Pharmacologie des Médicaments
Anti - Hypertenseurs
Pr Philippe Lechat
Pharmacologie, Hôpital St Louis
Université Paris Diderot
Pompe cardiaque
+ Circuit artériel
Pression artérielle
- Pulsée (avec onde de réflexion)
- Systolique / diastolique
Pression artérielle normale au repos
< 140 mmHg pour la systolique
< 90 mmHg pour la diastolique
(<135/85 mmHg en automesure)
• Mesurée au repos
• En position assise ou couchée
• Mesure par méthode auscultatoire ou oscillométrique
• Brassard au bras (pression de l’artère humérale)
• Grande variabilité intra-individuelle au cours du temps, en fonction du niveau d’activité physique et en fonction du niveau d’activité du système nerveux autonome sympathique et para-sympathique qui régulent l’activité cardiaque et la vasomotricité artérielle
• PA augmente lors des efforts physiques et lors des stress
Augmentation de la pression artérielle
= hypertension artérielle
• HTA secondaire (= cause retrouvée : coarctation
aortique, maladie rénale, hypercorticisme
etc…notamment en pédiatrie) : traitement de l’HTA
secondaire = traitement de la cause
• HTA primaire le plus souvent (sans cause
retrouvée) = augmentation des résistances
artérielles (artériolaires) = traitement de l’HTA en
elle-même (>10% de la population en France)
Conséquences d’une HTA
• HTA => Usure artérielle => induction du processus d’atherosclérose au niveau des artères de gros calibre (coronaires, carotides, aorte, artères rénales) => thromboses plaquettaires, migrations emboliques, occlusions artérielles
-Accidents ischémiques cardiaques
-Accidents ischémiques cérébraux
-Insuffisance rénale
-Insuffisance cardiaque
-Hémorragies cérébrales
Augmentation de la
Morbi-mortalité
cardiovasculaire
Classification de l’HTA (ESC 2018)
Objectifs du traitement d’une HTA
• Normaliser les chiffres de pression artérielle
• Réduire le risque des complications cardiovasculaires à long terme
• Traiter les facteurs de risque cardiovasculaires associés (tabac, diabète, dyslipidémie)
• Traiter la cause si HTA secondaire
Modèle de Staessen des relations entre la réduction de PA
et la mortalité CV ainsi que les évènements CV
Facteurs de régulation de la pression artérielle
La Pression artérielle dépend
des paramètres suivants :
- Débit cardiaque
- Résistances artériolaires périphériques
- Compliance des gros troncs artériels
(rigidité artérielle)
- Viscosité sanguine
Régulation de la pression artérielle
Facteurs influençant le débit cardiaque :
- Volume d ’éjection ventriculaire Volémie
- Fréquence cardiaque (S. sympathique et para-sympathique)
Système rénine angiotensine
Aldostérone
Régulation de la pression artérielle
Facteurs influençant la vasomotricité artérielle :
- Niveau du tonus sympathique
- Réactivité vasculaire
- Niveau d ’activité du système rénine angiotensine
aldostérone
Anti - hypertenseurs : impacts et mécanismes
d ’actions pharmacologiques
Réduction du débit cardiaque : beta-bloquants adrénergiques
Réduction de la volémie : Diurétiques
Réduction des résistances artérielles :
- Vasodilatateurs « périphériques »:
alpha -bloquants adrénergiques
Antagonistes des récepteurs de l ’angiotensine II
Inhibiteurs de la synthèse d ’angiotensine II = IEC
Inhibiteur de la rénine (n’est plus disponible)
Inhibiteurs des canaux calciques
- Réduction du tonus sympathique par action centrale
(anti-hypertenseurs centraux)
Objectif du traitement = PA < 140/90 mmHg
Monothérapie ou bithérapie initiale (surtout si chiffres élévés de PA)
Diurétique
thiazidique
Inhibiteur
de l’enzyme
de conversion
Antagoniste
des récepteurs
de l’angiotensine II
Antagoniste
calcique
Beta-bloquant
Bithérapie par combinaison
Triple puis quadruple thérapie
Diurétiques
Lieux d’action des diurétiques au niveau rénal
Diurétiques agissant au niveau du tube contourné proximal
- Acetazolamide: Inhibiteur de l’anhydrase carbonique
- Utilisé en cas d’alcalose métabolique (forte élimination rénale
des bicarbonates)
- Anti-glaucomateux (réduction de la pression intra-oculaire par
réduction de la production d’humeur acqueuse)
- Mannitol :
- diurèse osmotique utilisée dans l’insuffisance rénale aigue
- action de réduction de l’œdème cérébral (Hypertension intra-
cranienne)
Diurétiques de l’anse de Henlé : Furosémide, bumétanide
- Composé sulfamidé (groupement -SO2-NH2)
- Inhibition de la réabsorption sodée au niveau de la branche
ascendante de l’anse de Henlé (blocage du co-transport Na-K-2Cl)
- Efficacité forte +++ sur la natriurèse (20 à 30 % du sodium filtré =
éliminé)
- Augmentation de la kaliurèse et risque d’hypokaliémie (alcalose
hypokaliémique hypochlorémique)
- Augmentation de la calciurie (traitement des hypercalcémies),
augmentation de l’uricémie (inhibition de la sécrétion tubulaire
d’acide urique), de la glycémie
- Utilisation dans l’insuffisance cardiaque aigue, chronique, les
syndrômes de rétention hydro-sodée, l’HTA chez l’insuffisant rénal
sévère (inefficacité des thiazidiques)
- Administration par voie orale ou intraveineuse
Diurétiques thiazidiques (sulfamidés) et apparentés
• Inhibition de la réabsorption sodée par le tube contourné distal du glomérule rénal (co-transport Na-Cl)
• Augmentation faible de la natriurèse (5 à 10% du sodium filtré) qui induit une réduction initiale de la volémie et donc une baisse de Pression artérielle (action initiale)
• Stimulation réflexe du SNA et surtout du système rénine-angiotensine-aldostérone
• Action relaxante à plus long terme sur la vasomotricité artérielle (réduction des résistances artérielles)
Diurétiques thiazidiques et apparentés
Mécanisme d’action
Thiazidiques :
• Monothérapie :
– Hydrochlorothiazide (Esidrex®) : 25 mg
• En association :
– Hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) + autre anti Hypertenseur– Associations avec les diurétiques distaux :
• Altizide + spironolactone (Aldactazine®)• Triamtérène + hydrochlorothiazide (Prestole®)• Methychlothiazide + triamtérène (Isobar®)
Apparentés :
– Indapamide (Fludex®) 1.5 mg et 2.5 mg
– Ciclétanine (Tenstaten®) 50 mg
Diurétiques Thiazidiques et apparentés
commercialisés en France
• Pharmacocinétique : résorbés per os, nécessité d’une sécrétion tubulaire
pour l ’accès au site d ’action (réduite si insuffisance rénale)
• Pharmacodynamie : Inhibition du co-transport Na-Chlore au niveau du
TCD (natriurèse)
- Stimulation des échanges Na – K au niveau du tube collecteur
Risque d’ hypokaliémie
- Réduction de l’élimination de l’acide urique (par réduction de la sécrétion et augmentation de
la réabsorption tubulaire d’acide urique : risque d’hyperuricémie)
- Stimulation simultanée de la réabsorption du Calcium
(risque exceptionnel d’hypercalcémie)
- Réduction de la tolérance au glucose (hyperglycémie) par réduction de la sécrétion
d’insuline et réduction de la sensibilité à l’insuline
Pharmacologie des Diurétiques Thiazidiques et
apparentés
• Effets indésirables :
- Hypovolémie, hyponatrémie (risque d’HO)
- Hypokaliémie (risque si digitaliques associés)
- Hyperglycémie, Hyperuricémie
- Hypercalcémie (exceptionnelle)
- Hypertriglycéridémie, LDL cholestérol
- Rares troubles hématologiques (thrombopénie, leucopénie)
- Réactions allergiques (très rares)
Effets secondaires indésirables des Diurétiques
Thiazidiques et apparentés
• Précautions d’emploi :
– Contre indication chez la femme enceinte
(hypovolémie)
– Déshydratation chez les sujets agés
• Inefficacité des thiazidiques si insuffisance
rénale sévère (DFG < 30ml/min)
Diurétiques Thiazidiques et apparentés
Diurétiques distaux
Diurétiques distaux
• Anti-aldostérones : spironolactone 25, 50, 75 mg (aldactone®)
– nécessité de fixation sur un récepteur intra-cellulaire
• Amiloride 5 mg (Modamide®) = action indépendante des récepteurs de l’aldostérone
• Les diurétiques distaux agissent sur la portion terminale du tube contourné distal et le tube collecteur
en agissant sur le transporteur luminal (éléctrogénique) du sodium sensible à l’amiloride (ENaC). Les
anti-aldostérone sont des antagonistes du récepteur de l’aldostérone (hormone minéralocorticoïde) qui
par un mécanisme transcriptionnel (fixation et blocage du récepteur des minéralocorticoïdes) vont
baisser l’expression de ENaC. Les diurétiques apparentés aux anti aldostérone agissent directement en
inhibant ENaC.
• L’inhibition de la réabsorption de Na+ via ENaC entraine des effets indirects comme l’hyperkaliémie et
l’acidose : dans le tube collecteur, la sécrétion luminale de K+ et de H+ dépend d’une différence de
potentiel transmembranaire (ddp) générée par l’entrée de Na+ via ENaC. Lorsque l’on bloque la
réabsorption de Na+ via ENaC, on diminue de ce fait indirectement la sécrétion urinaire de potassium et
de protons ; il en résulte un risque d’hyperkaliémie et d’acidose métabolique.
- Utilisés le plus souvent en association avec les diurétiques thiazidiques dans le traitement de l’HTA
• Anti-aldostérones : – spironolactone 25, 50, 75 mg (aldactone®)– canrénoate de potassium (soludactone®)– eplérénone (Inspra®)
– nécessité de fixation sur un récepteur intra-cellulaire
• Action indépendante des récepteurs de l’aldostérone :– Amiloride 5 mg (Modamide®) – Triamtérène (uniquement en association avec l’hydrochlorothiazide ou
le methylchlothiazide)
- Utilisés le plus souvent en association avec les diurétiques thiazidiques dans le traitement de l’HTA (notamment HTA résistante en ajout à une trithérapie incluant un thiazidique)
- Anti-aldostérone dans les situations de rétention sodée avec hyperaldostéronisme secondaire (insuffisance cardiaque, ascite cirrhotique)
Diurétiques distaux
• Risque d’acidose métabolique hyperkaliémique
surtout en cas d ’insuffisance rénale (clairance de la
créatinine < 30 ml / min)
• Troubles endocriniens avec les anti-aldostérone :
Gynécomastie, impuissance.
Effets indésirables des Diurétiques distaux
Comparaison des propriétés des diurétiques
Utilisation des diurétiques dans l’HTA
• En pratique on démarre rarement un traitement anti HTA par un diurétique en monothérapie
• On associe plutôt l’hydrochlorothiazide (HTCZ 12.5mg puis 25 mg) aux autres anti-hypertenseurs en cas d’insuffisance d’efficacité d’une monothérapie par IEC, sartan ou Antagoniste Calcique
• Plus rarement c’est l’indapamide qui est associé aux autres anti-hypertenseurs
• On utilise rarement pour traiter une HTA une association de diurétiques sauf dans le cas d’une HTA résistante (ajout d’un anti-aldostérone à une trithérapie incluant un thiazidique)
• Le furosémide n’est utilisé dans l’HTA qu’en cas d’insuffisance rénale sévère
• Les effets indésirables des diurétiques apparaissent surtout avec les fortes doses (25 mg et 50 mg HCTZ)
Antagonistes
Beta-Adrénergiques
(Beta-bloquants)
Beta-Bloquants adrénergiques
= Antagonistes compétitifs
des récepteurs beta-adrénergiques
Inhibent la stimulation beta-adrenergique cardiaque
physiologiquement induite par la stimulation
du système sympathique = libération de noradrénaline
par les terminaisons sympathiques et d’adrénaline
par la medulo-surrénale
Antagonistes Beta-Adrénergiques
(Beta-bloquants)
• Classe majeure
• Antagonistes compétitifs
– Non sélectifs des récepteurs beta 1 et 2
– Sélectifs des récepteurs beta 1
Récepteurs beta-adrénergiques
Beta 1 Beta 2
noradrénaline
= adrénaline
adrénaline >
noradrénaline
coeur Vaisseaux, Bronches
Beta 3
Tissu adipeuxVaisseaux ?
Cœur ?
Vessie
Variation de pression systolique
Effets beta-adrénergiques• Effets beta 1 :
– Chronotrope +, inotrope +, dromotrope +, batmotrope +, lusitrope +
– Stimulation de la sécretion de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire rénal
• Effets beta 2 :– Relaxation du muscle vasculaire lisse (vaisseaux,
bronches)
– Stimulation cardiaque : chronotrope +
– Glycogénolyse hépatique et musculaire
– Néo-glucogénèse hépatique
– Stimulation de la sécrétion d’insuline
– Hypokaliémie
– Tremblement des extrémités (mains)
Récepteur béta 3 adrénergique
- Location : peau, muscle, tractus
gatro - intestinal
- Couplé à l’adényl-cyclase
- Couplé à la synthèse de NO au
niveau de l’endothélium vasculaire
- Stimule la lipolyse au niveau du
tissu adipeux
- Tractus Urinaire
Antagonistes Beta-Adrénergiques
• Structure commune : R1 - CHOH - CH2 - NH - R2
• R1 = 1 ou plusieurs cycles
• R2 = isopropyle, tertiobutyle
• Composés non sélectifs :
• * sans ASI : propranolol, timolol, nadolol
• * avec ASI : oxprenolol, pindolol
• Composés beta 1 sélectifs :
• * sans ASI :Atenolol, bisoprolol, metoprolol
• * Avec ASI : Acebutolol, celiprolol
Antagonistes Beta-Adrénergiques
Propriétés pharmacodynamiques
• Déplacement vers la droite de la courbe concentration - effet des agonistes beta-adrénergiques = Antagonisme compétitif, réversible
• Puissance variable en fonction des substances
• Sélectivité : intéressante si rapport de
Ki = 1/ 100 au moins (concentrations occupant 50% des récepteurs)
Relation dose effets : Antagonisme compétitif
Effet max
Effet
Concentration de l’agonisteA A ’
A ’ / A = constante quel que soit
le niveau d’effet de l’agoniste pour une
concentration I donnée de l’antagoniste
A’ = A (1 + I/Ki)
%Occup.Récept = L / (L + Ki)
0 200 400 600 800 1000 1200 1600 2000 2400
100
50
0
80
Concentration d’agoniste beta-adrénergique pg/ml
25
Effet : Augmentation de la fréquence cardiaque (ou % de l ’ Emax)
I = 3 Ki
A’ = 4 AA
A ’A
75 % d’ occupation
des récepteurs beta 1
A ’
I=Ki
%Occup.Récept = L / (L + Ki)
A’ = A (1 + I/Ki)
Déplacement de la courbe concentration - effet d ’un agoniste par
des concentrations croissantes d ’un antagoniste compétitif
Effet
E max
Log concentration de l’ Agoniste
10- 9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 M
Emax/210- 9 M
10-8 M
10-7 M antagoniste
Antagonistes Beta-Adrénergiques
Propriétés pharmacodynamiques
Effets cardio-vasculaires :
• Effets chronotrope et inotrope négatifs
Baisse du débit cardiaque
Baisse de la pression artérielle
Consommation myocardique
en oxygène
Réduction de fréquence cardiaque
- Au repos : réduction de 5 à 20 battements / min
- A l ’effort : diminution de 20 à 40 battements / min
Permet l ’adaptation des doses :
FC normale au repos = 65 à 85 / min
FC abaissée par beta-bloquant = 50 à 60 / min
Antagonistes Beta-Adrénergiques
Propriétés pharmacodynamiques et effets
thérapeutiques
• Action anti-hypertensive (beta 1)
• Action anti-ischémique cardiaque
• Action anti-arythmique
• Action bénéfique dans l ’insuffisance cardiaque
Antagonistes beta-adrénergiques : Mécanismes de
l ’effet anti-hypertenseur
• Diminution du débit cardiaque
Effet inotrope négatif
Effet chronotrope négatif
• Réduction de la sécrétion de rénine
angiotensine II
Aldostérone
Antagonistes Beta-Adrénergiques
Propriétés pharmacodynamiques
• Effets sur l ’arbre respiratoire
– Broncho-constriction
(Asthme = contre-indication)
– Effets oculaires : Diminution de la pression
intra-oculaire en cas de glaucome
• Effets métaboliques et endocriniens
– Retard à la correction d ’une hypoglycémie
– TG et HDL avec les non sélectifs par inhibition
de l’action de la lipoprotéine lipase plasmatique
Antagonistes Beta-Adrénergiques
Pharmacocinétique
• Bonne résorption par voie orale
• Beta-bloquants lipophiles métabolisés (CYP2D6) à
demi-vie courte (propranolol, metoprolol)
• Beta-bloquants hydrophiles peu métabolisés, à
demi-vie longue (atenolol, bisoprolol, nadolol)
Antagonistes calciques et HTA
Canaux calciques
Voltage - dépendants
Récepteurs dépendants
Cœur
Vaisseaux
(artères)
Vaisseaux
Canaux calciques
Voltage - dépendants
Récepteurs dépendants
Cœur
Vaisseaux
Vaisseaux
(artères)
Antagonistes
calciques
-
Antagonistes calciques
Propriétés pharmacologiques fondamentales :
1/ Au niveau vasculaire :
relaxation des muscles lisses artériolaires
Réduction des résistances artérielles
2/ Au niveau cardiaque
Réduction de la contractilité
Ralentissement de l’automaticité sinusale
Réduction de la vitesse de conduction à travers le noeud auriculo-ventriculaire
Na + K+
Ca ++
1 mM
140 mMol
4 mMol
40 mMol
1 Mol
140 mMol
- 90 mV
0 mV
Pi Na +
K+Cellule cardiaque
Na +K+
Ca ++
Pi
Ca++
Ca++
ATPase
ATPase
Echange Na Ca++
Contraction - Relaxation
Ca ++
Na +
Cellule cardiaque
Tpc
K+
Ca ++
Ca ++
Recepteur
beta 2
Recepteur
alpha 1
Cellule musculaire lisse
RS
Actine - Myosine
CaiATPaseIP3
Ca +++
ATPase Myosine
Calmoduline
MLCK
Récepteur
alpha 2
Pi
Na+
Cellules du nœud sinusal de l ’oreillette droite (pacemaker)
- 60 mV
0
Automatisme du nœud sinusal
Courant If : Activé par la stimulation beta-adrénergique (beta 1 et 2)
inhibé par la stimulation muscarinique de l ’acétyl-choline (M2)
Rôle des courants calciques : effet bradycardisant du blocage des canaux Ca
Absence de courant sodique rapide
Na+
Ca++
K+
Cellules du nœud sinusal de l ’oreillette droite (pacemaker)
- 60 mV
0
Effet bradycardisant du blocage des canaux calciques
- 60 mV
Cellules du nœud - auriculo-ventriculaire
NS
NAV
Absence de courant sodique rapide
Blocage des canaux
calciques
Ralentissement de la vitesse
de conduction AV
= effet dromotrope négatif
Action cardiaque Action vasculaire
Effet anti hypertenseur
Avec bradycardie Tachycardie réflexe
Action anti ischémique Risque ischémiquepar réduction de la Limitation de l'effetConsommation anti hypertenseurmyocardique en par effetoxygène - alpha
vasoconstricteur- stimulationSRAA
Association à un Béta-bloquantAlpha-bloquantIEC
Indications thérapeutiques : HTA, insuffisance coronaire
Avantages- action anti- hypertensive sans effets métaboliques (glucose,
lipides)- action anti-ischémique avec les antagonistes calciquesbradycardisants- action "anti- spasme" coronarienne
Effets indésirables
- risque de décompensation cardiaque- stimulation sympathique réflexe (dihydropyridines)- rétention hydro-sodée- oedèmes des chevilles
Trois groupes
1/ Dihydropyridines :affinité pour les canaux calciques vasculaires > celle pour les
canaux cardiaques
Nifédipine (Adalate®)Nicardipine (Loxen®)Nitrendipine (Nidrel®, Baypress®)Amlopidine (Amlor®)
2/ Phenyl alkylamines :affinité cardiaque >vasculaire
Vérapamil 120 mg , 240 mg (Isoptine® + Verapamil ®)
3/ Benzo-thiazepines :affinité cardiaque = vasculaire
Diltiazem 200 et 300 mg LP (génériques)
Médicaments antihypertenseurs interagissant avec
le système rénine-angiotensine-aldostérone
• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
• Bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II
(ARA II)
• Bloqueur de la rénine : aliskiren (Rasilez, retiré du
marché)
Angiotensine I
10 AA
Angiotensinogène
(foie)
AT1
AT2
Enzyme de
conversion
rénine
Bradykinine
Peptide
inactif
Chymase
Angiotensine II = 8 AA
Rénine- protéine plasmatique circulante
- synthétisée au niveau
de l ’appareil juxta-glomérulaire
rénal
- Enzyme limitante de la
production d ’angiotensine II
Stimulation de sa sécrétion
Par le niveau de pression artérielle
au niveau de l ’artère rénale
PA
rénine
Enzyme de conversion
- Très abondant
- Circulant
- et aussi et surtout fixé au niveau
de la membrane des cellules endothéliales
(coté plasma)
- Polymorphisme génétiques (DD, II, ID)
Assure la transformation d ’angiotensine I en Angiotensine II
et la dégradation de la bradykinine en peptide inactif
Antagonisme compétitif avec l ’angiotensine I
= > substances inhibitrices de l ’EC
Angiotensine II
- Vasoconstriction artérielle
- augmentation de la libération de noradrénaline
(effet pré-synaptique)
- augmentation de la libération d ’ADH
- Stimulation de la libération d ’aldostérone par la corticosurrénale
- Effet inotrope positif
- Stimulation de la croissance cellulaire
- Stimulation de la synthèse de collagène par les fibroblastes
Stimulation des récepteurs AT1
Stimulation des récepteurs AT 1 et AT2
Angiotensine II
vasoconstriction Sécrétion d ’aldostérone
Sécrétion d ’ADH
Rétention hydro - sodée
PAStimulation de la synthèse
de collagène par les fibroblastesHypertrophie cardiaque et vasculaire
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
AngiotensinogèneRénine
Composés inactifsAngiotensine I
Enzyme de conversionBradykinine
Angiotensine II
Libération NO* Vasoconctriction Aldostérone prostaglandines* Stimulation sympathique* libération d ’ADH*Effet inotrope positif Rétention hydro sodée*Croissance cellulaire
Synthèse collagène
Hypertrophie cardiaque et vasculaire PA
Vasodilatation
+ -
K+
Ca ++
Recepteur AT1
angiotensine II
Cellule musculaire lisse
RS
Actine - Myosine
Cai
ATPaseIP3 Ca ++
+
ATPase MyosineCalmoduline MLCK
Ca++
GMPc
GTP
Guanylate
cyclase
NO
++
NOCellules endothéliales
Récepteur AT2
angiotensine II
PLPc
K+
Ca ++
Recepteur AT1
angiotensine II
Cellule musculaire lisse
RS ATPaseIP3
Ca +++
Ca++
GMPc
GTP
Guanylate
cyclase
NO
++
NOCellules endothéliales
DAG
Synthèses protéiques
Hypertrophie
croissance cellulaire
PLPc
Bradykinine+
PKc
Noradrénaline
Angiotensine II
Stimulation pre-synaptique de la libération
de Noradrénaline par l ’angiotensine II
Terminaisons sympathiques
Noradrénaline
Angiotensine II
IEC ou Blocage AT1 => Réduction de la libération de Noradrénaline
Réduction de la tachycardie réflexe
IECPAAntagonistes AT1
Filtration
glomérulaireArtériole
afférente
Artériole efférente
GloméruleTubule
rénal
maintien de la
Filtration
glomérulaire
Artériole
afférente
Artériole efférente
GloméruleAngiotensine II
Baisse de pression de perfusion rénale
stimulation de la synthèse et libération de rénine par
l ’appareil juxta-glomérulaire
maintien de la
Filtration
glomérulaire
Artériole
afférente
Artériole efférente
Glomérule
Angiotensine II
Sténose de l ’artère rénale = Baisse de pression de perfusion rénale
stimulation de la synthèse et libération de rénine par
l ’appareil juxta-glomérulaire
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
DCI Non commercial Posologie moyenne / j
Captopril Lopril ® 50 mg en 2 prises
Enalapril Renitec ® 20 mg
Ramipril Triatec ® 5 mg
Lisinopril Zestril ® 20 mg
Perindopril Coversyl ® 4 mg
Quinapril Acuitel ® 20 mg
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
Pharmacodynamie
Inhibition des effets de l'angiotensine II (antagonisme compétitif de l ’angiotensine I )
= inhibition de la Vasoconstriction
= réduction de la Libération de noradrénaline
= réduction de la Sécrétion d'aldostérone par la cortico-surrénale
- Potentialisation des effets de la bradykinine
= Vasodilatation endothélium dépendante
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
Pharmacodynamie
Conséquences :
PA (par résistances périphériques)
Peu de tachycardie réflexe
Inhibition des effets de stimulation de croissance cellulaire par l'angiotensine
Hypertrophie cardiaque et vasculaireRalentissement de la progression des lésions d ’athérosclérose
"Protection tissulaire"
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et l'angiotensine
Effets bénéfiques
- PA
- Hypertrophie cardiaque et vasculaire
- conditions de charge cardiaque( volumes cardiaques)
- Effets anti athéromateux
- Amélioration de la compliance des gros vaisseaux
- Protection rénale chez le diabétique avec altération du fonctionnement rénal
chute de la
Filtration
glomérulaire
Artériole
afférente
Artériole efférente
GloméruleAngiotensine II
IEC et protéinurie chez le patient diabétique insuffisant rénal
IEC
Réduction
de la protéinurie
- Insuffisance rénale (surtout si sténose de l'artère rénale)
- Hypotension (surtout si déplétion sodée préalable)
- Toux (liée à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine)
- Angio-oedème : lié à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine = traitement par un antagoniste des récepteurs à la bradykinine (icatibant)
Effets indésirables
des inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
Indications thérapeutiques :HTA et insuffisance cardiaquePrévention secondaire des complications coronaires
Associations synergiques avec :+ Diurétiques : Thiazidiques
Furosémide
+ Béta-bloquants : Sécrétion rénine
+ Antagonistes calciques : effets additifsvasodilatateurs
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
Précautions d ’emploiPopulations à risque
- Contre-indication chez la femme enceinte
- Risque d ’angio-œdème chez les patients allergiques- Risque d’angio-œdème plus fréquent chez les sujets
de « race noire »
- Insuffisance rénale : Prudence lors d ’associations avec les diurétiques distaux(risque d ’hyperkaliémie)
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
DCI Non commercial Captopril Lopril ®Enalapril Renitec ®Ramipril Triatec ®Lisinopril Zestril ®Perindopril Coversyl ®Quinapril Acuitel ®
Associations :IEC + Thiazidiques
(HCTZ)
ex :Ecazide : Captopril ® 50 mg + HCTZ 25 mgCorenitec : Enalapril ® 20 mg + HCTZ 12,5 mg
Antagonistes des récepteurs AT1 de l ’angiotensine II
Angiotensine I
10 AA
Angiotensinogène
(foie) = 12 AA
AT1
AT2
Enzyme de
conversion
rénine
Bradykinine
Peptide
inactif
Chymase
Angiotensine II = 8 AA
Antagonistes des récepteurs AT1 de
l ’angiotensine II
• Losartan (Cozar ®), valsartan (Tareg ®), candesartan, irbésartan etc...
• Antagonistes compétitifs
• avec antagonisme surmontable ou non
• Rôle mal connu des récepteurs AT2
• Effets pharmacologiques identiques à ceux des IEC moins ceux en relation avec la bradykinine
• Indications thérapeutiques : HTA
• Effets indésirables : Hypotension artérielle, moins de toux qu ’avec les IEC, entéropathies graves avec l’olmésartan (retiré du remboursement)
Makani et al : Double blocage du système RA versus
monothérapie dans l’HTA et l’Insuffisance cardiaque
Augmentation des complications suivantes avec le double blocage du
SRA
Par rapport à la monothérapie IEC ou ARA2
- + 66% du risque d’hypotension
- +55% du risque d’hyperkaliémie
- +41% du risque d’insuffisance rénale
- + 27 ù du risque d’arrêt de traitemeny
Inhibiteur de la rénine : Aliskiren (Rasilez ®)
• Développé en monothérapie puis en association avec HCTZ, et/ou Amlodipine
• Bloque les effets de la rénine : inhibition de synthèse d’angiotenine I
• Réduction de pression artérielle obtenue avec 150 mg / j
• Amplitude de réduction de la PA comparable à celle obtenue avec un IEC ou avec un ARA2.
• Effet anti-hypertenseur additif en association avec l’un des autres anti HTA.
• Risque d’hyperkaliémie si altération de la fonction rénale ou chez le patient diabétique
• Risque d’aggravation de la fonction rénale en cas de conditions prédisposant à une insuffisance rénale
• Contre indication chez le patient diabétique insuffisant rénal en association avec IEC ou un ARA2
• Non recommandation en association avec IEC ou ARA2 d’une manière générale
• SMR insuffisant, ne sera plus pris en charge par l’Assurance maladie
Substances interagissant
avec les récepteurs
alpha - adrénergiques
Alpha stimulants : Agonistes alpha 2 = Anti hypertenseurs centraux
Clonidine (Catapressan ®)Alpha-méthyl-dopa (Aldomet ®)Rilménidine (Hypérium ®)
- Mécanisme de l'effet anti hypertenseur :
- tonus sympathique
stimulation des récepteurs 2 centraux
stimulation des récepteurs aux imidazolines
réduction de la libération de noradrénaline par stimulation des récepteurs alpha2 pré-synaptiques des fibres sympathiques périphériques
Alpha stimulants : Agonistes alpha 2 = Anti hypertenseurs centraux
Clonidine (Catapressan ®)Alpha-méthyl-dopa (Aldomet ® )Rilménidine (Hypérium ®)
- Effets indésirables :
sédation
sécrétions (salivaires)
troubles du sommeil
dépression ?
Effet rebond
Alpha-bloquants adrénergiques (AMM dans l’HTA)
Prazosine (Minipress ®, Alpress LP ®)
Urapidil (Eupressyl ®)
Effet Alpha 1 bloquant
PA par réduction de la vasoconstriction alpha-adrénergique
(mais mise en jeu des mécanismes compensateurs de contre régulation)
Facilitation de l ’évacuation vésicale
K+
Ca ++
Ca ++
Recepteur
beta 2
Recepteur
alpha 1
Cellule musculaire lisse
RS
Actine - Myosine
CaiATPaseIP3
Ca +++
ATPase Myosine
Calmoduline
MLCK
Récepteur
alpha 2
Pi
Na+
Alpha-bloquants adrénergiques
Prazosine (Minipress ®, Alpress LP ®)Urapidil (Eupressyl ®)
Inconvénients :
Durée d'action courte (intérêt des produits LP)
Limitation des effets au long cours: Rétention hydro-sodée
Risque d'hypotension orthostatique (début du traitement à faibles doses)
Association avec diurétiques, IEC, Béta-bloquant
Dérivés nitrésDonneurs de NO
Inhibiteurs des phosphodiestérases
1/ Substances augmentant le NO
Bradykinine (B2)
Acetyl-cholineSynthèse de NO par la cellule
endothéliale :
= stimulation de la NO synthase
Stimulation de la Production de NO indépendante
de la fonction endothéliale
- dérivés nitrés (Trinitrine ®), mono et di-nitrate d’isosorbide
(Monicor ®, Risordan ®)
- molsidomine (Corvasal ® )*
- Nicorandil (Adancor ®) : Dérivé nitré + agoniste potassique
risque d’ulcérations gastriques
K+
Ca ++
Recepteur AT1
angiotensine II
Cellule musculaire lisse
RS ATPaseIP3
Ca +++
Ca++
GMPc
GTP
Guanylate
cyclase
NO
++
NOCellules endothéliales
PLPc
Bradykinine+
CAi Niveau de contraction
Dérivés Nitrés / molsidomine
+ Mécanisme d'action : Production d'oxyde nitrique
(indirecte avec les dérivés nitrés : interaction avec les dérivés thiols intracellulaires / apport direct avec la molsidomine)
NO = activateur de la guanlylate cyclase
GMPc intra cellulaire
Vasorelaxation
+ Efficacité ++
Retour veineuxPA
Tachycardie réflexe
Réduction de la pre et post charge cardiaque :
Réduction des volumes ventriculaires et de la pression artérielleRéduction de la consommation myocardique en oxygène
Dérivés nitrés
• = Nitrates organiques
• Métabolisme hépatique +++ (réduction)
• Effet de premier passage +++
- Voie sub-linguale d ’administration pour la
trinitrine (effet immédiat et bref)
- Voie trans-cutanée et intra-veineuse
Dérivés nitrés
Indications thérapeutiques
• Traitement de la crise angineuse
• Traitement chronique de l ’insuffisance
coronaire
• Insuffisance cardiaque aigue et chronique
Effets indésirables des dérivés nitrés
- Hypotension
- Céphalées
- Tachycardie réflexe
Inhibiteurs des phosphodiéstérases
- Théophylline (traitement de l ’asthme)
- Médicaments de la dysfonction érectile
K+
Ca ++
Pi
Recepteur
beta 2
Recepteur AT1
angiotensine II
Cellule musculaire lisse
ATP
AMPc
RS
Actine - Myosine
Cai
ATPaseIP3
Ca +++
ATPase MyosineCalmoduline MLCK
Ca++
GMPc
GTP
Guanylate
cyclase
NO
++
NOCellules endothéliales
PP
Phosphodiéstérase III
Phosphodiéstérase V
• Érection / flaccidité
• Érection = myorelaxation = baisse du Ca intra-cell
• AMPc /GMPc baisse du Ca intra-cell myorelaxation
érection
• Inhibition des PDE augmentation [AMPc /GMPc] par
inhibition de la dégradation d’AMPc et de GMPc
Érection
• stimulation sensorielle
NO GMPc
VIP / PGE AMPc
Physiologie de l ’érection