprévir Télaprévir
Paracétamol
Codéine
Tramadol (Topalgic®)
Buprénorphine (Temgesic®, Subutex®)Buprénorphine (Temgesic®, Subutex®)
Morphine
Ibuprofène
Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager
Pas d’interaction significative attendue / établie
Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments
Outils pratiques pour chercher un risque d'interact ion médicamenteuse avec le TVR ou le BOCmédicamenteuse avec le TVR ou le BOC
Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé
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Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé
Pour commencer
Après avoir choisi l'IP suivre les
Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé
51
suivre les différentes étapes
X
À la dernière étape, visualisation des DDI et possibilité d'éditer le rapport
Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé
52
� Les interactions médicamenteuses peuvent être facilement évitées en :
Conclusions
• S'aidant des sites indicateurs• Utilisant les médicaments non dépendants des CYP3A• Arrêtant temporairement certains médicaments susceptibles
d'interactions (possible avec le Telparevir 12 semaines)• Evaluant le rapport bénéfice risque
Effets inhibiteurs du télaprévir et du bocéprévirsur médicaments à faible index thérapeutique
∗ Antagoniste récepteur Alfa 1 (adénome prostatique) : alfuzosine (Urion® Xatral®)
∗ Anti-arythmiques classe I et III : amiodarone (Cordarone®), flécaïnide (Flécaïne®),
Contre-indication
Majoration du risque de surdosage et d’effets indés irables de certains médicaments
∗ Anti-arythmiques classe I et III : amiodarone (Cordarone®), flécaïnide (Flécaïne®), propafénone (Rythmol®), quinidine (Quinimax®), lidocaïne IV (Xylocard®)
∗ Dérivés de l'ergot de seigle : dihydroergotamine (Seglor®), ergotamine (Gynergènecafeïne)
∗ Benzodiazépines : midazolam IV (Hypnovel®)
∗ Inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil (Viagra®), taldafénil (Cialis®), vardénafil (Lévitra®)
∗ Statines : simvastatine (Zocor®, Lodalès®)
∗ Dompéridone (Motilium®) (uniquement avec Telaprevir ?)
∗ Colchicine (Colchimax®)
Anti-protéases induisant la baisse C. plasma d’autres médicaments
TVR BOC
Risque de diminution de l’efficacitéde certains médicaments
Ethynilestradiol oui oui
Escitalopram (Séroplex®) oui NS
Zolpidem (Stilnox®) oui ?
Oui : Diminution de la concentration due au TVR/BOC avec diminution possible de l'effet thérapeutiqueNS : Pas d'effet significatif? : non étudié