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Pr Jérôme ALEXANDRE
GH Paris CentreCochin - Hôtel-Dieu
Paris, France
Chimiothérapie des cancers utérins
DES gynéco med 2013
EndomètreCytotoxiques et combinaisons actifsIndications en situation adjuvante
ColCytotoxiques et combinaisons actifsFacteurs pronostiques en situation
métastatiquePlace du bevacizumab (Avastin)Stades localement avancés
EndomètrePeu de chimiothérapies sont actives en
monothérapie dans le cancer de l’endomètre
Response rate > 20% RR between 10 et 20%
Anthracyclines
Platinum
Taxanes (taxol)
5FU
Ifosfamide
Gemcitabine
Etoposide
Pemetrexed…
• Median PFS < 5 months• Median OS < 1 year• Chimiosensibilité plus importante des carcinomes séreux (platines++)
DES gynéco med 2013
Mono- versus combinaison
p=0.04 p=0.01 p=NS
THigpen JT et al. J Clin Oncol 2004
Response rate (%)
median
PFS (ms)
median
OS (ms)
Doxorubicinn=150
25 3.8 9.2
Doxorubicin +Cisplatin n=131 42 5.7 9.0
DES gynéco med 2013
RR (%)
Median PFS (ms)
Median OS (ms)
G3 thrombopenia
%
G2-3 neurotoxicity%
Doxo-cisplatin + TAXOL
+ g-csf (n=134)
56 8,3 15,3 21 39
Doxo-cisplatin (n=129) 40 5,3 12,2 2 5
p<0,01 p<0,01 P=0.04
Fleming et al. J Clin Oncol 2004
Combinaisons à base de carboplatine
Les combinaisons à base de cisplatineOnt une toxicité importante (rénale, digestive, neurologique)
souvent rédhibitoire dans une population âgée Plus contraignante en situation non curative
Pas de comparaison directe publiée entre cisplatine et carboplatine mais carboplatine utilisé chez la majorité des patientes: Carboplatine –taxol ++
Chimiothérapie de rattrapageMauvais pronostic en 2e ligne
Etude rétrospective sur 586 patientesMédiane de survie de 8 mois, dépendante de
l’intervalle libre, du PS, du grade tumoral initialPas de supériorité démontrée d’une combinaison à
base de platine Pas d’influence de l’IL sur le bénéfice d’une
association à base de platineStandard: mono-chimiothérapie
anthracycline si taxanes en 1ere ligne ou inversementQlq données avec la doxo liposomale pegylée (caelyx)
Moore et al Cancer 2010
Indications dans les stades non métastatiques: Chimiothérapie adjuvante dans les stades I > 50% rechutes sont métastatiques Stade IB G3: 31% de rechute métastatique
”It´s useless to burn down the barn if the rats are already out”(Creutzberg et al. J Clin Oncol 2004)
Adjuvant chemotherapy
(adapted from Boronow 1997)DES gynéco med 2013
NSGO EC-9501/EORTC-55991
Chirurgie radicale (curage optionnel)
RT+ platin-based CT
RT
Séquence au choix de l’investigateur
Thomas Hogberg, NSGO – 6
Randomisation
Essai de phase III randomisé dans les stades Iradiation (RT) ± chemotherapy (CT)
Hogberg et al. Eur J Cancer 2010
n=382, stade 1 (90%)High risk: 55%Intermediate risk: 45%
DES gynéco med 2013
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 1 2 3 4 5analysis time
random = 1 random = 2
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 1 2 3 4 5analysis time
random = 1 random = 2
HR 0.64 (CI 0.40-0.97) p=0.04Estimated difference in 5-yr PFS:7 % from 72 % to 79 %
CT not completed CT completedRT (n=196) RT + CT (n=186)
NSGO EC-9501/EORTC-55991
Critère principal: survie sans rechute
Thomas Hogberg, NSGO - 16DES gynéco med 2013
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 1 2 3 4 5analysis time
random = 1 random = 2
HR 0.69 (CI 0.40-1.06) p=0.10Estimated difference in 5-yr OS :8% from 74 % to 82 %
CT not completed CT completedRT (n=196) RT + CT (n=186)
NSGO EC-9501/EORTC-55991
Survie globale
Thomas Hogberg, NSGO - 18
Effectif insuffisantPopulation hétérogène (20% de cellules claires)Chimiothérapies hétérogènes
DES gynéco med 2013
Chimiothérapie adjuvante dans les stades 1: Conclusion
Ce n’est pas un standardOption chez les patientes à très haut risque
(IB G3 et type 2) et sans comorbidités importantes
Indications de la CT adjuvante dans les stades localement avancés (III-IVA)Recommandation INCA: « à discuter » au cas
par cas en l’absence de données prospectives
Devrait être systématique en séquentiel avec la RT (plutôt avant) lorsque le risque métastatique est important:Dans les types II ou endométrioïde G3En cas d’atteinte ganglionnaire ou annexielle
En concomitant avec la RT dans les formes non opérables (mais non évalué prospectivement, terrain souvent fragile ++)
A retenirIndications de CT adjuvante: type II et G3,
atteinte ganglionnaire ou annexiellePas de protocole standard indiscutable de
chimiothérapie; carbo-taxol par défautHT pour le contrôle (stabilisation) de formes
indolentes
Le cisplatine est le cytotoxique de referenceResponse Rate (RCTs), %
2118 18
25
0
25
50
Bonomi 1985 Thigpen 1989 Omura 1997 Vermorken 2001
n = 497 n = 331 n = 438 n = 235
%
Cancer du col: Chimiothérapie des stades avancés
D’autres cytotoxiques ont une efficacité significative
8
13
16
17
18
19
Gemcitabine
Docetaxel
Topotecan
Irinotecan
Vinorelbine
Paclitaxel
n = 74
n = 74
n = 156
n = 116
n = 18
n = 110Morris 1998, Lhomme 2000, Verschraegen 1997, Look 1998, Irvin 1998, Lhomme 1999, Greggi 2000, Goedhals 1995, Schilder 2000, Fukuoka 2000, Kudelka 1996, Noda 1996, Bookman 2000, Abu-Rustum 2000, Muderspaal 2001, Kudelka 1996 McGuire 1996
% response
Quelle est la meilleure combinaison à base de cisplatine ?
D1 = D 21
29,1%
Response rate
25,9 %
22,3 %
23,4%
GOG 204
RR
Cisplatin 50 mg /m² J2Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h
Cisplatin 50 mg /m² J2Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h
Cisplatin 50 mg /m² J1Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8
Cisplatin 50 mg /m² J1Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8
Cisplatin 50 mg /m² J1Gemcitabine 1000 mg /m² J1, J8
Cisplatin 50 mg /m² J1Gemcitabine 1000 mg /m² J1, J8
Cisplatin 50 mg /m² J1Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3
Cisplatin 50 mg /m² J1Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3
A planned interim analysis recommended early closure for futility.
N=434
Monk BJ J Clin Oncol 27:4649, 2009
GOG 204: Résultats
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0
Pro
port
ion
Pro
gres
sion
Fre
e
Months12
CIS + VIN 5 103 108
CIS + PAC 7 96 103
CIS + GEM 8 104 112
CIS + TOP 9 102 111
Treatment PF Failed Total
Progression free survival
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0P
ropo
rtio
n o
vera
ll Months
36
CIS + VIN 23 85 108
CIS + PAC 29 74 103
CIS + GEM 20 92 112
CIS + TOP 22 89 111
Treatment Dead
12 24
Overall survival
TotalAlived
Pas de différence significative
Tendance en faveur de cisplatine – Paclitaxel
Une autre étude a montré l’équivalence du cisplatine et du carboplatine en association avec le paclitaxel (taxol):
Response Rate (%) Topo/Cis Cis
Primary treatment with platine – XRT (n=141)
15 10
Untreated (n=90) 39 17
Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (1)
Paclitaxel + Topotecan
Paclitaxel + cisplatine
SG(mois)
SSP(mois)
RO(%)
bevacizumab 17 8,2 48
Pas bevacizumab 13,3 5,9 36
R
Cancer du col utérinStade IVbMaladie mesurablePas de CT antérieure(sauf RT-CT)
TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3
bevacizumab
+/ -
Objectifsprincipal : SG et tolérance secondaire : SSP, RO
N= 452
Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (2)
TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3
Conclusion : bénéfice cliniquement significatif (survie 3,7 mois)
Protocole accepté par le NCCN
Toxicités (%)Perforations : 2 vs 0Thromboses : 8 vs 1Fistules digestives : 3 vs 0Fistules urinaires : 2 vs 0
1.00
Surv
ie %
0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Mois12 24 36
0.5
CT + Bev
CT
Chimiothérapie(n=225)
Chimiothérapie
+ Bev (n=227)
Evènements, n (%)SG médiane mois
140 (62)13.3
131 (58))17.0
HR=0.1 (97% CI 0.54-0.94p=0.0035
Suivi médian : 20.8 mois
Platinum CT
Non-platinum CT
10.5 1.5
HR = 0.73 P = .00004
HR = 0.77 P = .009
CT Better RT Better
Vale C, et al (Meta-Analysis Collaboration). J Clin Oncol. 2008;26(35):5802-5812.
Test for interaction: NS
Mais la majorité des rechutes aprèsRT-CT sont à distance
Design Non pré-traité FIGO IIB à IVA Pas de métastaserétro-péritonéale* Karnovsky ≥ 70
* Biopsie si gg > 1cm en TDM
Stratification pour le stade, diamètre tumoral, centre, âge, méthode d’irradiation
Critère principal: survie sans rechute à 3 ans
CDDP 40 mg/m² hebdo x 6RT 50,4 Gy sur le pelvis1,8 Gy/fraction, 5 j sur 7Curiethérapie bas débit: 30-35 Gy au point A80-85 Gy au point A, 55-65 Gy à la paroi
+ Gemcitabine hebdo125 mg/m² sur 30-60 min
CDDP 50 mg/m² J1GEM 1000 mg/m² J1J8J1=J21 x 2
74,4% 74,4% (IC95%: 68,0-79,8)(IC95%: 68,0-79,8)p = 0,029p = 0,029
65,5 % 65,5 % (IC95%: 58,5-70,7)(IC95%: 58,5-70,7)
Pas de différence sur le taux de réponse clinique: 95,8% vs 93,4% (p=0,25)
Suivi médian de 47 mois
Tolérance habituelle de la CT adjuvante
GEM+ GEM-
24%45%
ConclusionUne association à base de platine est la chimiothérapie de référencePlusieurs associations ont une efficacité identique: carboplatine – taxol est la plus utilisée car le
moins toxiqueTrès grande chimio-résistance des rechutes en territoire irradiéIntérêt probable des anti-angiogénique mais attention en cas de maladie loco-régionale
importanteChimiothérapie adjuvante dans les stades localement avancée: pas de recommandation, peut
être discutée si N+
Conclusion-suiteLimites
Contributions respectives de la GEM concomitante et de la CT adj dans les résultats obtenus ?
…bénéfice sur le taux de rechute à distancePas de stadification ganglionnaire précise (PETscan,
curage LA): inclusion probable de ptes N+ qui peuvent tirer un bénéfice supérieur de la CT adj.
Pas d’évaluation à long terme de la survie globale (suivi médian de 4 ans): Le taux de « guérison » est-il vraiment augmenté ?
Toxicités retardées probablement sous-évaluées Schéma thérapeutique non utilisable en dehors
d’un essai clinique