-
ACADEMIE DE PARIS
N°
ANNEE 2009
MEMOIRE
pour l’obtention du
DES D’ANESTHESIE-REANIMATION
Coordonnateur : Mr le Professeur Marc SAMAMA
PAR
LOUVET Nicolas
Présenté et soutenu le 15 Octobre 2009
ANESTHESIE AU PROPOFOL CHEZ L’ENFANT :
COMPARAISON DE 3 MODES D’ADMINISTRATION
Travail effectué sous la direction du Professeur Isabelle CONSTANT
-
2
Remerciements
Je remercie le Professeur Isabelle CONSTANT pour m’avoir initié à la recherche clinique au
travers de cette étude, pour la pertinence de ces conseils, son enseignement, sa disponibilité et
pour m’avoir encadré au cours de ce mémoire.
Je remercie le Docteur Agnès RIGOUZZO pour sa gentillesse, sa disponibilité, ses conseils
avisés et le temps consacré à la réalisation de cette étude.
Je remercie le Professeur Isabelle MURAT pour m’avoir donné goût à l’anesthésie
pédiatrique.
Je remercie tous les anesthésistes d’ORL de l’Hôpital Armand Trousseau pour leur aide si
précieuse : le Docteur Jean-Vincent AUBINEAU, le Docteur Monique DELORME, le
Docteur Laure GIRAULT, le Docteur Jeanine MAILLET, le Docteur Patrick Richard et le
Docteur Nada SABOURDIN.
Je remercie toutes les infirmières et infirmiers anesthésistes ayant participé à cette étude.
Je remercie également tous les chirurgiens du service d’ORL du pour leur patience et leur
collaboration : le Professeur Eréa-Noël GARABEDIAN, le Professeur Françoise
DENOYELLE, le Docteur Gilles ROGER, le Docteur Nicolas LEBOULANGER, le Docteur
Stéphane PEZZETTIGOTTA, le Docteur Nathalie LOUDON, le Docteur Erwan GENTY, le
Docteur Isabelle ROUILLON et le Docteur Christine BACH.
-
3
I. INTRODUCTION ................................................................................................................. 4
1. MONITORAGE DE LA PROFONDEUR DE L’ANESTHESIE ........................................... 4
2. ANESTHESIE INTRAVEINEUSE TOTALE ........................................................................ 6
3. OBJECTIF DE L’ETUDE ....................................................................................................... 7
3.1. Critère de jugement principal ...................................................................................... 7 3.2. Critère de jugement secondaire ................................................................................... 7
II. MATERIEL ET METHODES ............................................................................................. 8
1. PATIENTS ............................................................................................................................... 8
2. PROTOCOLE DE L’ETUDE .................................................................................................. 9
2.1. Matériel et monitorage................................................................................................. 9 2.2. Protocole d’anesthésie ................................................................................................. 9
2.2.1. Groupe AIVCM ......................................................................................................... 9 2.2.2. Groupe AIVCM-BIS ................................................................................................ 10 2.2.3. Groupe AIVOC-BIS ................................................................................................ 11
3. RECUEIL DES DONNEES .................................................................................................. 11
4. ANALYSE DES DONNEES ................................................................................................. 12
4.1. Données analysées ..................................................................................................... 12 4.2. Statistiques utilisées ................................................................................................... 12 4.3. Calcul d’effectif .......................................................................................................... 13
III. RESULTATS ........................................................................................................................ 14
1. DONNEES DEMOGRAPHIQUES ET ANESTHESIQUES ................................................ 14
2. TEMPS PASSE DANS CHAQUE INTERVALLE DE BIS ................................................. 14
3. VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE ............................................................................. 15
4. RAPPEL DES RESULTATS PRINCIPAUX ....................................................................... 16
IV. DISCUSSION ....................................................................................................................... 17
V. CONCLUSION .................................................................................................................... 22
VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .......................................................................... 23
-
4
I. INTRODUCTION
1. MONITORAGE DE LA PROFONDEUR DE L’ANESTHESIE
Le monitorage de la composante hypnotique de l’anesthésie par l’index bispectral (BIS),
dérivé de l’électroencéphalogramme (EEG), offre la possibilité d’apprécier en temps réel
l’effet cérébral d’un bolus ou d’une perfusion continue d’un anesthésique. Ce monitorage
permet ainsi une titration de l’anesthésie en fonction des besoins de chaque patient et des
différents temps chirurgicaux. Cette titration, plus spécifique que la traditionnelle surveillance
des paramètres cliniques et hémodynamiques, permet de maintenir les patients dans une
fenêtre thérapeutique optimale, évitant les épisodes de sousdosage potentiels (risque de
mémorisation explicite ou implicite) et de surdosage, souvent négligés en anesthésie
pédiatrique compte tenu de la bonne tolérance hémodynamique. En pédiatrie, de tels écarts
exposent à un risque de surconsommation, responsables de délais de réveil prolongés ou
d’une majoration des effets secondaires des agents anesthésiques [1, 2].
Chez l’adulte, l’intérêt d’un tel monitorage a été bien démontré en terme de diminution
consommation des produits anesthésiques, de raccourcissement des délais de réveil [3], de
réduction des nausées vomissements post opératoires (NVPO) [4], de stabilité de la
composante hypnotique de l’anesthésie [5] et possiblement de diminution de la morbi-
mortalité [6, 7]. Concernant la mémorisation per-opératoire, les données restent controversées
[8, 9].
En anesthésie pédiatrique, il existe des réserves concernant l’utilisation du BIS, du fait
d’un algorithme de calcul basé sur des données EEG adultes. En effet les paramètres EEG
évoluent de la naissance à l’adolescence : cette maturation, particulièrement marquée dans la
première année de vie, conduit à un tracé de type adulte à l’adolescence. Néanmoins il semble
que les effets EEG des anesthésiques généraux chez l’enfant de plus de 1 an soient
comparables à ceux observés chez l’adulte [10]. Dans ce sens, les données issues de la
littérature pédiatrique suggèrent que le BIS est, comme chez l’adulte, corrélé à la composante
hypnotique de l’anesthésie [11-13].
Ainsi, en chirurgie cardiaque pédiatrique, Murray et al. notent une bonne corrélation
entre variables EEG, concentrations sériques et débits de perfusion de propofol [14]. Dans une
étude récente, notre équipe a montré par ailleurs, la très bonne corrélation, chez l’enfant
-
5
comme chez le jeune adulte, entre les valeurs de BIS et les concentrations estimées de
propofol par un dispositif de perfusion continue à objectif de concentration [15].
Dans le contexte de l’anesthésie intraveineuse par perfusion continue de propofol, un
monitorage pharmacodynamique est particulièrement intéressant pour deux raisons
essentielles : 1) chez l’enfant, les paramètres pharmacocinétiques du propofol diffèrent de
ceux de l’adulte et rendent la modélisation de perfusion moins précise, 2) il existe une grande
variabilité interindividuelle à la fois pharmacocinétique et pharmacodynamique
potentiellement responsable de sous ou surdosages [16] [17].
Ainsi, il a été démontré que le maintien du BIS entre 40 et 60, comme chez l’adulte,
permet une consommation anesthésique moindre et un réveil plus rapide chez l’enfant de plus
de 3 ans [18]. Par ailleurs une étude met en évidence chez l’enfant une incidence des épisodes
de mémorisation peropératoire deux fois plus élevée que chez l’adulte, lors de l’anesthésie
sans monitorage de la profondeur d’anesthésie [19, 20]. Les troubles du comportement en
période post-opératoire sont fréquents chez les jeunes enfants, l’implication de phénomènes
de mémorisation implicite ou explicite dans la genèse de ces troubles est parfois suggérée.
A ce jour, malgré les bénéfices attendus, le monitorage de la profondeur de
l’anesthésique chez l’enfant reste encore exceptionnel et ceci même au cours de l’anesthésie
intraveineuse totale, où l’adaptation de la perfusion de propofol est le plus souvent
uniquement basée sur la surveillance traditionnelle des paramètres hémodynamiques.
Par ailleurs, l’intérêt des anesthésistes pédiatres pour l’anesthésie intraveineuse au
propofol s’est trouvé renforcé à la suite de plusieurs études qui, après comparaison entre
anesthésiques volatiles halogénés et propofol retrouvent : une augmentation significative des
phénomènes d’agitation au réveil après halogénés et une réduction de l’incidence de nausées -
vomissements postopératoires après propofol [21].
-
6
2. ANESTHESIE INTRAVEINEUSE TOTALE
Lors d’une anesthésie intraveineuse totale, 2 techniques d’administration des
hypnotiques sont possibles pour l’obtention de l’effet recherché (objectifs cliniques ou de
valeur de BIS) : soit une anesthésie intraveineuse par perfusion continue contrôlée
manuellement (AIVCM), dont les doses et les débits sont déterminés par l’anesthésiste, soit
une anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC), où l’anesthésiste détermine
une concentration cible de l’hypnotique à atteindre dans le plasma, obtenue grâce à un logiciel
qui, associé à un modèle pharmacocinétique spécifique d’une drogue et d’une population,
calcule le débit de perfusion nécessaire, débit transmis directement au pousse seringue.
En pédiatrie, la perfusion standard de propofol (AIVCM) est la technique
principalement employée, sans monitorage de la profondeur d’anesthésie. Néanmoins
l’intégration des caractéristiques pharmacocinétiques propres à l’enfant dans des modèles
spécifiques (volume de distribution augmenté de près de 100% par rapport à l’adulte,
clairance plus importante) devrait en théorie élargir la pratique de l’AIVOC.
MacFarlan a bien montré, en effet, qu’en appliquant à l’anesthésie pédiatrique
intraveineuse les modèles d’AIVOC disponibles pour les adultes et en extrapolant simplement
le poids, la concentration plasmatique estimée de propofol était inférieure d’un tiers à la
concentration prévue. Ces modèles, validés chez l’adulte, entraînent donc une sous-estimation
des besoins par difficulté à prédire le volume de distribution [22]. L’intégration des
paramètres pharmacocinétiques pédiatriques basée sur les travaux de Marsh [23], Short [16] et
Kataria [17], a permis la mise au point de nouveaux modèles adaptés à l’AIVOC pour
l’anesthésie pédiatrique. Chez l’enfant, pour obtenir une même concentration sérique, les
débits de perfusion indexés au poids sont augmentés de 50 à 100% par rapport à ceux décrits
chez l’adulte.
Aucune étude n’a comparé entre eux, en terme de stabilité ou de consommation les deux
modes d’administration intraveineux, actuellement disponibles, AIVCM et AIVOC, lorsqu’ils
sont tous deux guidés par le BIS.
-
7
3. OBJECTIF DE L’ETUDE
Afin d’optimiser l’anesthésie intraveineuse chez l’enfant, l’étude présentée ici se
propose de comparer trois techniques d’anesthésie intraveineuse, utilisées en anesthésie
pédiatrique, au cours d’une chirurgie de l’oreille moyenne :
- L’AIVCM guidée par les paramètres cliniques habituels, technique la plus utilisée à
l’heure actuelle chez l’enfant.
- L’AIVCM guidée par un index de profondeur d’anesthésie (BIS).
- L’AIVOC guidée par un index de profondeur d’anesthésie (BIS).
3.1. Critère de jugement principal
Stabilité de l’anesthésie, évaluée par le pourcentage de temps au cours duquel le BIS est
dans la zone de profondeur d’anesthésie prédéterminée (BIS entre 45 et 55).
3.2. Critères de jugement secondaires
- Proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de BIS désiré.
- Consommation totale horaire de propofol au cours de l’anesthésie.
- Nombre d’interventions horaires (changement de débit ou d’objectif de concentration)
nécessaires pour le maintien de la stabilité de l’anesthésie.
- Délai d’extubation.
-
8
II. MATERIEL ET METHODES
Etude randomisée, prospective, réalisée dans le département d’anesthésie pédiatrique de
l’hôpital Armand Trousseau, après avis favorable du CPP de l’hôpital St Antoine.
1. PATIENTS
Critères d’inclusion :
- patients ASA 1 et 2, de plus de 15 kg, programmés pour une chirurgie de l’oreille
moyenne d’une durée prévisible supérieure à 2 heures.
Critères d’exclusion :
- antécédents de cardiopathie,
- antécédents neurologiques,
- pathologie hépatique,
- pathologie rénale,
- allergie au propofol,
- contre-indication aux myorelaxants non dépolarisants,
- obésité (poids supérieur au 95ème percentile),
- prise de médicaments interférant avec le système nerveux central,
- recueil du consentement éclairé impossible,
- inclusion dans un autre protocole dans les trois mois précédents.
Consentement éclairé :
Le consentement éclairé est recueilli lors de la visite préopératoire par un médecin
anesthésiste-réanimateur participant à l'étude. Toutes les informations concernant l’étude, ses
bénéfices et ses risques sont expliqués clairement au patient et à ses parents et dans un
langage compréhensible. L’accord de consentement éclairé est signé par le représentant légal
de l’enfant, avant de participer à l’étude. La randomisation est réalisée après inclusion des
patients.
-
9
2. PROTOCOLE DE L’ETUDE
2.1. Matériel et monitorage
Le matériel de monitorage est celui habituellement utilisé dans le service : moniteur
AS5 (Datex-Ohmeda, Helsinki, Finlande) muni des modules permettant la surveillance des
paramètres suivants : électrocardiogramme à 3 dérivations, pression artérielle non invasive
par brassard, oxymètre de pouls, analyseur des gaz expirés (Capnomac Datex-Ohmeda),
température rectale ou œsophagienne, monitorage de la curarisation à l’adducteur du pouce
par train de quatre, index bispectral (BIS, AspectMedical). L’impédance des électrodes est
considérée comme acceptable pour des valeurs inférieures à 10Ω.
Le propofol et le rémifentanil sont administrés à l’aide de la base Priméa (Fresenius-
Kabi, Germany).
2.2. Protocole d’anesthésie
- La durée du jeun pré-opératoire est de 6 heures avant l’intervention.
- Une heure avant l’induction, les patients reçoivent en prémédication 1 mg/kg
d’hydroxyzine per os. De la crème EMLA est placée sur deux sites de ponction veineuse.
- Les patients sont installés sur la table d’opération en décubitus dorsal. Après
l’installation du monitorage usuel et après préparation cutanée par une compresse imbibée
d’alcool, une électrode frontale de BIS est mise en place.
- Un accès veineux périphérique est inséré sur un des sites préparé par l’EMLA, après
inhalation, si besoin, d’un mélange équimolaire de N2O et O2. Ce cathéter veineux est relié
directement à un robinet à 3 voies.
- L’anesthésie est ensuite réalisée selon les protocoles énoncés ci-dessous :
2.2.1. Dans le groupe AIVCM :
- préoxygénation en FIO2 100%,
- perfusion de rémifentanil en intraveineuse continue (IVSE), à la dose de
0.25µg/kg/min, débutée simultanément avec le propofol,
- induction par propofol 5 mg/kg en 1 minute IVSE, puis poursuite de la perfusion de
propofol au débit de 10 mg/kg/h, jusqu’à l’intubation orotrachéale,
- vérification du contrôle des voies aériennes par insufflation manuelle après la perte du
réflexe ciliaire et de la ventilation spontanée,
- curarisation par Atracurium 0,5 mg/kg,
-
10
- intubation orotrachéale lorsque le Td4 est à 0/4,
- la ventilation mécanique est ajustée en fonction de l’âge et de la fraction expirée en
CO2, pour maintenir une EtCO2 entre 30 et 35mmHg par un mélange O2 50%/ air 50%,
- le débit de rémifentanil est maintenu pendant l’entretien entre 0,15 et 0,3 µg/kg/min,
- le débit de propofol est adapté par incréments de 1 à 3 mg/kg/h, guidé par les critères
cliniques et hémodynamiques habituels,
- relais antalgique par une injection intraveineuse de morphine, 45 minutes avant la fin
de l’intervention (0,05 mg/kg) associée à 15mg/kg de paracétamol,
- arrêt du rémifentanil dès le début de la fermeture cutanée,
- arrêt du propofol à la fin de l’intervention.
2.2.2 Dans le groupe AIVCM-BIS
- préoxygénation en FIO2 100%,
- perfusion de rémifentanil IVSE à la dose de 0.25µg/kg/min, débutée simultanément
avec le propofol,
- induction par propofol 5 mg/kg en 1 minute IVSE, puis poursuite de la perfusion de
propofol au débit de 10 mg/kg/h, jusqu’à l’intubation orotrachéale,
- vérification du contrôle des voies aériennes par insufflation manuelle après la perte du
réflexe ciliaire et de la ventilation spontanée,
- curarisation par Atracurium 0,5mg/kg,
- intubation orotrachéale lorsque le BIS est inférieur à 40 et le Td4 à 0/4,
- la ventilation mécanique est ajustée en fonction de l’âge et de la fraction expirée en
CO2, pour maintenir une EtCO2 entre 30 et 35mmHg par un mélange O2 50%/ air 50%,
- le débit de rémifentanil est maintenu pendant l’entretien entre 0,15 et 0,3 µg/kg/min,
- le débit de perfusion du propofol est modifié par incrément ou décrément de 1 à 3
mg/kg/h, afin de maintenir un BIS entre 45 et 55,
- relais antalgique par une injection intraveineuse de morphine 45 minutes avant la fin
de l’intervention (0,05mg/kg) associé à 15mg/kg de paracétamol IV,
- arrêt du rémifentanil dès le début de la fermeture cutanée,
- arrêt du propofol à la fin de l’intervention.
-
11
2.2.3. Dans le groupe AIVOC-BIS
- préoxygénation en FIO2 100%,
- perfusion de rémifentanil par voie intraveineuse à la seringue électrique à la dose de
0.25µg/kg/min, débutée simultanément avec le propofol,
- induction par propofol, avec dispositif d’AIVOC basé sur le modèle de Kataria
(concentration plasmatique cible de 6µg/ml pour l’intubation).
- vérification du contrôle des voies aériennes par insufflation manuelle après la perte du
réflexe ciliaire et de la ventilation spontanée,
- curarisation par Atracurium 0,5mg/kg,
- intubation oro-trachéale à BIS inférieur à 40 et le Td4 à 0/4,
- la ventilation mécanique est ajustée en fonction de l’âge et de la fraction expirée en
CO2, pour maintenir une EtCO2 entre 30 et 35mmHg par un mélange O2 50%/ air 50%,
- le débit de rémifentanil est maintenu entre 0,15 et 0,3 µg/kg/min,
- la concentration plasmatique de propofol est adaptée par incréments ou décréments de
0,2 à 0,5 µg/ml afin de maintenir un BIS entre 45 et 55,
- relais antalgique par une injection de morphine 45 minutes avant la fin de
l’intervention (0,05mg/kg) associé à 15 mg/kg de paracétamol,
- arrêt du rémifentanil dès le début de la fermeture cutanée,
- arrêt du propofol à la fin de l’intervention.
3. RECUEIL DES DONNEES
Les données démographiques des patients (âge, poids, taille) sont recueillies.
Les paramètres issus du moniteur AS5 sont enregistrés en continu, toutes les 5
secondes, par l’intermédiaire du logiciel Rugloop, parmi eux :
- Les paramètres standards de surveillance de l’anesthésie : fréquence cardiaque,
fraction expirés des gaz, saturation en oxygène, pression artérielle systolique, diastolique et
moyenne.
- Le BIS et ses paramètres associés. A noter que dans le groupe AIVCM ce recueil est
réalisé en aveugle pour l’anesthésiste en charge de l’enfant.
- Les paramètres pharmacocinétiques recueillis en continu par le dispositif de perfusion
intraveineux : débits de perfusion, quantité de propofol perfusé, concentration plasmatique
estimée.
-
12
- Nombre d’interventions nécessaires à la stabilité de l’anesthésie : changement de
débit ou de cible de concentration plasmatique de propofol.
- Les différents temps opératoires et anesthésiques (intubation oro-trachéale, début de la
fermeture cutanée, extubation).
4. ANALYSE DES DONNEES
4.1. Données analysées
Sont analysés :
- les données démographiques des patients,
- la durée de l’anesthésie (entre l’intubation et de le début de la fermeture cutanée),
- les consommations de propofol et de rémifentanil,
- le nombre d’interventions horaires nécessaires à la stabilité de l’anesthésie
(changement de débit ou de cible de concentration),
- les délais d’extubation (entre la fin de perfusion de propofol et l’extubation),
- le pourcentage de temps passé dans l’intervalle de BIS désiré (45-55), entre
l’intubation et le début de la fermeture cutanée,
- La proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de BIS
désiré, entre l’intubation et le début de la fermeture cutanée,
- la variabilité interindividuelle des valeurs de BIS (moyenne des écarts-types des
valeurs de BIS moyen pour chaque patient sur un intervalle de 30 minutes).
4.2. Statistiques utilisées
Les résultats sont exprimés sous la forme : moyenne ±écart-type.
Les moyennes sont comparées entre les 3 groupes à l’aide d’une ANOVA à un facteur.
En cas de non égalité des moyennes, ces dernières sont comparées à l’aide d’un test de t
protégé par la correction de Bonferroni.
Les proportions sont comparées à l’aide d’un test du Khi2.
La relation entre l’âge et les valeurs de BIS (mesurée juste avant le début de la
fermeture cutanée) est analysée grâce à une corrélation linéaire.
Pour toutes les analyses, le risque de première espèce est fixé à 5%.
-
13
4.3. Calcul d’effectif
Les données bibliographiques ne nous ont pas fourni d’éléments précis permettant de
calculer le nombre de patients à inclure, car il n’existe pas d’études similaires en pédiatrie
comparant ces trois types d’anesthésies intraveineuses.
Le calcul du nombre de patients à inclure a donc été fait, à partir du critère de jugement
principal, en faisant l’hypothèse d’une augmentation de 20% du pourcentage de temps au
cours duquel le BIS est dans la zone de profondeur d’anesthésie optimale souhaitée. Cette
hypothèse s'appuie sur les différences retrouvées dans les études publiées chez l’adulte sans
asservissement au BIS mais avec recueil, pour certaines, du BIS en aveugle.
En choisissant une ANOVA à 3 groupes, un risque alpha = 5% et un risque bêta = 20%,
et en escomptant une augmentation d’au moins 20% (écart-type = 20%) du temps passé à une
profondeur d’anesthésie adéquate, 3 groupes de 18 patients pour un même type d’anesthésie
doivent être comparés, soit 54 patients.
-
14
III. RESULTATS
50 patients ont été inclus dans l’étude : 16 dans le groupe AIVCM, 18 dans le groupe
AIVCM-BIS et 16 dans le groupe AIVOC-BIS. 1 patient du groupe AIVCM-BIS n’a pas été
inclus dans l’analyse finale en raison de données manquantes.
1. DONNEES DEMOGRAPHIQUES ET ANESTHESIQUES (tableau 1)
Les moyennes d’âge, de poids et de taille ne sont pas significativement différentes entre
les 3 groupes. Les moyennes de durée d’anesthésie, de consommation horaire de propofol et
de rémifentanil, ainsi que les délais d’extubation ne sont pas significativement différents entre
les 3 groupes.
L’administration de propofol dans le groupe AIVCM a nécessité significativement
moins de modifications posologiques en cours d’intervention que dans les groupes AIVCM-
BIS ou AIVOC-BIS [F(2,44)=21,2 ; p
-
15
De même, la proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de
BIS désiré (tableau 3) est différente entre les groupes, avec des valeurs de 12,5%, 64,7% et
50% respectivement pour les groupes AIVCM, AIVCM-BIS et AIVOC-BIS (Khi2(2)=9,6 ;
p=0,008). La procédure de Marascuilo permet de mettre en évidence une différence entre les
groupes AIVCM et AIVCM-BIS et entre les groupes AIVCM et AIVOC-BIS.
3. VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE
La figure 2 représente les valeurs de BIS en fonction du temps pour chaque patient. On
observe une importante dispersion des valeurs de BIS autour de l’objectif désiré dans le
groupe AIVCM. La figure 3 représente la répartition des valeurs de BIS (juste avant le début
de la fermeture cutanée) en boites à moustache. Dans le groupe AIVCM, les valeurs de BIS
45 et 55 sont très proches du 33ème et 67ème percentile, ce qui signifie qu’un tiers des patients a
des valeurs de BIS inférieures à 45, un tiers des patients a un BIS compris entre 45 et 55 et le
dernier tiers à des valeurs supérieures à 55.
Au cours des 2 premières heures d’intervention, la moyenne des écarts-types des BIS
moyens est différente entre les 3 groupes [F(2,9)=19,9 ; p
-
16
4. RAPPEL DES RESULTATS PRINCIPAUX
Malgré une consommation horaire de propofol identique entre tous les groupes, les
patients du groupe AIVCM passent en moyenne moins de temps dans l’intervalle de BIS
désiré (45-55). De même, la proportion de patients passant plus de 50% du temps dans
l’intervalle de BIS désiré est plus faible dans le groupe AIVCM. Il n’existe pas de différence
entre les groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS en termes de temps passé dans l’intervalle de
BIS désiré ou de proportion de patient passant plus de 50% du temps dans cet intervalle.
Le maintien d’une anesthésie au propofol en AIVCM et évaluée sur des critères
cliniques, nécessite moins d’ajustements posologiques que lors d’une anesthésie guidée sur le
BIS. Le nombre d’ajustements n’est pas différent lorsque l’administration de propofol est
guidée par le BIS, entre les modes AIVOC et AIVCM.
La perfusion de propofol en AIVCM est associée à une plus grande variabilité inter-
individuelle des valeurs de BIS comparée aux groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS. Cette
variabilité est en partie expliquée par l’âge. Il existe une corrélation négative entre les valeurs
de BIS en fin d’intervention et l’âge, dans le groupe AIVCM.
-
17
IV. DISCUSSION
Chez l’enfant, lorsque le BIS est utilisé comme rétrocontrôle pharmacodynamique
(groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS), notre étude ne retrouve pas de différence en terme de
stabilité de l’anesthésie entre une perfusion continue de propofol en AIVOC et en débit
massique. A notre connaissance, aucune étude n’a comparé l’utilisation de l’AIVOC à une
perfusion continue manuelle de propofol pour maintenir des valeurs de BIS dans un intervalle
déterminé.
Chez l’adulte, en l’absence de monitorage par le BIS, l’AIVOC permet une titration
plus aisée de l’anesthésie avec comme avantages démontrés : une meilleure stabilisation dans
la profondeur d’anesthésie souhaitée sans overshoot à l’induction [24], une meilleure stabilité
hémodynamique et ventilatoire [25, 26] et une moindre incidence de mouvements per-
opératoires aux stimulations douloureuses [27]. Peu d’études ont comparés ces 2 techniques
associées à une mesure de la profondeur de l’anesthésie. Les études mesurant le BIS, en
aveugle, et titrant les anesthésiques sur les seuls signes cliniques sont contradictoires. L’étude
de Breslin et al. montre qu’en AIVOC les valeurs de BIS sont plus basses en début
d’intervention, et que ce mode de perfusion est associé à une consommation accrue de
propofol pendant la même période [28]. Gale et al. ne retrouve aucune différence en terme de
profondeur ou de stabilité de l’anesthésie entre les 2 groupes [29]. Dans l’étude de Lehmann,
où l’objectif est de maintenir un BIS inférieur à 60, des valeurs significativement plus basses
de BIS, en début d’intervention, associés à une consommation accrue de propofol sont
retrouvées dans le groupe AIVOC [30]. Une méta-analyse récente retrouve que l’AIVOC, non
guidée par le BIS est associé à une surconsommation de propofol, sans pour autant observer
de retard cliniquement significatif au réveil ou à l’extubation. Par ailleurs il n’est pas retrouvé
de différence concernant l’incidence des mouvements per-opératoires. Cependant il est
difficile de tirer des conclusions de cette méta-analyse en raison d’une grande hétérogénéité
entre les études (choix de cibles plasmatiques, de doses de propofol et de critères de jugement
différents) [31].
Ainsi de toutes ces études, malgré les différents biais, il semble que l’AIVOC permette
une meilleure titration du propofol pour des objectifs cliniques (mouvements per-opératoire,
contrôle des apnées, stabilité hémodynamique) mais il est impossible de conclure sur la
stabilité de l’anesthésie évaluée par des valeurs de BIS.
-
18
Dans notre étude, plusieurs facteurs peuvent concourir à l’absence de différence entre
les 2 techniques de perfusion guidée par l’index bispectral.
Plusieurs modèles pharmacocinétiques du propofol adaptés à l’anesthésie pédiatrie
sont disponibles :
- Le modèle de Marsh (pédiatrique) est une variante du modèle de Marsh adulte,
recalculé à partir d’une population d’enfants,
- Le modèle de Kataria [17],
- Le modèle de Short, dérivé du modèle de Marsh pédiatrique,
- Le modèle de Shuttler,
- Le modèle du Paedfusor®, décrit par Absalom [32].
Ces modèles pédiatriques, comparés aux modèles adultes sont imparfaits car peu
évalués et validés avec de faibles effectifs. Par ailleurs ils ne remplissent que partiellement les
critères de validité d’un modèle pharmacocinétique : publication dans une revue avec comité
de lecture, linéarité dans les posologies recommandées, applicabilité dans une population
d’âge et de poids suffisamment large, nombre de covariables suffisantes (âge, poids, taille,
sexe), validation par des études prospectives avec un biais et une imprécision
-
19
et le poids des patients comme covariables. Cependant une étude récente retrouve un biais
important entre les concentrations mesurées et prédites par le modèle de Kataria, avec une
imprécision augmentant avec la concentration [15]. La faible précision de ce modèle peut
avoir limité la capacité de l’AIVOC à maintenir un objectif de BIS précis. En sous estimant
les concentrations plasmatiques, les délais pour obtenir une cible de BIS peuvent avoir été
augmentés.
Par ailleurs dans le groupe d’AIVOC, nous avons utilisé un objectif de cibles
plasmatiques. L’implémentation des modèles pharmacocinétiques avec une constante de
temps supplémentaire (ke0) permet d’estimer et de cibler une concentration au site effet, en
l’occurrence cérébral. Cette stratégie permet d’atteindre plus rapidement un effet
pharmacodynamique (sur l’EEG par exemple) qu’une perfusion à objectif de concentration
plasmatique. Ainsi, dans notre étude, le délai d’obtention d’un équilibre entre les
concentrations plasmatiques et cérébrales de propofol peut avoir allongé le temps mis pour
obtenir un effet désiré. Cependant l’estimation de cette constante est peu explorée avec des
méthodologies critiquables dans les études pédiatriques.
L’utilisation de modèles pharmacocinétiques permet de limiter les variations inter-
individuelles de concentrations de l’agent anesthésique mais n’intervient pas sur la variabilité
pharmacodynamique (c'est-à-dire la concentration cérébrale de l’anesthésique nécessaire pour
obtenir un effet). En cas de forte variabilité pharmacodynamique, un modèle d’AIVOC, de
surcroît imparfait, ne permet que difficilement de maintenir un effet donné.
Par ailleurs, nous avons comparé ces 2 techniques de perfusion dans un modèle de
chirurgie relativement stable, sans modification hémodynamique avec une faible variation des
stimulations per-opératoires. Ainsi, une fois le niveau d’anesthésie adéquat obtenu, peu de
modifications posologiques ont été nécessaires au maintien de ce niveau (3,6 et 3,2 par heure
respectivement dans les groupe AIVCM-BIS et AIVOC-BIS). Dans une étude évaluant
l’AIVOC-BIS dans un contexte de chirurgie générale, Liu et al. retrouvent en effet en
moyenne 11 modifications horaires pour maintenir un niveau de BIS comparable [34].
De plus, il est possible que du fait de la stabilité de la chirurgie nous ayons obtenu un
effet plateau dans le maintien de l’anesthésie. En utilisant une boucle fermée automatisée pour
la perfusion de propofol, Liu et al. parviennent à maintenir un BIS dans l’intervalle 40-60
dans 89% du temps, valeur proche de celles obtenue dans cette étude. Ceci traduit peut-être la
-
20
relative facilité de maintenir des valeurs de BIS stables dans ce type de chirurgie,
indépendamment de la technique de perfusion. Ainsi, nos résultats ne sont pas extrapolables à
d’autres types de chirurgies nécessitant de nombreux ajustements posologiques, où une
perfusion en AIVOC aurait peut être été associée à une plus grande facilité de titration.
Dans notre étude, l’AIVCM non guidée par le BIS est associée à un pourcentage de
temps passé dans l’intervalle de BIS désiré inférieur aux groupe AIVCM-BIS et AIVOC-BIS.
L’AIVCM résulte en effet en une grande variabilité inter-individuelle. En moyenne, les
patients passent un tiers du temps dans l’intervalle 45-55, un tiers du temps avec des valeurs
de BIS inférieures à 45 et le dernier tiers à des valeurs supérieures à 55. Cette répartition ne
reflète certes pas le profil de BIS pour un patient donné (variabilité intra-individuelle), mais
est le reflet de la variabilité inter-individuelle. De tels écarts entre les patients peuvent être le
témoin de la faible sensibilité des paramètres cliniques pour estimer une profondeur
d’anesthésie appréciée par l’index bispectral. Les débits de propofol ont été peu modifiés dans
ce groupe, moins d’une fois par heure, probablement par absence d’argument clinique de sous
ou de surdosage. Le facteur retrouvé pour expliquer la grande variabilité du groupe AIVCM
est l’âge. Plus les patients sont jeunes, plus les valeurs d’index bispectral sont élevées. Dans
ce groupe, les 3 patients ayant passé plus de 30% du temps avec un BIS supérieur à 60 sont
les 3 patients les plus jeunes (5, 5 et 6 ans). Cet effet de l’âge peut s’expliquer par 2 facteurs :
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
L’enfance est marquée par des modifications physiologiques responsables de
modifications pharmacocinétiques. MacFarlan a montré, en effet, que pour obtenir une
concentration de propofol chez un enfant (estimée par le modèle de Kataria), les débits de
perfusion indexés au poids doivent être augmentés d’au moins 50% par rapport à un adulte
[22]. De plus, au sein d’une population uniquement pédiatrique, les constantes
pharmacocinétiques varient certes avec le poids, mais également avec l’âge. Les modèles
pharmacocinétiques les moins biaisés intègrent tous, en plus du poids, l’âge comme
covariable supplémentaire (dans le modèle de Kataria, le volume de V2 est linéaire avec
l’âge ; dans le modèle du Paedfusor®, l’âge intervient de manière non linéaire en diminuant le
V1 et en augmentant les constantes d’élimination). Ces données peuvent expliquer que dans
notre étude, bien que les débits massiques de propofol dans le groupe AIVCM soient adaptés
au poids, nous retrouvons une certaine variabilité des valeurs de BIS liée à l’âge.
-
21
Une autre explication peut être liée aux modifications pharmacodynamiques entre les
plus jeunes enfants et les plus vieux de notre étude. Pour les halogénés, de nombreuses études
montrent une diminution de la MAC avec l’âge. Il n’existe pas de données sur la sensibilité du
propofol dans une population pédiatrique. A une concentration de 2µg/ml de propofol, Tirel et
al. montrent que les valeurs de BIS diminuent avec l’âge, mais cette association n’est pas
retrouvée pour des concentrations plus élevées [35]. Comparée à l’adulte jeune, les CE50
mesurées de propofol sont plus élevées chez l’enfant que le jeune adulte [15].
Ainsi, la faible pertinence des signes cliniques associée à des modifications
pharmacocinétiques et probablement pharmacodynamiques ont pu conduire à une variabilité
inter-individuelle importante des valeurs de BIS lors d’une perfusion de propofol en débit
massique en l’absence de rétrocontrôle pharmacodynamique.
-
22
V. CONCLUSION
L’administration du propofol en AIVCM sans rétrocontrôle pharmacodynamique est
associée à une grande variabilité inter-individuelle, en partie liée à l’âge. Elle expose les
patients les plus jeunes à un risque de sousdosage et les patients les plus âgés à un risque de
surdosage.
Notre étude suggère que l’AIVOC et l’AIVCM sont 2 techniques d’administration du
propofol équivalentes pour maintenir un objectif de BIS déterminé dés lors qu’un
rétrocontrôle pharmacodynamique est utilisé. La proportion de temps passé dans l’intervalle
de BIS désiré est alors similaire avec les 2 dispositifs. D’autres études sont nécessaires pour
déterminer leurs capacités respectives dans des chirurgies moins stables et pour évaluer
d’autres modèles pharmacocinétiques peut-être plus performants.
Cette étude illustre la nécessité d’un rétrocontrôle pharmacodynamique, comme l’index
bispectral, lors d’une anesthésie intraveineuse au propofol chez l’enfant.
Pr Isabelle CONSTANT
-
23
VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. JEVTOVIC-TODOROVIC, V., HARTMAN, R. E., IZUMI, Y., et al., Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits. J Neurosci, 2003. 23(3): p. 876-82.
2. KARSLI, C., LUGINBUEHL, I., FARRAR, M., et al., Propofol decreases cerebral blood flow velocity in anesthetized children. Can J Anaesth, 2002. 49(8): p. 830-4.
3. WHITE, P. F., MA, H., TANG, J., et al., Does the use of electroencephalographic bispectral index or auditory evoked potential index monitoring facilitate recovery after desflurane anesthesia in the ambulatory setting? Anesthesiology, 2004. 100(4): p. 811-7.
4. LIU, S. S., Effects of Bispectral Index monitoring on ambulatory anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials and a cost analysis. Anesthesiology, 2004. 101(2): p. 311-5.
5. STRUYS, M., VERSICHELEN, L., BYTTEBIER, G., et al., Clinical usefulness of the bispectral index for titrating propofol target effect-site concentration. Anaesthesia, 1998. 53(1): p. 4-12.
6. MONK, T. G., SAINI, V., WELDON, B. C., et al., Anesthetic management and one-year mortality after noncardiac surgery. Anesth Analg, 2005. 100(1): p. 4-10.
7. LINDHOLM, M. L., TRAFF, S., GRANATH, F., et al., Mortality within 2 years after surgery in relation to low intraoperative bispectral index values and preexisting malignant disease. Anesth Analg, 2009. 108(2): p. 508-12.
8. MYLES, P. S., LESLIE, K., MCNEIL, J., et al., Bispectral index monitoring to prevent awareness during anaesthesia: the B-Aware randomised controlled trial. Lancet, 2004. 363(9423): p. 1757-63.
9. AVIDAN, M. S., ZHANG, L., BURNSIDE, B. A., et al., Anesthesia awareness and the bispectral index. N Engl J Med, 2008. 358(11): p. 1097-108.
10. CONSTANT, I., DUBOIS, M. C., PIAT, V., et al., Changes in electroencephalogram and autonomic cardiovascular activity during induction of anesthesia with sevoflurane compared with halothane in children. Anesthesiology, 1999. 91(6): p. 1604-15.
11. DENMAN, W. T., SWANSON, E. L., ROSOW, D., et al., Pediatric evaluation of the bispectral index (BIS) monitor and correlation of BIS with end-tidal sevoflurane concentration in infants and children. Anesth Analg, 2000. 90(4): p. 872-7.
12. DEGOUTE, C. S., MACABEO, C., DUBREUIL, C., et al., EEG bispectral index and hypnotic component of anaesthesia induced by sevoflurane: comparison between children and adults. Br J Anaesth, 2001. 86(2): p. 209-12.
-
24
13. DAVIDSON, A. J., MCCANN, M. E., DEVAVARAM, P., et al., The differences in the bispectral index between infants and children during emergence from anesthesia after circumcision surgery. Anesth Analg, 2001. 93(2): p. 326-30, 2nd contents page.
14. MURRAY, D. M., THORNE, G. C., RIGBY-JONES, A. E., et al., Electroencephalograph variables, drug concentrations and sedation scores in children emerging from propofol infusion anaesthesia. Paediatr Anaesth, 2004. 14(2): p. 143-51.
15. RIGOUZZO, A., GIRAULT, L., LOUVET, N., et al., The relationship between bispectral index and propofol during target-controlled infusion anesthesia: a comparative study between children and young adults. Anesth Analg, 2008. 106(4): p. 1109-16.
16. SHORT, T. G., AUN, C. S., TAN, P., et al., A prospective evaluation of pharmacokinetic model controlled infusion of propofol in paediatric patients. Br J Anaesth, 1994. 72(3): p. 302-6.
17. KATARIA, B. K., VED, S. A., NICODEMUS, H. F., et al., The pharmacokinetics of propofol in children using three different data analysis approaches. Anesthesiology, 1994. 80(1): p. 104-22.
18. BANNISTER, C. F., BROSIUS, K. K., SIGL, J. C., et al., The effect of bispectral index monitoring on anesthetic use and recovery in children anesthetized with sevoflurane in nitrous oxide. Anesth Analg, 2001. 92(4): p. 877-81.
19. DAVIDSON, A. J., HUANG, G. H., CZARNECKI, C., et al., Awareness during anesthesia in children: a prospective cohort study. Anesth Analg, 2005. 100(3): p. 653-61, table of contents.
20. MALVIYA, S., GALINKIN, J. L., BANNISTER, C. F., et al., The Incidence of Intraoperative Awareness in Children: Childhood Awareness and Recall Evaluation. Anesth Analg, 2009.
21. PICARD, V., DUMONT, L., and PELLEGRINI, M., Quality of recovery in children: sevoflurane versus propofol. Acta Anaesthesiol Scand, 2000. 44(3): p. 307-10.
22. MCFARLAN, C. S., ANDERSON, B. J., and SHORT, T. G., The use of propofol infusions in paediatric anaesthesia: a practical guide. Paediatr Anaesth, 1999. 9(3): p. 209-16.
23. MARSH, B., WHITE, M., MORTON, N., et al., Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth, 1991. 67(1): p. 41-8.
24. SERVIN, F. S., TCI compared with manually controlled infusion of propofol: a multicentre study. Anaesthesia, 1998. 53 Suppl 1: p. 82-6.
25. PASSOT, S., SERVIN, F., ALLARY, R., et al., Target-controlled versus manually-controlled infusion of propofol for direct laryngoscopy and bronchoscopy. Anesth Analg, 2002. 94(5): p. 1212-6, table of contents.
-
25
26. PASSOT, S., SERVIN, F., PASCAL, J., et al., A comparison of target- and manually controlled infusion propofol and etomidate/desflurane anesthesia in elderly patients undergoing hip fracture surgery. Anesth Analg, 2005. 100(5): p. 1338-42.
27. RUSSELL, D., WILKES, M. P., HUNTER, S. C., et al., Manual compared with target-controlled infusion of propofol. Br J Anaesth, 1995. 75(5): p. 562-6.
28. BRESLIN, D. S., MIRAKHUR, R. K., REID, J. E., et al., Manual versus target-controlled infusions of propofol. Anaesthesia, 2004. 59(11): p. 1059-63.
29. GALE, T., LESLIE, K., and KLUGER, M., Propofol anaesthesia via target controlled infusion or manually controlled infusion: effects on the bispectral index as a measure of anaesthetic depth. Anaesth Intensive Care, 2001. 29(6): p. 579-84.
30. LEHMANN, A., BOLDT, J., THALER, E., et al., Bispectral index in patients with target-controlled or manually-controlled infusion of propofol. Anesth Analg, 2002. 95(3): p. 639-44.
31. LESLIE, K., CLAVISI, O., and HARGROVE, J., Target-controlled infusion versus manually-controlled infusion of propofol for general anaesthesia or sedation in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2008(3): p. CD006059.
32. VARVERIS, D. A. and MORTON, N. S., Target controlled infusion of propofol for induction and maintenance of anaesthesia using the paedfusor: an open pilot study. Paediatr Anaesth, 2002. 12(7): p. 589-93.
33. ABSALOM, A., AMUTIKE, D., LAL, A., et al., Accuracy of the 'Paedfusor' in children undergoing cardiac surgery or catheterization. Br J Anaesth, 2003. 91(4): p. 507-13.
34. LIU, N., CHAZOT, T., GENTY, A., et al., Titration of propofol for anesthetic induction and maintenance guided by the bispectral index: closed-loop versus manual control: a prospective, randomized, multicenter study. Anesthesiology, 2006. 104(4): p. 686-95.
35. TIREL, O., WODEY, E., HARRIS, R., et al., Variation of bispectral index under TIVA with propofol in a paediatric population. Br J Anaesth, 2008. 100(1): p. 82-7.
-
26
AIVCM AIVCM-BIS AIVOC-BIS p n 16 17 16
Age (années) 8,9 ±2,8 9,1 ±2,4 8,8 ±3,1 0,9
Poids (kg) 33 ±11 36 ±13 29 ±13 0,4
Taille (cm) 137 ±16 137 ±15 129 ±18 0,3 Durée d'anesthésie (min)
168 ±66 154 ±71 197 ±95 0,3
Consommation de propofol (mg/kg/h) 9,9 ±1,5 9,5 ±3,3 10,7 ±4,8 0,6
Consommation de rémifentanil (µg/kg/min)
0,25 ±0,03 0,25 ±0,03 0,27 ±0,05 0,3
Nombre d'intervention horaire
0,6 ±0,6* 3,6 ±1,8 3,2 ±1,5
-
27
AIVCM AIVCM-BIS AIVOC-BIS p
BIS 45-55, % 31,1 ±22* 58,6 ±17 53,4 ±12 < 0,001
BIS < 45, % 39 ±35 21,7 ±12 26,6 ±14 0,09
BIS > 55, % 28,2 ±33 16,7 ±13 18,6 ±11 0,3
BIS 40-60, % 63,9 ±29§ 85,5 ±10 81,4 ±9 < 0,001
BIS < 40, % 19,9 ±26 5,6 ±9 11,8 ±9 0,06
BIS > 60, % 14,1 ±27 5,6 ±6 5,5 ±6 0,2
Tableau 2 : Pourcentage de temps moyen passé dans chaque intervalle de BIS, entre l’intubation et le début de la fermeture cutanée (moyenne ±écart-type).
* AIVCM vs AIVCM-BIS : p
-
28
>50%
-
29
FIGURES et LEGENDES
Figure 1 :
Pourcentages de temps moyens passé dans chaque intervalle de BIS en fonction du groupe
(moyenne ±écart-type). * AIVCM vs AIVCM-BIS : p
-
30
FIGURE 1
-
31
FIGURE 2
A
B
C
-
32
FIGURE 3
BOITES A MOUSTACHES
33%-67% 10%-90%
AIVCM AIVCM-BIS AIVOC-BIS KATARIA30
35
40
45
50
55
60
65
70
BIS
33éme-67éme percentile
10éme-90ème percentile
-
33
FIGURE 4
-
34
FIGURE 5
-
RESUME
En anesthésie pédiatrique, la perfusion de propofol en débit massique (AIVCM) est la
technique principalement employée. L’intégration des caractéristiques pharmacocinétiques
propres à l’enfant aux modèles d’AIVOC devrait élargir sa pratique. Dans ce contexte, un
monitorage pharmacodynamique est particulièrement intéressant en raison d’une grande
variabilité interindividuelle à la fois pharmacocinétique et pharmacodynamique
potentiellement responsable de sous ou surdosages. Afin d’optimiser l’anesthésie
intraveineuse chez l’enfant, cette étude se propose de comparer trois techniques d’anesthésie
intraveineuse, au cours d’une chirurgie de l’oreille moyenne : l’AIVCM guidée par les
paramètres cliniques habituels, AIVCM guidée par l’index bispectral (AIVCM-BIS) et
l’AIVOC guidée par un l’index bispectral (AIVOC-BIS).
L’administration du propofol en AIVCM sans rétrocontrôle pharmacodynamique est
associée à une grande variabilité inter-individuelle. Cette variabilité est en partie expliquée
par l’âge. Il existe une corrélation négative entre les valeurs de BIS en fin d’intervention et
l’âge.
Malgré une consommation horaire de propofol identique entre tous les groupes, les
patients du groupe AIVCM passent en moyenne moins de temps dans l’intervalle de BIS
désiré (31,1%) que les patients des groupes AIVCM-BIS (58,6%) et AIVOC-BIS (53,4%). La
proportion de patients passant plus de 50% du temps dans l’intervalle de BIS désiré est plus
faible dans le groupe AIVCM (12,5%) que dans les groupes AIVCM-BIS (64,7%) et AIVOC-
BIS (50%). Il n’existe pas de différence entre les groupes AIVCM-BIS et AIVOC-BIS.
Cette étude illustre la nécessité d’un rétrocontrôle pharmacodynamique, comme l’index
bispectral, lors d’une anesthésie intraveineuse au propofol chez l’enfant.