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Lemardi25Août2020

Danscettenewsletter,unediscussionsurunlienentreorigineethniqueetCOVID-19,lediabètequiapparaîtcommeunfacteurderisquemajeur,unenouvellemutationquirendlevirusunpeuplussympa,desévaluationsquiautorisentl’utilisationdemasquespérimésetleremdesivirquirisquederejoindrel’hydroxychloroquine…Deuxbrèvesdecomptoirsurlestestssalivairesetlasérothérapiecomplètentcettelettre.Pourlescurieuxquiaimeraientdécortiquerlesarticlesoriginauxcitésdanscettelettre,ilsuffitdem’envoyerunmail.Idempourceuxquiveulents’inscriresurlalistedediffusion.Bonnelecture!FrédéricAdnetfrederic.adnet@aphp.frMOTSCLESDECETTELETTRECOVID-19, origine ethnique, diabète,mutation,masques, remdesivir, sérothérapie, testssalivairesEPIDEMIOLOGIEOrigineethniquecommefacteurderisque:mytheouréalité? Sujet délicat! De multiples études observationnelles et retours d’expériencessemblentfaireunlienentreuneorigineethnique,enparticulierl’originenoire-africaine,etunesurreprésentationdesformesgravesetdelamortalitéduCOVID-19.Ilesttrèsdifficilede faire lapartdes chosesavecd’autres facteursde risquecomme l’obésité, lesmaladieschroniquesqui sont aussi surreprésentéesdans cesminorités ethniques. La littérature esttrèscontradictoire.Dansunecetteétudedescriptive,américaine, lesauteursont tentéderépondre à cette question un peu sensible (JAMA; 18 Aout 2020). Ils ont rassemblé une

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cohortede11.210patientsadulteshospitaliséspourCOVID-19dans12Etatset92hôpitaux.Lecritèreprincipalétait lamortalitéhospitalièreet lespatientsétaientdivisésen«noirs»(N=4180), «blancs» (N=4606) et «autres» (N=2424) (les américainsn’ont jamais été trèsfins!).Commeonpouvaits’endouterlegroupe«noir»n’étaitpascomparableaugroupe«blanc»encequiconcernedesparamètresimportantscommelaproportiondefemmes,lacatégorie sociale, l’âge, et les comorbidités. Sans ajustements statistiques lamortalité dugroupe«noirs»étaitde19%,pourlegroupe«blancs»de23%et«autres»de7,5%.Aprèsajustements sur les principaux paramètres (c’est à dire qu’on élimine statistiquementl’influence des différences observées entre les groupes), il n’y avait pas de différence demortalitéentre lestroisoriginesethniques(Schéma).Parcontre,onretrouvait lesfacteursde risques classiques de la mortalité du COVID-19: âge, maladie chronique, statut socialdéfavoriséetlesexemasculin.Ilsembledoncquelesdifférencesobservéesdanslesautresétudespourl’origineethniquesoientplusenlienavecdesfacteursconfondants.Asuivre…

Schéma:courbedesurvieentrelestroisoriginesethniques;«noirs»,«blancs»et«autres»avecunajustementsurl’âge,lescomorbidités,leniveausocial,lesexe.Aucunedifférencen’estobservée.Lediabèteestbienunfacteurderisque!

OnconnaîtlesfacteursderisquesdelaformegravedelaCOVID-19:âgesupérieurà65 ans, obésité,maladies chroniques…Parmi celles–ci, un groupede chercheurs anglais avouludéterminersi lesdiabètesdetype1ou2étaientréellementdes facteursderisquesimportantspourdévelopperlaformegrave(LancetDiabetesEndocrinol;13Août2020).Ils

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onteffectuél’analysede263.830patientsdiabétiquesdetype1et2.864.670patientsavecun diabète de type 2. Ils ont constaté qu’un tiers des 23.698 décès dus à la COVID-19survenaient chezdesdiabétiques. En calculant l’incidencede lamortalitéduauCOVID-19pour 100.000 patients pour les différents groupes (27/100.000 morts sans diabète,138/100.000 pour le diabète de type 1, 260/100.000 pour le diabète de type 2) et enajustant sur des variables confondantes, ils trouvèrent que la surmortalité chez lesdiabétiquesdetype1étaitplusdetroisfoissupérieure(aOR=3,51; IC95%[3,16-3,90]),plusdudoublepourletype2(aOR=2,03;IC95%[1,97-2,09]).

Schéma: mortalité non ajustée en fonction de l’existence d’undiabète

MUTATIONUnemutationquirendraitlevirusplusgentil?

OnsaitqueleSARS-CoV-2mutepeuetquelesmutationsobservéesconcernentdespetitesstructuressansaffecterlesstructuresciblesdescandidatsvaccinscontrecevirus.Ona vu dans lanewsletter numéro 9 qu’il existait unemutation qui est devenuemajoritairepour ce virus: le variant D614G. Cette mutation a rendu le virus plus contaminant (plustransmissible) mais la virulence (la dangerosité) était inchangée dans les premièresobservations. Une équipe de Singapour s’est intéressée à une autre mutation qui étaitcaractériséeparladélétiondunucléotide382:levariant∆382(JAMA;18Août2020).Cette

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mutationaffecteraitlarégulationdelaréplicationviraleparuneatteinteducomplexeORF8.Ce variant ∆382 (ou ces équivalents) ont étémis en évidence à Singapour, à Taiwan, enChine, au Bangladesh, en Australie et… en Espagne. Les auteurs, dans un travailobservationnel et rétrospectif, ont comparé les caractéristiques de la maladie COVID-19entre lespatients infectéspar levariant∆382seul (N=29), lespatients«mixtes»(∆382etforme non mutée) (N=10) et les patients infectés par le virus «non muté» (N=92). Lesrésultats ont montré que ce ∆382 était associé à une maladie moins sévère en termed’hypoxie (0% vs. 28%), d’admission en réanimation (0% vs. 16%) et de recours à laventilationmécanique(0%vs.11%).Lamortalitéétaitde0%comparéeà2%pourlegroupenon muté (différence non significative). La présence du ∆382 était retrouvée comme unfacteurindépendant(etsignificatif)associéeaunon-recoursàl’oxygène.D’unpointdevuebiologique,legroupedepatients∆382secaractérisaitparuneplusfaibleconcentrationdesmarqueurs de la réponse inflammatoire (cytokines, chimiokines) et donc par un oragecytokinique amoindri (Schéma). Qu’en penser? Cette étude fait le lien entre virulence etmutationmaisilnefautpasoublierquecelapeutallerdanslesdeuxsens:acquisitiond’uneplus grande virulence par exemple. Ce travail, avec des effectifs très faibles et sa naturerétrospective,nepermetpasdegénéralisercettehypothèsemêmesi,actuellement,certainsenparlentbeaucouppourtenterd’expliquerladiscordanceentrelesmarqueursdegravité(mortalité, passages en réanimation) et lesmarqueurs de la circulation du virus (taux dePCR+quotidien)enFrance…

Schéma: distribution des marqueurs de l’inflammation (définissant l’orage cytokinique) entre lesformesnonmutéesetlaprésencedelamutation∆382.Chaquecolonnereprésenteunpatient.Lesastérisques(*)représententlesformesmixtes.Pluslacouleurestbleue,moinsilyademarqueurs,pluslacouleurestrouge,pluslaconcentrationestélevée.PREVENTIONEfficacitédesmasques

Eternellequestion!Uneétudeaméricaineatestéplusieurstypesdemasquesetdesalternatives lorsque lesmasques homologués «officiels» n’étaient pas disponibles (JAMAInternalMedicine;11Août).Letestaévaluélecoefficientdefiltrationdeparticulesvariantde 0,2 à 3 µm pour 29masques. Desmasques non homologués, homologués et périmés(2009 et 2011) ou reconditionnés après stérilisation (étuve, peroxyde d’oxygène, oxyded’éthylène) ont aussi été testés. Conclusion de l’étude: les masques FFP2 sont les plusefficaces (> 95% de filtration), les masques chirurgicaux un peu moins (Schéma). Les

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masqueshomologuésetpérimésou réutilisésaprès stérilisationneperdentpratiquementpas leurs capacités à une filtration efficace. Par contre, les masques de substitution nonhomologués (souvent importés de Chine) ont des caractéristiques de filtration trèsdétériorées (entre 53% et 79%). Conclusion: plutôt que d’acheter des masques neufsd’origine suspecte, il vaut mieux utiliser des masques homologués et périmés ou re-stérilisés.

Schéma:ComparaisonentreunmasqueFFP2(A)etunmasquechirurgical(B)surunvolontaireavecdifférentespositionsdelatête.LemasqueFFP2filtreplusde95%desparticulesentre0,2et3µMtandisquelemasquechirurgicalestàplusde70%.Rappel:lespostillonsontundiamètresupérieurà5µm.Lestestssalivaires:lesaméricainsfirst!

La Food and Drug Administration (FDA) vient de délivrer son autorisation pour uncinquièmetestsalivairededétectionrapideduSARS-CoV-2(CommuniquédepresseFDAdu15Août2020).EnFranceoncontinuelesPCRnasopharyngéspastrèsagréables….

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TRAITEMENTRemdesivir:bof!

Onsesouvientduremdesivir,moléculeantiviralecontreEbolaetquiamontréuneefficacité sur la cinétique de l’amélioration des patients COVID-19 graves mais pasd’améliorationsignificativesurlamortalité.Malgrélafragilitédurationnel,cettemoléculeaeul’autorisationdemisesurlemarchéauxEtats-Unis.Cen’estpascettenouvelleétudequivanousréconforter(JAMA;21Août2020)!Cetessaiprospectif,randomisécontreplaceboetouvertacomparétroisgroupes:lepremiertraitéparremdesivirpendant5jours(N=199),le deuxième avec un traitement de 10 jours (N=197) et enfin le groupe contrôle avec leplacebo(N=200).LespatientsétaientCOVID-19avecunepneumopathiemaissanscritèrederéanimation (SpO2 > 94%). Le critère de jugement était le score clinique en 7 points (1=mort;7=sortantdel’hôpitalguéri)jugéàJ11.

Les résultats montrèrent une très modeste amélioration du score clinique nonsignificative pour le traitement par remdesivir pendant 10 jours et significative pour legroupe traité pendant 5 jours (Schéma). Les auteurs eux-mêmes concluent que lesaméliorations observées n’ont pas réellement d’importance clinique. La mortalité (faible,inférieure à 2%) n’était pas significativement différente dans les trois groupes. Bref, aveccetteétudeàhautniveaudepreuve,etsicettemoléculepossèdeuneactivité,elleparaîtvraimenttrèsfaible.

Schéma: distribution du score clinque à J11, J14 et J28 pour les trois groupes de patients. OnconstateunemodesteaméliorationàJ28danslesgroupestraités.Sérothérapie:unespoir?

L’administration de plasma de patients guéris du COVID-19 aux malades enréanimationasuscitébeaucoupd’espoirs.Lebutétaitdefairebénéficierauxpatientsgravesdesanticorpscontenusdansleplasmadespatientsconvalescents.Lesessaiscliniquesn’ontpasétéconvaincantsquantàl’efficacitédecetteapproche.Ilyauraitunbénéficemodestepouruneadministrationavant le troisième jourdansuneétudeobservationnelle. LaFoodand Drug Administration (FDA) vient d’autoriser son administration en thérapeutiqued’urgenceenattendantlapublicationderésultatsplusprobants(NewYorkTimes;19Août2020).