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Rein & IC BM Lyon 11/09/07
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Mécanismes physiopathologiques etPrise en charge de l’insuffisance rénalechez l’insuffisant cardiaque
Bruno MOULINService de Néphrologie -Dialyse-Transplantation Rénale
Hôpitaux Universitaires deSTRASBOURG
Rein & IC BM Monaco 13/03/08
Le syndrome Cardio Rénal:Prévalence -Pronostic
▶754 pts▶Médiane = 69 ans▶FEVG(≥35%)= 43%▶Mortalité=37 %
(Suivi = 3 ans)
McAlister et al, Circulation 2004
Severe Moderate
Obésité et TR - BM - Strasbourg - Déc 07
Prévalence -Pronostic▶ Prédicteurs de mortalité
• S Créatinine (-)• Age (-)• Sexe (F)• NYHA (-)• ß- (+)• Spironolactone (+)• Dysfonction Systolique (-)• IEC (+)
McAlister et al, Circulation 2004
0
20
40
60
80
100p=0,0001
>90 ml/min
%
3 6 12
60-89 ml/min
30-59 ml/min
<30 ml/min
Years9(+) protecteur
(-) aggravant
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Rein & IC BM Lyon 11/09/07
L'insuffisance rénale de l'insuffisantcardiaque▶ Fonctionnelle
• = hypoperfusion rénale (// baisse du DC)• Aggravée par: diurétiques, bloqueurs du SRAA, AINS…
▶ Organique (nécrose tubulaire aiguë)• Hypotension prolongée (bas débit cardiaque, déplétion trop
sévère )• AINS• PCI
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Stratégie Thérapeutique dans l’IC -1
• Homme 48 ans admis pour dyspnée et oedèmes (cardiomyopathiedilatée).
• Traitement depuis 4s (à sa sortie de l'hôpital alors qu'il ne présentaitque de minimes OMI):• Enalapril: 5mg/j• Digoxine 0,25mg/j• Furosémide 80mgx2/j
• Depuis 15j augmentation progressive de l'orthopnée, dyspnéed'effort, nycturie, et oedèmes. Affirme suivre son régime sans sel.
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Stratégie Thérapeutique dans l’IC -2
• Examen clinique:• détresse respiratoire modérée, PA:115/85mmHg, FC: 96/min, RR: 24/min.
Poids: 84kg (+10kg), turgescence jugulaire, galop gauche, SS apexien 2/6,râles crépitants aux bases, OMI (jusqu'à mi-cuisse), oligurie à 500ml/j.
• Biologie:• Sang:
• Créatinine: 250µmol/l, urée: 35mmol/l• Natrémie: 125 mEq/l; Kaliémie: 5,4 mEq/l; HCO3- : 29mEq/; HTC: 45%
• Urines: (0,5l/j)• Protéinurie: 0; Na : 30mEq/l; K : 15mEq/l; urée U = 300mmol/L
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Q1: Evaluation de l'insuffisancerénale
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Mesure de la fonction rénale et ICC• Créatinine plasmatique peu sensible☞ Préférer la Ccr estimée selon Cockcroft ou MDRDa:
• Ccr= a (140-âge) x PDC (Kg) (140-48) x 84 x1,25=48Pcr (µmol/L) 200
• (Homme⇒ a= 1,25 )• Limitations spécifiques à l ’ICC
• Fonte musculaire• Modifications du volume de distribution de la
créatinine (oedèmes …)
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Q2: Mécanismes de l'insuffisancerénale : IRA F ou IRA 0
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Diagnostic de l'IRA chez l'insuffisantcardiaque
IRA OIRA F
>40%<30%30 %FE Urée
31
15
>1
1,3%
80
Notrepatient
< 2> 2U/P osmoles
< 30> 30U/P créatinine
< 10> 10U/P urée
> 1< 1Na+/K+ urinaire
> 1-2 %< 1 %FE Na+
< 50> 100Urée/Créatinine S (en µmol/L)
augmentéenormale ou peuaugmentée (< 300
µmol/L)
Créatininémie
Rein & IC BM Lyon 11/09/07
Baisse du DSR secondaire à la baisse duDC
▶Qu'est ce qui est le plus altéré dansl'insuffisance cardiaque ?• ↓ débit plasmatique > DFG ?
• ↓ DFG > DPR ?
• Les 2 en parallèles ?
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
A l'échelle du néphron…• Modèle d'insuffisance cardiaque
chronique chez le rat parcardiopathie ischémique
• Etude hémodynamique 4 sem aprèsIDM (40%)
Ichikawa, Circ Res, 1984
0.25*
0.38
FF/N
%
165*36*51*42 *0.84 ± 0.15 ± 0 *122 ± 4 *Contrôles
754659280.67 ±0.0724 ± 396 ± 5IDM
Qa
nl/min
∆P
mmHg
Pcg
mmHg
DFGN
nl/min
DFG
ml/min
PTDVG
mmHg
PAM
mmHg
ETUDE PAR MICROPONCTION
* = p <0.005
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Conséquences d'une fraction filtréeélevée dans l'IC
• Maintien du DFG
• Sensibilité ++ aux bloqueurs du SRAA
Adaptation de l’hémodynamique glomérulaireà une baisse de pression dans l’artère rénale
Cas de l' insuffisance cardiaque
PFG= Pression de Filtration Glomérulaire
RA ↓
Débit Plasmatique Rénal ↓
PAM ↓
DFG= Débit de Filtration Glomérulaire
RE ↑↑
AII ↑Rénine
DFG↓ ↓
PFG ↓
DFG→
PFG →
FF ↑ (DFG/DPR)
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Les autres déterminants de la pression de perfusionrénale dans l'insuffisance cardiaque
PPR = PAM - POD (= PVR)
Impact de la pression interstitielle ?(Koomans, NDT 2001)
PVR
PIRMaxwell et al - JCI 1950
Congestive Heart Failure
Controls
Ren
al v
ein
cava
vei
na
Rig
ht a
trium
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Le cercle vicieux de l'insuffisancecardiaque
↓ ↓ DC ±DC ± ↑ ↑ Pressions droitesPressions droites
↓ ↓ VolumeVolumecirculant efficacecirculant efficace
↑ ↑ AVPAVP↑ ↑ SNSN∑∑↑ ↑ SRAASRAA
↑↑ RétentionRétention
Rénale de NaRénale de Na++
↓ ↓ P Perf RénaleP Perf Rénale((PPR = PAM-PODPPR = PAM-POD))
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
L'IR est associée à une baisse du DC etune augmentation des pressions droites
• 51 pts with CHF (PHT)• Methods
• Swan-Ganz• RAP (right atrial pressure)• CI
• GFR (iothalamate)• RBF (Hippuran)
• Aims: relationship betweenGFR and RPP
Damman et al, Eur J Heart Failure 2007 in press
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
L'IR est associée à une baisse du DC etune augmentation des pressions droites
• 51 pts with CHF (PHT)• Methods
• Swan-Ganz• RAP (right atrial pressure)• CI
• GFR (iothalamate)• RBF (Hippuran)
• Aims: relationshipbetween GFR and RPP
Damman et al, Eur J Heart Failure 2007 in press
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Réabsorption du Na+
=25 000mEq/J
65%H2ONaCl
7%NaCl
3%NaCl
II- TAL25%NaCl
M D
Na+excreté17 à 300mEq/j
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Réponse rénale à la baisse du débit cardiaque
↓ du DC
Vasoconstrictionintra-rénale
↓Pression deperfusion rénale
↑SN∑ ↑SRAA
↓DSR - →DFG(↑FF)
↓P CapPéritub
↑ Pression OncotiquePéritubulaire
↑ Réabs Na Tubule Proximal Inadaptation auxmécanismes d'échappement à
l'aldostérone et résistanceaux peptides natriurétiques
↓ du Na et H2Odélivré au TD
Rétentionhydrosodée/Oedèmes
↑ Remplissage veineux
↑ P.hyd.c↓ D. lymphat.
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Q3-Pourquoi votre malade devient-ilrésistant aux diurétiques de l’anse ?
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Mécanismes de la résistance auxdiurétiques
• Facteurs pharmacodynamiques• Contre-régulation rénale: Balance sodée vs Volume vasculaire
• Développement d'une tolérance
• Aiguë: Phénomène de rebond
• Chronique: hypertrophie du néphron distal
• Facteurs pharmacocinétiques• Dose totale de diurétique parvenant dans l'urine:
• posologie• capacité de sécrétion rénale (+++)
• Facteurs iatrogènes (ex: AINS )
TubuleProximal Tubule Distal
Branche LargeAscendante
AnsedeHenle
Tubulecollecteurcortical65%
25%
6-8 % 1-3 %
Charge filtrée en Na=25 000mEq/j
Site d ’Action des diurétiques
GMaculaDensa
Na+ excrété25 - 250 mEq/jFE Na= 0,1 - 1%
I- Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
II- Diurétiques de l ’anse
III- Thiazides IV- Epargneurs du Potassium
Na+ excrété
FE Na= 1 - 10%
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
A ce stade…
• Vous ajoutez un autre diurétique …• Vous modifiez le mode d’administration des
diurétiques de l’anse ?• Vous ajoutez un antialdostérone• Vous ajoutez un ARA2• Vous confiez le patient aux réanimateurs• Vous lui proposez une greffe cardiaque en urgence• Autres propositions…
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Que proposez vous pour améliorerl'efficacité des diurétiques de l'anse ?
• Augmenter les posologies (= titration)
• Associer un diurétique distal (TZD)
• Passer à la Voie IV (modifier le mode
d’administration)
• Associer un antialdostérone
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Potentialiser l'effet desdiurétiques de l'anse
= Inhiber l'effetcompensateurdistal
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
RESISTANCE AUX DIURETIQUES de l'ANSE:effet synergique des thiazidiques
Na+Na+Début Début
du tt par du tt par FurosFuros..
TraitementTraitementchronique chronique
F +F +ThiazidiqueThiazidique
Branche Large Ascendante
Na+Na+
Na+Na+
Na+Na+
Tube distal
NaNa++
NaNa++
F
F
F T
Oster, Ann Intern Med 1983
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
ADAPTATION OF DISTAL TUBULE AND COLLECTING DUCT TOINCREASED SODIUM DELIVERY
Kaissling, AJP, 1988
Rats ADX FURO -
Rats ADX FURO +
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Coadministration de TZD et de diurétiques del'anse dans l’insuffisance Cardiaque Brater, (1993)
• Effet atténué du Furosémide seul
• Potentialisation de l'effet du diurétique de l'anse (même pour DFG<30ml/min)• Prolongation de l'effet du diurétique et ↓ de l'effet rebond
• ↓ posologie (↓ des effets secondaires)
10
20
30
3 6 12 18 24temps (h)
U Na Vmmol/l TZD + F
PBOF
NatriurèseNatriurèse horairehoraire
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
PASSER à la VOIE IV
= OUI MAIS SOUSQUELLE FORME ?…
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
BOLUS vs PERFUSION CONTINUEDormans, J Am Coll Cardiol1996
50
100
150Excrétion de Na
(mmol/j
Excrétion du
diurétique(mg/j
400
350
300
250
Furosémide: 500mg SAP/8h vs BolusBOLUS
Perfusion continue
250
200
NS
P<0,05
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
AJOUTER un ANTI-ALDOSTERONE
= OUI MAIS …A quelle dose ?
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
IEC+Spironolactone: RALES II(N Engl J Med 1999; 341: 709-17)
• Méthodes• 1663 patients• IC sévère (FEVG
<35%); NYHA III-IV• IEC + Furosémide ±
digoxine• 822 spironolactone
(25mg)-841 PBO• End point: mortalité
Spironolactone
Placebo
RésultatsArrêt à 2 ans (30 % réduction demortalité sous Spironolactone)hyperkaliémie “sérieuse” (?): 1 vs.2 % ??
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RALES a été responsable d’une augmentation de la mortalitésecondaire à l’hyperkaliémie(Etude ONTARIO NEJM 2004)
Publication deRALES
Pas de modifications de la mortalité globale !!!
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Hyperkaliémie et IEC dans l ’ICC
• Baisse du débit de sodium dans la partie distale du tubulerénal:• Natriurèse effondrée• Ins. Rénale,• dose inadéquate de diurétiques
• Hypoaldostéronisme• Tous les bloqueurs du SRAA (IEC, Sartans, antialdostérone)• AINS, héparine• Diabète
• Supplémentation en KCl !!
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Facteurs de risque d’hyperkaliémie après blocage du SRA(IEC/ARA2 + Spironolactone) (Wrenger BMJ 2003; 327:147)
1. Dose de spironolactone > 25 mg/j
2. Insuffisance rénale (Ccr<40ml/min)
3. Diabète de type 2
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Stratégie d’utilisation des diurétiquesdans l’insuffisance cardiaque (4)
• Le même malade va nécessiter durant un an despériodes d'hospitalisation de plus en plusfréquentes avec à chaque fois une augmentationgraduelle de la posologie du Furosémide.
• Lors de sa dernière hospitalisation, ladécompensation cardiaque est majeure avec un trèsimportant syndrome oedémateux (+20kg).(FEVG=18%). PA = 96/60 mmHg- OMI - TJ++
• L'hypothèse d'une transplantation cardiaque étaitenvisagée (VO2 max :10l/kg/min) mais l'état actueldu malade contre-indique cette perspective.
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Stratégie de traitement du syndromeoedémateux de l’insuffisance cardiaque (5)
• Son traitement diurétique actuel institué en cardiologie comporte:• Furosémide 250 mg/j x2• Captopril 12,5 mg x2/j• Carvedilol 12,5mgx2/j
• Biologie:• Sang:
• Pcr 300µmol/l, urée: 40 mmol/l,• Na:126mEq/l, K/5,6mEq/l; HCO3-: 30mEq/l
• Urines:• diurèse: 500ml/j• Na: 3mEq/l
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
A ce stade, vous avez proposé…
• D’augmenter les doses de diurétiques del’anse ?
• D’introduire de la dopamine à faible dose ?
• Une soustraction extra-corporelle ?
• Une greffe cardiaque
• Autres propositions…
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
la Dopamine augmente-t-elle la Natriurèse chezl’Insuffisant Cardiaque ?
50
250
350
200
150100
300
0DOPAMINE+FUROSEMIDE
FUROSEMIDE DOPAMINEBASELINE
Excr
etio
n cu
mul
ativ
e de
Sod
ium
(mEq
/3h)
8 CHF (II/III)Cross over
((Vargo Vargo etet al ,JASN 1996)al ,JASN 1996)
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Low dose dopamine increases urineoutput but does not prevent renaldysfunction or death (Friedrich et al, Ann Intern Med2005; 142 :510-524)
• Méta-analyse de 61 essais randomisés (ou quasi…) surl’utilisation de la dopamine à faibles doses chez lespatients avec ou à risques d’IRA
• Dopamine à faibles doses augmente de 24 % à J1 ladiurèse (CI: 14-35%) mais n’a aucun effet sur la mortalitéou le recours à la dialyse.
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
«Renal dose» dopamine is associated with therisk of new-onset atrial fibrillation after cardiacsurgery. Argalious et al - Crit Care Med 2005; 33: 1327-1332
• Analyse rétrospective sur 1731 pts, 30 mois,monocentrique, chirurgie cardiaque
• 15% AC/FA ( ou flutter) post-opératoire «denovo»
• Incidence si dopamine = 23%
• OR (FA ou Flutter/dopamine) = 1,74 (1,18-2,56)
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Le cercle vicieux de l'insuffisancecardiaque
↓ ↓ DC ±DC ± ↑ ↑ Pressions droitesPressions droites
↓ ↓ VolumeVolumecirculant efficacecirculant efficace
↑ ↑ AVPAVP↑ ↑ SNSN∑∑↑ ↑ SRAASRAA
↑↑ RétentionRétention
Rénale de NaRénale de Na++
↓ ↓ P Perf RénaleP Perf Rénale((PPR = PAM-PODPPR = PAM-POD))
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Rompre le cercle infernal…
• 32 pts ins cardiaque(Classe II-IV NYHA)
• UF 500ml/h (baisse de50% de la POD)
• Patients analysés en 3groupes selon diurèseinitiale
1 3
2
4
Diu
rèse
apr
èsul
traf
iltra
tion
(L/j)
Diurèse avant ultrafiltration (L/j)
A
B
C
0
Marenzi, Am J Med, 1993
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Rompre le cercle infernal:l'intervention du néphrologue
• 10 (/32) patients avec ICC(Classe III-IV NYHA)
• Diurèse < 1000ml/j
Marenzi, Am J Med, 1993
3 024 ± 1388UF (ml)
73 ± 15*61±14PPR (mm Hg)
1.888 ± 6221 600 ± 358RVS (dynes.s.cm-5)
1.9 ± 0.72.0 ± 0.6IC (L/min/m2)
10 ± 6 *19 ± 7POD (mm Hg)
21 ± 7*29 ± 6PCP (mm Hg)
33 ± 9*41 ± 8PAP (mm Hg)
83 ±1 385 ± 12PAM (mm Hg)
HFBaseline
ETUDE HEMODYNAMIQUE
16
UFIsoléeLente
avt pdt après
l / mn / m2 index cardiaque
01234
FC, PAM, PPRFC, PAM, PPRbat / minmm Hg
diurèseml / 24 h
lasilix 500 mg / 24 h
60708090
100110120
5060708090100110
PAMPAM
PPRPPR
FCFCPoids
T0 T40
kg
SCUF5060708090100
mm Hg pression oreillette droite
010203040
pression capillaire pulmonairemm Hg
0
10203040
avt pdt après
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Cas Clinique: Insuffisance cardiaque
Avant UF Après UF
Traitement• Lasilix 2,5g/j IV Lasilix 500mg/j
PO• Dopamine 3γ/kg/min
Réponse• Diurèse 500ml/j 1 600ml/j
• Na U (j) 6 mEq/j 88 mEq/j
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Résistance aux diurétiques:Ultrafiltration extra-corporelle ou EER
• Indications:• Insuffisance cardiaque congestive (IV) avec IR
fonctionnelle• attente de greffe cardiaque
• Insuffisance cardiaque et IRA• Toxique : PCI (coronaro), AINS
• Embols de cristaux de cholestérol
• Chirurgie cardiaque: ischémie ± rhabdomyolyse
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Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Résistance aux diurétiques:Ultrafiltration extra-corporelle
• Les moyens
• Hémofiltration, Ultrafiltrationlente
• Dialyse péritonéale
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
Efficacité de l’UF extracorporelle
• Evaluation de la réponse• à 125 mg de Furosémide IV (Bumétamide 3mg
IV)
• Furosémide 250 mg/6h SAP
• Efficacité• 1l UF = 150 mEq de Na ( 9g Na Cl)
• VS 50 à 70 mEq/j de Na U
Rein et IC B Moulin CUEN 2005
En pratique
• Titrer la dose efficace avec administration IV(jusqu'à 125mg IV de Furosémide ou 4 mg deBumétamide)
• Puis relais per os en doublant la posologie• Administrer 2 à 3fois/j pour éviter l'effet rebond• régime sans sel
• Adjonction d'un thiazidique (surveillance K)• ± Antialdostérone (surveillance K)