Objectifs de la présentation
• Prévalence comorbidités et psychose
• Impact des comorbidités sur résultats thérapeutiques.
• Prévalence et impact des interactions médicamenteuses sur résultats thérapeutiques.
• Palipéridone, nouvelle option dans traitement SZ.
Impacts de la schizophrénie
• Parmi 8 principales causes d’invalidité chez 15 à 45 ans
• Lourd fardeau émotionnel et financier pour pts et aidants
• Taux élevé de rechute (a/a taux élevé d’inobservance)
Rössler et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005; Goeree et al. Curr Med Res Opin 2005Beauclair et al. Affiche présentée au congrès annuel du CINP, juillet 2006.
Impacts de la schizophrénie (suite)
de 10 à 25 ans l’espérance de vie – principales causes: suicide, maladies cardio-
vasculaires
• Prévalence accrue de facteurs de risque cardio-vasculaire – Tabagisme
– Pauvreté
– Mauvaise nutrition
– Moindre recours aux soins médicaux
Facteurs influençant les résultatsFacteurs influençant les résultats
RésultatsRésultats
COMORBIDITÉSCOMORBIDITÉSPSYCHIATRIQUESPSYCHIATRIQUES
CARACTÉRISTIQUESCARACTÉRISTIQUESDÉMOGRAPHIQUESDÉMOGRAPHIQUES
DU PATIENTDU PATIENT
ABUS DEABUS DESUBSTANCESSUBSTANCES
PSYCHOACTIVESPSYCHOACTIVES
OBSERVANCEOBSERVANCE
RECHUTERECHUTE
Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
COMORBIDITÉSCOMORBIDITÉSMÉDICALESMÉDICALES
SÉVÉRITÉ DESÉVÉRITÉ DE LA MALADIELA MALADIE
Les dimensions multiples des Les dimensions multiples des maladies mentalesmaladies mentales
Contrôle desimpulsions
TDAH
Troublesde la
personnalité
Céphalées
Troublesanxieux
Maladiementale
Troubles alimentaires
Abus desubstances
Obésité
MCVDiabèteTroubles
liés à la douleur
Adapté de McIntyre – McIntyre RS et al., Human Psychopharm 2004.
Cormorbidités:La règle et non
l’exception…
Impact des comorbidités chez patients atteints de SZ
des coûts pour le système de santé
de qualité de vie et fonctionnement des pts
de taux de mortalité et longévité par rapport à population générale– X 3 chez les patients âgés de 25 à 44 ans
– Surtout a/a maladies cardiovasculaires et pulmonaires
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
Défis liés à la gestion des comorbidités
• Troubles psychiatriques sont probablement facteurs de risque pour certaines maladies.
• Comorbidités souvent ni identifiées ni traitées.
Contribution accrue des équipes de psychiatrie pour gestion de diverses conditions médicales.
Nécessité des soins partagés
23 %Jusqu’à 85 %Tabagisme
Population généraleSchizophrénieComorbidité
Goff et al. J Clin Psych 2005.Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
0,2 %Jusqu’à 9,3 %Maladie hépatique
Jusqu’à 1,8 %Jusqu’à 19,9 %Hépatite C
0,3 %De 3 à 6 %VIH
8 %Jusqu’à 15 %Diabète
22 %Jusqu’à 50 %Maladie cardiovasculaire
Prévalence des comorbidités médicales
Facteurs de risque cardiovasculaire et SZ
Facteurs de risque modifiable
Prévalence estimée Risque relatif
Obésité1 45-55 % 1,5-2 ×
Tabagisme 50-80 % 2-3 ×
Diabète 10-14 % 2 ×
Hypertension > 18 % ____
Dyslipidémie ____ Jusqu’à 5 ×
1Davidson et al. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35:196-202. 2Allison DS et al. J Clin Psychiatry 1999;60:215-220.3Dixon L et al. J Nerv Ment Dis 1999;187:496-502. 4Herran A et al. Schizophr Res 2000; 41:373-381. 5Allebeck P et al. Schizophr Bull 1989; 15:81-89.
Suivi de la santé globale et SZ
• Fréquence élevée de conditions médicales ni diagnostiquées ni traitées.
• Facteurs de risque:– Antipsychotiques eux-mêmes;
– Prévalence élevée du tabagisme;
– Utilisation concomitante d’alcool et d’autres substances psychoactives;
– Mauvaise hygiène de vie.
Lignes directrices canadiennes, 2005.
Comorbidités psychiatriques et SZ
0
10
20
30
40
50
60 Comorbidité à vie
Po
urc
enta
ge
des
pat
ien
ts
Touttroubleanxieux
SSPT Troublepanique
Anxiétésociale
TOC ToutTLUSP
Abusd’alcool
Abus dedrogue
Pallanti et al. Am J Psych 2004; Emsley et al. Prim Care Psych 2001.Cosoff et Hafner, Aust NZ J Psych 1998; Dixon et al. Schiz Res 1999.
POLYPHARMACIEPOLYPHARMACIE
ComorbiditésComorbiditésmédicalesmédicales
Comorbiditéspsychiatriques
+
=
Équilibre entre les enjeux thérapeutiques
EFFICIENCEDU RX
EfficacitéInnocuité
Acceptabilité (satisfaction + observance)
Réduiredes
symptômes
Évitereffets
indésirables
PATIENTS
RÉMISSION DES SYMPTÔMES
RÉTABLISSEMENT DU FONCTIONNEMENT
Implications cliniques de la polypharmacie
risque d’effets indésirables
efficacité (ex: par induction enzymatique)
observance ( ex: régimes posologiques complexes)
qualité de vie
risque de mort subite
Goff et al. J Clin Psych 2005.Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
Imprévisibilité
6%
22% 22%
49%
0%10%20%30%40%50%60%
Antipsy
chotiq
ue seu
lemen
t
AP plus 1 ou 2
médica
m...
AP plus 3 ou 4
médica
m...
AP plus 5 ou > m
édica
m...
% p
ati
en
ts
Polypharmacie = médicaments prescrits en association et faisant l’objet de demandes de remboursement au cours d’un même mois N= 81,792
Prévalence de la polypharmacie chez les patients prenant des ASG
Source : Brogan, données du Programme des médicaments gratuits de l’Ontario, juillet 2007.
Associations pharmacologiques avec ASG
Classes de médicamentsPrévalence (%) de l’administration
en concomitance avec des ASG
Antidépresseurs 51
Cardiotropes 31
Anticonvulsivants 25
Analgésiques/antipyrétiques 25
Anxiolytiques 23
Inhibiteurs de la pompe à protons 20
Diurétiques 19
Hypolipémiants 18
Référence : Brogan inc., patients inscrits au Programme de médicaments de l’Ontario (PMO), sept. 2006
Polypharmacie psychotrope
• Fréquente
• Nombre moyen d’ordonnances de psychotropes : 2,6
• > 30 % des patients reçoivent 4 Rx psychotropes.
• Nouveaux AP souvent a/a antidépresseurs.
• AP classiques souvent a/a antiparkinsoniens
Acquaviva et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.
Défis liés à la gestion de la polypharmacie
• Complexité vs gestion des Rx autres que psychiatriques
• Combinaisons d’antipsychotiques fréquentes
• Combinaisons fréquentes avec autres psychotropes (stabilisateurs d’humeur, ISRS)
• Impact de substances d’abus (par ex, tabac)
• Variation dans le temps de polypharmacie: posologie, types de Rx combinés
Intérêt des stratégies pour ↓ risquesd’interactions
Pharmacocinétique vs pharmacodynamique
Dose demédicament
Concentrationplasmatique
Concentrationtissulaire
Effetspharmacologiques
Métabolites
Excrétion dumédicament et
de ses métabolitesEffets
comportementaux
La variabilité est le principal déterminant du lien dose-effet chez les patients.
Constante globale d’élimination (Ke)Demi-vie plasmatique (t½)Clairance totale (Clt)
Volume de distribution
BIODISPONIBILITÉBIODISPONIBILITÉ
Métabolite(s) actif (s)
INTERACTIONS PAR COMPÉTITION
INTERACTIONS PAR INDUCTION
INTERACTIONS PAR INHIBITION
Interaction pharmacodynamique
• L’orchestre symphonique de Québec: interaction dynamique de l’harmonie de chacun des instruments sous la direction de …
Question Quiz
• Nommer un médicament qui exerce une interaction pharmacodynamique en présence d’un ASG:– Sur le gain de poids
– Sur les difficultés cognitives
– Sur les dysfonctions sexuelles
– Sur la sédation
– Sur les REP
Vrai ou Faux
• La paroxétine et la rispéridone interagissent au plan pharmacodynamique et pharmacocinétique pour ↑ REP et dysfonctions sexuelles.
• La consommation de speed constitue une interaction pharmacodynamique avec un ASG.
• Toutes les interactions dynamiques sont à proscrire.
Question quiz
• Donner un exemple d’interaction pharmacodynamique recherchée en présence d’un ASG?
Adapté de http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php
Adapté de Abi – dargham A, Laruelle M. European Psychiatry 2005;20: 15-27
Les symboles font référence à l’unité de liaison (1/Ki). ++++ (< 1 nM); +++ (1-10 nM); ++ (10-100 nM); + (100-1 000 nM); – (minime ou aucune)
-
Affinités de liaison aux récepteurs d’après les valeurs Ki
Récepteur Clozapine Olanzapine Palipéridone Quétiapine Rispéridone Ziprasidone
Dopamine (D2) + ++ +++ + +++ +++
Sérotonine (5HT2A)
++ +++ ++++ + ++++ ++++
Histamine (H1) +++ +++ ++ ++ ++ ++
Adrénergique
(α1)+++ ++ ++ +++ ++++ ++
Muscarinique (M 1)
+++ +++ – + – –
Les interactions pharmacocinétiques
• Et si on remettait les pendules à l’heure…
Interactions pharmacocinétiques
Tout médicament ou produit dit « naturel » pouvant empêcher le métabolisme hépatique, que ce soit
comme substrat, inducteur ou inhibiteur des enzymes métaboliques hépatiques – système du cytochrome
P-450, est susceptible de nuire à l’action des antipsychotiques.
Lignes directrices canadiennes, 2005.
Considérations particulières
• Enfants
• Personnes âgées– Polypharmacie
– Comorbidité
• Femmes– Influence hormonale
– Grossesse, allaitement, périménopause
• Adolescents– Puberté
– Comorbidité
Vrai ou FauxVrai Faux
Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450.
Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ.
La quétiapine est influencée par la fumée du tabac.
L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse.
Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours graves
Vrai ou FauxVrai Faux
Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450.
√
Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ.
√
La quétiapine est influencée par la fumée du tabac.
√
L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse.
√
Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours dramatiques.
√
Enzymes du cytochrome P-450
• CYP3A4
• CYP2D6
• CYP1A2
• CYP3A4 est l’isoenzyme la plus importante.– Elle métabolise environ 50 % des médicaments.
– Elle compte également pour environ 50 % des enzymes du cytochrome P-450.
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007.
jouent un rôle dans le métabolisme
CYP-450 et ASG
Médicament 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
Clozapine
Rispéridone
Olanzapine
Quétiapine
Ziprasidone
Palipéridone
Substrat http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htmCozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System
Monographie canadienne de la ziprasidone
Inhibiteur
• Indiquée pour le traitement de la schizophrénie
• Testée dans des essais cliniques menés auprès de plus de 1 600 patients dans 23 pays.
• Elle ne devrait pas causer d’importantes interactions cliniques avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP-450.
• Principalement excrétée par les reins.
• Aucun ajustement posologique n’est requis en fonction : – de l’âge seulement (patient âgé atteint de schizophrénie);– du sexe;– de l’atteinte hépatique;– de la race;– du tabagisme; – du phénotype métabolique.
N
N CH3
N
ONO
HO
F
Palipéridone9-hydroxy-rispéridone
Étude de cas
• Homme marié, âgé de 48 ans, ayant reçu un diagnostic de schizophrénie en 1991.
• Il vit avec l’illusion qu’un film sur lui a été diffusé à l’émission d’Oprah.
• Il a été traité pendant 10 ans par le décanoate de fluphénazine.
• Son traitement a été remplacé par la rispéridone orale pendant trois ans.
© Chue, 2007.
Étude de cas (suite)
• Il ne dort pas bien, sa conjointe a rapporté qu’il était agité pendant la nuit.
• Essai de la quétiapine à 600 mg chaque soir, et état stable pendant les deux années suivantes jusqu’au traitement par clarithromycine prescrit par son médecin de famille :– Hospitalisation avec état agité.
© Chue, 2007.
Étude de cas (suite)
• La quétiapine est métabolisée par le CYP-450 3A4.
• La clarithromycine est un inhibiteur du cytochrome 3A4 et peut augmenter de > 70 % le taux sérique de quétiapine.
• La toxicité de la quétiapine est associée à une tachycardie sinusale, à une prolongation de l’espace Q-T, à de la somnolence et à de l’agitation.
Kun-Yan Li, et al. Eur J Clin Pharmacol 2006;60:775-795; Hunfield NG, et al. Ther Drug Monit 2006;28(2):185-9; Juhl GA, et al. Vet Hum Toxicol 2002;44(3):163-4.
Élimination
Augmentationde 20 % des
concentrations plasmatiques de
quétiapine
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
CYP 3A4Clarithromycine
Citalopram
Paroxétine
Sertraline
Fluoxétine
Fluvoxamine
3A42D62C192C91A2Médicament
Substrat Inhibiteurhttp://medicine.jupui.edu/flockhart/table.htm
Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System
CYP-450 et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)
Élimination
Augmentation des concentrations plasmatiques de risperdal
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
CYP 2D6Paroxétine
Rispéridone
Élimination
Diminution de 30 % des
concentrations plasmatiques d’olanzapine
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
Effets sur le foie
Goff et al. J Clin Psych 2005 Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
Jusqu’à 20 %
Jusqu’à 85 %
Jusqu’à 20 %
Jusqu’à 70 %
34 %
SubstratEnzymes du
cytochrome P-450Inducteurs Inhibiteurs
Rispéridone
CYP2D6 (principale)
CYP3A4
- (secondaire)
carbamazépine, rifampicine
fluvoxamine, nortriptyline
kétoconazole, éthanol,
paroxétine, fluoxétine
OlanzapineCYP1A2 (principale)
CYP2D6 (secondaire)
carbamazépine, tabagisme,
oméprazole
fluoxétine, fluvoxamine
sertraline, caféine,
érythromycine
QuétiapineCYP3A4 (principale)
CYP2D6 (secondaire)
thioridazine, phénytoïne,
rifampicine
érythromycine, kétoconazole, cimétidine, fluoxétine, jus de pamplemousse
Clozapine
CYP1A2 (principale)
CYP3A4
CYP2D6 (secondaire)
carbamazépine, tabagisme,
oméprazole, rifampine
caféine, fluvoxamine,
ciprofloxacine, norfloxacine,
fluoxétine, nortriptiline,
érythromycine
Palipéridone S/O S/O S/OConley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
Palipéridone9-hydroxy-rispéridone
• Technologie OROS – taux plasmatiques sanguins uniformes.
• Affinité élevée envers les récepteurs D2, 5HT2A, alpha1- et alpha2-adrénergiques.
N
N CH3
N
ONO
HO
F
Question Quiz
• Un jeune homme prend rispéridone 3mg HS. Il vous décrit le phénomène suivant: avant de s’endormir, il en a pour une heure à bouger ses jambes dans son lit, à se sentir fébrile et craint d’être étourdi s’il devait se relever. Il a tenté de prendre sa médication le matin mais il s’endort trop. Croyez-vous que palipéridone pourrait le rendre plus confortable?
Question Quiz
• Quels conseils devraient accompagner la prescription de palipéridone chez ce jeune homme?
Karlsson P et al., affiche
Courbes d’occupation des récepteurs D2 dérivées à l’état d’équilibre
Fluctuation d’occupation des récepteurs D2 avec une administration
répétée simulée
Karlsson P et al., affiche
LI à 3 mg/jour : fluctuation = 64 – 83 %LP à 6 mg/jour : fluctuation = 75 – 78 %
Palipéridone LP : Mécanisme OROS®
Affinité de liaison – Sommaire
• La palipéridone LP à 3-9 mg/jour atteint 65 à 80 % d’occupation des récepteurs D2 chez les adultes.
• La variabilité d’occupation des récepteurs D2 est significativement moindre avec la palipéridone LP qu’avec la palipéridone LI.
Sommaire des essais sur la schizophrénie
Étude n Durée (sem.) Posologie (mg/jour)
Kane et al. 628 6 Fixe : 6, 9, 12
Marder et al. 444 6 Fixe : 6, 12
Davidson et al. 605 6 Fixe : 3, 9, 15
Meltzer et al. (données regroupées de 3 études contrôlées par placebo)
1 326 6 Fixe : 3, 6, 9, 12, 15
Tzimos et al. (sujets âgés atteints de schizophrénie)
114 6 Flexible : 3-12
Kramer et al. (prévention des rechutes)
205 40 Flexible : 3-15
Eerdekens et al. (données
regroupées de 3 études de prolongation ouvertes)
1 083 52 Flexible : 3-15
Kane et al. Schizophr Res 2007; Marder et al. APA 2006, Davidson et al. APA 2006; Meltzer et al. ICOSR 2007.Tzimos et al. ICOSR 2007; Kramer et al. J Clin Psychopharmacol 2007; Eerdekens et al. ICOSR 2007.
Jour –7 Jour 1 Jour 14
HospitalisationobligatoireSélection
SCH-303 : Pali à 6 mg, 9 mg, 12 mg ou placebo
Tous : olanzapine à 10 mg (pour la sensibilité de l’examen)
Période de traitement de six semaines à double insu
Ran
do
misatio
n
Jour 43
SCH-304 : Pali à 6 mg, 12 mg ou placebo
SCH-305 : Pali à 3 mg, 9 mg, 15 mg ou placebo
Les patients admis présentaient un épisode aigu de schizophrénie. Critère d’évaluation principal de l’efficacité : variation par rapport au début du critère
du score total PANSS.
Méthodologie des études d’homologation
Sommaire sur l’efficacité
• Dans tous les essais d’homologation, la palipéridone à libération prolongée était supérieure au placebo d’après l’échelle PANSS (p ≤ 0,006) pour toutes les doses testées.– L’intervalle posologique efficace au Canada sera de 3 à
12 mg une fois par jour.
• La palipéridone LP était supérieure au placebo d’après l’échelle (PSP) de performance personnelle et sociale, quelles que soient les doses.
Taux d’abandons liés aux effets indésirables
Études regroupées, n = 1 682
45
35
25
15
10
5
0
% d
e p
atie
nts
Placebo Palipéridone LP
n = 355 n = 1273 mg
n = 2356 mg
n = 2469 mg
n = 24212 mg
5 % 6 %
2 %4 %
5 %
Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):S225.
Incidence des effets indésirables survenant chez ≥ 5 % des patients, n (%)
EI Placebo
n = 355
3 mg
n = 127
6 mg
n = 235
9 mg
n = 246
12 mg
n = 242
15 mg
n = 113
Céphalées 42 (12) 14 (11) 29 (12) 34 (14) 35 (14) 20 (18)
Akathisie 14 (4) 5 (4) 7 (3) 20 (8) 23 (10) 11 (10)
SEP 8 (2) 6 (5) 5 (2) 17 (7) 18 (7) 9 (8)
Somnolence 12 (3) 6 (5) 8 (3) 17 (7) 11 (5) 7 (6)
Étourdissements 14 (4) 7 (6) 11 (5) 11 (4) 12 (5) 7 (6)
Sédation 13 (4) 1 (1) 12 (5) 8 (3) 15 (6) 2 (2)
Insomnie 51 (14) 14 (11) 29 (12) 35 (14) 26 (11) 14 (12)
Anxiété 29 (8) 12 (9) 16 (7) 14 (6) 11 (5) 9 (8)
Agitation 28 (8) 7 (6) 17 (7) 13 (5) 13 (5) 3 (3)
Troubles psychotiques 16 (5) 5 (4) 6 (3) 7 (3) 4 (2) 4 (4)
Nausées 19 (5) 8 (6) 9 (4) 10 (4) 10 (4) 2 (2)
Vomissements 17 (5) 2 (2) 6 (3) 9 (4) 12 (5) 8 (7)
Constipation 20 (6) 7 (6) 8 (3) 7 (3) 7 (3) 4 (4)
Dyspepsie 14 (4) 3 (2) 6 (3) 5 (2) 12 (5) 6 (5)
Meltzer et al. ICOSR 2007.
85% des patients reçoivent 3 – 6 mg* *
* US prescription data on file
Incidence des effets indésirables cardiaques survenant chez ≥ 5 % des
patients, n (%)
Placebon = 355
3 mgn = 127
6 mgn = 235
9 mgn = 246
12 mgn = 242
15 mgn = 113
Tachycardie 10 (3) 3 (2) 17 (7) 18 (7) 18 (7) 2 (2)
Tachycardie sinusale
15 (4) 11 (9) 9 (4) 10 (4) 17 (7) 8 (7)
Allongement de l’intervalle Q-Tc
9 (3) 4 (3) 9 (4) 7 (3) 12 (5) 4 (4)
Groupes sous palipéridone LP
Meltzer et al. ICOSR 2007.
Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de l’espace Q-Tc des groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1,6 % vs 1,4 %).
Effets indésirables possiblement liés à la prolactine
• Des effets possiblement liées à la prolactine ont été rapportées :– chez 1 ou 2 % des patients ayant pris le placebo
et la palipéridone LP à 3-12 mg/jour;
– chez 4 % de ceux ayant pris la palipéridone LP à 15 mg/jour.
– Ces données proviennent de rapports spontanés d’effets indésirables.
Meltzer et al. ICOSR 2007.
Palipéridone
• Traitement de la schizophrénie– Indication reconnue
– Efficacité démontrée
– Sécurité accrue
• ↓ potentiel d’interactions
• Ajustement non requis en fct de la clairance hépatique
• Technologie OROS– Confort accru
• Demande d’inscription sur liste RAMQ en cours– Décision à venir en juin 2008