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Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des
antibiotiques
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update mai 2013
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Nécessité de mener les essais sur des sujets infectés
• La CMI n’est qu’un des facteurs à prendre en compte pour prévoir l’efficacité des antibiotiques
• Les autres facteurs sont liés au patient, aux système d’élevage etc.
– Age, statut immunitaire, thérapeutique individuelle ou collective….
• La guérison est un résultat net de tous ces facteurs et ne se réduit pas à l’interaction entre l’antibiotique et la bactérie
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Les preuves expérimentales in vivo de l’efficacité des antibiotiques
• Modèles animaux–rat, souris
–espèces cibles
• Essais cliniques
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Le modèle rongeur pour trouver l’indice PK/PD le plus approprié à un antibiotique en
vue de déterminer son schéma posologique
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Modèle d’infection de la cuisse chez la souris
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Recherche de corrélation entre les paramètres PD et l’efficacité
• Modèle de souris neutropénique
• Évaluation de 20 à 30 schémas posologiques différents (5 niveaux de dose et 4 à 6 intervalles de dosage différents)
• Mesure de l’efficacité en termes de Log10 CFU par cuisse ou poumon après 24 h de traitement
• Recherche de corrélation entre l’efficacité et différents indices PK/PD (T>CMI, Cmax/CMI, AUC/CMI
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Relation entre différents indices PK/PD et les effets du Céfotaxime contre Klebsiella pneumoniae dans un
modèle de pneumonie
Craig CID, 1998
3 10 30 100 300 1000 3000
24 h AUC/MIC ratio
5
6
7
8
9
10
0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
5
6
7
8
9
10R² = 94%
Peak MIC ratio
01 1 10 100 1000 10000
Lo
g1
0 C
FU
per
lun
g a
t 24
h
5
6
7
8
9
10
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Relation entre T>MIC et les effets de l’ amoxicilline contre Streptococcus pneumoniae dans un modèle d’infection de
la cuisse ou du poumon chez le rat
0 20 40 60 80 100
-4
-2
0
2
4
Pneumoniecuisse - 24h
T> MIC (% de l’ intervalle de dosage)
Ch
an
ge
men
t e
n L
og
C
FU
/pa
r c
uis
se
ou
po
um
on
s
ur
24
ou
48
h
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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif
3 10 30 100 300 1000
0
20
40
60
80
100%
Mo
rtal
ité
24 h AUC/MIC
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Influence de l’intervalle de dosage
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Influence du statut immunitaire
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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les Fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif chez le
sujet normal ou immunodéprimé
24 h AUC/MIC
Mo
rtal
ité
(%)
24 h AUC/MIC3 10 30 100 300 1000
0
20
40
60
80
100
% M
ort
alit
y
1 2.5 5 10 25 50 100
0
20
40
60
80
100 Normal Neutropénique
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Paramètre PK/PD : -Lactamines
• Le temps au dessus de la CMI est le meilleur indice pour prédire l’efficacité des -Lactamines
• La concentration plasmatique libre des pénicillines et céphalosporines doit être supérieure à la CMI pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour assurer un taux de survie maximal
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Paramètres PK/PD pour les fluoroquinolones
• L’ AUC/MIC24h est le meilleur indice pour prévoir l’efficacité des fluoroquinolones
• L’AUC/MIC (concentrations libres) doit être d’au moins 25-50h pour la plupart des germes pour prévenir la mortalité chez la souris neutropénique
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Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité dans un modèle murin d’infection de la cuisse et du poumon
Graig
T>CMIPénicillinesCéphalosporinesMétronidazoleClindamycine
AUC ou CmaxQuinolonesAminoglycosidesTétracyclinesMacrolides
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Les modèles animaux
Espèces cibles
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– limitation éthique – disponibilité des modèles– pertinence des modèles– standardisation des modèles
Modèles expérimentaux d'infection
