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Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des

antibiotiques

P.L. TOUTAIN

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update mars 2012

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Nécessité de mener les essais sur des sujets infectés

• La CMI n’est qu’un des facteurs à prendre en compte pour prévoir l’efficacité des antibiotiques

• Les autres facteurs sont liés au patient, aux système d’élevage etc.

– Age, statut immunitaire, thérapeutique individuelle ou collective….

• La guérison est un résultat net de tous ces facteurs et ne se réduit pas à l’interaction entre l’antibiotique et la bactérie

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Les preuves expérimentales in vivo de l’efficacité des antibiotiques

• Modèles animaux–rat, souris

–espèces cibles

• Essais cliniques

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Le modèle rongeur pour trouver l’indice PK/PD le plus approprié à un antibiotique en

vue de déterminer son schéma posologique

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Modèle d’infection de la cuisse chez la souris

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Recherche de corrélation entre les paramètres PD et l’efficacité

• Modèle de souris neutropénique

• Évaluation de 20 à 30 schémas posologiques différents (5 niveaux de dose et 4 à 6 intervalles de dosage différents)

• Mesure de l’efficacité en termes de Log10 CFU par cuisse ou poumon après 24 h de traitement

• Recherche de corrélation entre l’efficacité et différents indices PK/PD (T>CMI, Cmax/CMI, AUC/CMI

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Relation entre différents indices PK/PD et les effets du Céfotaxime contre Klebsiella pneumoniae dans un

modèle de pneumonie

Craig CID, 1998

3 10 30 100 300 1000 3000

24 h AUC/MIC ratio

5

6

7

8

9

10

0 20 40 60 80 100

Time above MIC (%)

5

6

7

8

9

10R² = 94%

Peak MIC ratio

01 1 10 100 1000 10000

Lo

g1

0 C

FU

per

lun

g a

t 24

h

5

6

7

8

9

10

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Relation entre T>MIC et les effets de l’ amoxicilline contre Streptococcus pneumoniae dans un modèle d’infection de

la cuisse ou du poumon chez le rat

0 20 40 60 80 100

-4

-2

0

2

4

Pneumoniecuisse - 24h

T> MIC (% de l’ intervalle de dosage)

Ch

an

ge

men

t e

n L

og

C

FU

/pa

r c

uis

se

ou

po

um

on

s

ur

24

ou

48

h

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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif

3 10 30 100 300 1000

0

20

40

60

80

100%

Mo

rtal

ité

24 h AUC/MIC

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Influence de l’intervalle de dosage

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Influence de l’intervalle de dosage sur la dose totale nécessaire pour obtenir 50% de l’efficacité maximale d’un antibiotique sur

un modèle d’infection de la cuisse ou du poumon

poumon

Cuisse

1 3 6 12 24

3

10

30

100

300

1000

3000

10000

Intervalle de dosage (h)

ED

50 (

mg

/kg

)

1 3 6 12 24

3

10

30

100

300

1000

Ciprofloxacine Pseudomonas

Gentamicine klebsiella

lactamines Aminoglycosides /quinolonesLegget et al. 1991 Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 74

Imipénemeklebsiella

TicarcellineP. aeruginosa

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Influence du statut immunitaire

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Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les Fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif chez le

sujet normal ou immunodéprimé

24 h AUC/MIC

Mo

rtal

ité

(%)

24 h AUC/MIC3 10 30 100 300 1000

0

20

40

60

80

100

% M

ort

alit

y

1 2.5 5 10 25 50 100

0

20

40

60

80

100 Normal Neutropénique

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Paramètre PK/PD : -Lactamines

• Le temps au dessus de la CMI est le meilleur indice pour prédire l’efficacité des -Lactamines

• La concentration plasmatique libre des pénicillines et céphalosporines doit être supérieure à la CMI pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour assurer un taux de survie maximal

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Paramètres PK/PD pour les fluoroquinolones

• L’ AUC/MIC24h est le meilleur indice pour prévoir l’efficacité des fluoroquinolones

• L’AUC/MIC (concentrations libres) doit être d’au moins 25-50h pour la plupart des germes pour prévenir la mortalité chez la souris neutropénique

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Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité dans un modèle murin d’infection de la cuisse et du poumon

Graig

T>CMIPénicillinesCéphalosporinesMétronidazoleMacrolidesClindamycine

AUC ou CmaxQuinolonesAminoglycosidesTétracyclines

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Les modèles animaux

Espèces cibles

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– limitation éthique – disponibilité des modèles– pertinence des modèles– standardisation des modèles

Modèles expérimentaux d'infection