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Les cancers après
greffe rénale
Karine MoreauDépartement de néphrologie – Unité de transplantationBordeaux
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Les cancers après greffe d’organe …
• Avec la baisse des décès de cause infectieuse, les cancers sontdevenus la 2ème cause de mortalité chez les transplantés, aprèsles causes cardiovasculaires
Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.
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Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.Thaunat O. N.Thérapeutique 2005;1;23-30
• L’incidence cumulée de cancer est estimée à 10% après 10 ansd’immunosuppression chronique
• A 20 ans 50% des patients de pays occidentaux / 70 à 80% despatients australiens ont au moins 1 cancer cutané
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0
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15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age
Annual incidencerate
per 100 000
Taux d’incidence des cancers chez lestransplantés rénaux selon l’âge et le sexe
Données du registre de l’EDTABrunner, NDT, 1995
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15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age
Annual incidence rate
per 100 000
Hommes Femmes
Greffon fonctionnelSuèdeRDARoyaume UniBas RhinLombardieCatalogne
comparés aux taux d’incidence pour6 registres de cancers en Europe
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(1) Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.(2) Vacher-Coponat H et al. Rev Méd Interne 1999 ; 20 : 992-1003.
• La médiane de survenue pour tous les cancers est de 4 ans
– Un cancer peut survenir dès la 1ère année / Risque très hétérogèneselon le type de cancer
• Deux facteurs de risque essentiels:
– Le degré et la durée d’immunosuppression
– Les infections virales: EBV / LPT; HHV8/ Kaposi; HPV/ peau et col
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I- Les tumeurs cutanées
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Généralités
Les plus fréquentes des tumeurs rencontrées chez les greffés
Multiples, association de plusieurs types histologiques
Récidivantes
Touchant des sujets plus jeunes que dans la population générale
Carcinomes spino cellulaires: de 65 à 250 x plus que dans la population généraleCarcinomes baso cellulaires: 10 x plus que dans la population générale
inversion du rapport CSC/ CBC
Répartition histologique spécifique
Gregor BE Transplantation 2003; 75: 253
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Description
Les lésions pré cancéreuses
Verrues
Verrues planes Verrues vulgaires
Zones photo exposées
15% à 1 an85% à 5 ans
Kératose actinique
Zones photo exposées
40% à 5 ans
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Description
Les carcinomes
Baso-cellulaire
•Classiquement sur les lésions pré cancéreuses
Spino-cellulaire
•Tête et cou (32%), mains (38%), bras et avant-bras (15%)
•50% des transplantés ont des lésions multiples
•CSC: récidive et/ou métastases dans 5 à 10% des cas
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Description
Autres tumeurs moins classiques
Sarcome de Kaposi
Lymphomes (B ou T)
Tumeur de Merkel
Tumeur neuroendocrine rare
Risque de récidive et de métastases
Mortalité: 56% à 2 ans
Naevi, mélanomes
Possibilité de transmission par le donneur
Risque de métastases +++
6% des tumeurs cutanées
RR: 1,5 à 3,5 /population générale
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HumanPapilloma
Virus
HumanPapilloma
Virus
Anciennetéen
dialyse
Anciennetéen
dialyse
TabagismeTabagisme
GroupageHLA
GroupageHLA
Niveaud’immuno-
suppression
Niveaud’immuno-
suppression
Expositionsolaire
Expositionsolaire
AgeAge
Tumeurscutanées
Tumeurscutanées
Facteurs de risque
Répartition géographiquePhototype clairZones photo exposées
Csa + CS + aza vs CS + Aza: RR x 3Greffe cœur vs rein: RR x 3Rejet aigu 1ère année
DR7B27DR11?
Dreno B Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1052Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681
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Physiopathologie
Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681
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Synergie HPV et UVUV B
Dommages ADN spécifiques Protéine virale oncogénique E6
Protéine suppresseur de tumeur p53
Arrêt du cycle cellulaireRéparation ADN
Apoptosecellulaire
ou
Protéine pro-apoptotique Bak
+
+
- -
Réparation ouMort cellulaire Prolifération de cellules
anormales UV induites
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Prise en charge thérapeutique
Toute lésion suspecte doit bénéficier d’une exérèse et d’une analyse histologique
Carcinomes
Exérèse chirurgicale (marge de sécurité de 2 mm minimum)Rétinoïdes locaux ou généraux si risque de récidiveBaisse de l’immunosuppression
Mélanomes
Exérèse chirurgicale + curage ganglionnaireBaisse de l’ immunosuppressionInterféron???
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Place du sirolimus
Rôle spécifique anti UV
Plusieurs mécanismes de carcinogenèse sont médiés par mTOR
• Inhibe la synthèse de métallo protéases sur des fibroblastes humains exposés aux UV• Limite la production de TNF α• Maintien l’activité normale de p53
In vitro: activité anti tumorale
Diminue la croissance tumorale et le risque de métastases (VEGF)
In vivo: données des études cliniques
• 430 patients prenant CsA + Rapa / 3 mois puis 215 patients: stop CsA2,3% de cancers cutanés versus 4,7% à 1 an (Mathew T 2003)
• 2825 greffés sous Siro (+/- CI) versus 30424 greffés sous CI seulsÀ 2,6ans: 0,6% de cancers versus 1,81% (Kauffman HM 2005)
• Etude multicentrique française « tumorapa » en cours
Euvrad S Dermatol Surg 2004; 30: 628
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II- Les tumeurs
des voies urinaires
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Epidémiologie des cancers urinaires chez letransplanté
• Prostate
– France : 1 %
– EU : 1.8 %
• Vessie
– Penn : 0.84 %
– USRDS : 0.1-0.2 %
– Taiwan : 46 % (!)
• Rein
– France : 1.3 % (population générale : 0.12 %)
– Allemagne : 7.8 %
– Penn : 4.6 %
• Testicule
– Penn : <0.1 %
Muruve, Transplantation 2005
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Importance des cancers urinaires
• Ils sont devenus la 2° cause de cancers chez letransplanté, après les cancers cutanés
• Ils ont un impact direct sur la survie:
– Du greffé : x3 RR décès
– Du greffon : x1.6 décès
• Existe-t-il un rôle favorisant de l’immunosuppression?
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Modèle in vivosouris SCID-Beige, injection IV de cellules néoplasiques, sacrifice J19-23.
CsA =Facilite la progression des cancers
Mécanisme dépendant du TGF
Contrôle
CsA 20 mg/kg 1j/2
Adénocarcinome rénal murin (Renca)
Cancer de vessie humain (T24)
Sans CsA241±22
63±18
Avec CsA338±26
138±21
p0,007
0,01
CsA + AntiTGF
284±34
Rôle de l’immunosuppression : la Cyclosporine A
Hojo M, Nature, 1999,397, 530
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Diagnostic
• Fortuit ou résultat d’un screening systématique
• Tumeurs de petite taille dans la majorité des cas
– Hoshida, Cancer 1995 : 2 cm
– Doublet, J. Urol. 1997 : 2.5 cm
• Les tumeurs sont dépistées sur une échographie
VPP : 100 % et VPN : 92 %
• Confirmées idéalement par TDM ou IRM en cas defonction rénale altérée
• La biopsie n’est pas recommandée
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Cas particulier du cancer du rein greffé
• Rare, environ 40 cas rapportés
• Expérience de Necker : 3 cas sur 1250 : 0.24 %
Roupret, Transplantation 2003
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Traitement : un algorithme?
Muruve, Transplantation 2005
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III- Les lymphomes
post transplantation
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LPT: quelques généralités
Epidémiologie Rein – Foie: 1 à 2,5%
Particularités
• LMNH dans plus de 90% des cas (65% pour la population générale)
• Prédominance des lymphomes B (85%) versus les T (14%)
• Atteinte extra ganglionnaire dans 70% des cas (SNC, greffon)
Facteurs de risque
• Statut sérologique EBV
• Immunosuppression : durée et intensité
• Statut sérologique CMV
• Age (moins de 5 ans)
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LPT: Rôle de l’EBV
Ho M transplantation 1988; 45: 719
Cockfiel SM transplantation 1993; 56: 88
Arguments épidémiologiques
• 4% de LPT chez des enfants greffés: 100% ont présenté une primoinfection EBV juste avant ou après la greffe
• Chez des adultes: 0,7% de LPT si seronégativité pour EBV23,1 % de LPT si séropositivité pour EBV
Arguments histologiques
66 biopsies de greffons rénaux, relues après diagnostic de LPT
23 patients LPT +: 65% ont une hybridation in situ positive pour EBER’s43 patients LPT -: 26% ont une hybridation in situ positive pour EBER’s
Cosio FG Am J Transplant 2004; 4: 116
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LPT: Rôle de l’EBV
Latence ILatence III
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LPT: Rôle de l’EBV
La réponse immunitaire
Le sujet immunocompétent Déficit immunitaire
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LPT: Rôle de l’immunosuppression
Elle diminue la réponse cytotoxique T spécifique de l’EBV
Quid de l’induction?
Bustami RT Am J Transplant 2004; 4:87
41000 patients greffés rénaux,entre 1995 et 2002
45% avec induction (GAL ou anti IL2R)RR global = 1,78
Sans induction RR = 1GAL lapin RR = 3 p < 0,01Daclimuzab RR = 1,91 p = 0 02Basiliximab RR = 1,83 p = 0,03
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Rôle de l’immunosuppression globale ?
Opelz G Lancet. 1993; 342: 1514
45141 greffés rénaux7634 greffés cardiaques
1985 – 2001
145104 greffés rein25485 greffés cœur15631 greffés foie4415 greffés poumons4081 greffés pancréas1222 greffés cœur-poumons
Organe RR
cœur-poumons 239,5
poumons 58,6
coeur 27,6
foie 29,9
pancréas 34,9
rein 12,6
Opelz G Am J Transplant. 2003; 4: 222
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Quid des inhibiteurs de mTOR ?
RAD: rôle inhibiteur in vitro et in vivo de la prolifération de cellules lymphoblastiques EBV +
Inhibition de la prolifération tumorale B EBV+chez les souris traitées par 5 mg/kg/j de RAD.
2 mécanismes proposés:
•blocage du cycle cellulaire•augmentation de l’apoptose
Majewski M Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 4285
Le sirolimus en pratique clinique: pas de diminution du risque de LPT (ni d’augmentation !)
Groth 1999 83 greffés rénaux dont 41 sirolimus: 0 LPT
Kahan 2000 719 greffés rénaux dont 550 sirolimus: 3 LPT vs 1/159
Kreis 2000 78 greffés rénaux dont 38 sirolimus: 0 LPT
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LPT: Classification histopathologique
Type
RéarrangementGènes Ig
Statut EBV
Anomaliescytogénétiques
Aspect clinique
Hyperplasie polyclonalebénigne
LPT polymorphe LPT monomorphe
polyclonal Poly ou monoclonal Monoclonal
Clones multiples Clone unique Clone unique
Absentes Proto oncogènes(bcl1, c-myc, N-ras)
Gène suppresseur tumeur(p53)
Absentes
OropharynxGanglions
GanglionsFormes disséminées
Formes disséminées
Knowles DM Blood 1995; 85:552
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LPT: Présentation clinique
Polymorphe
Atteinte de l’organe grefféRein: IR, gros rein, obstacle….Foie: cholestase ou cytolyse, dilatation des VBPoumon: infiltration parenchymateuse
Atteinte neurologiqueCérébrale ou médullaire
Atteinte digestiveHémorragie, perforation, occlusion
Atteintes ORL, cutanées …
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LPT: Présentation clinique (2)
Forme aigue
Fièvre, altération de l’état généralAdénopathies diffuses, splénomégaliePancytopénieCytolyse, acidose lactique …
Eléments biologiques
Elévation nette des LDHPrésence d’une dysglobulinémie monoclonaleModification de la sérologie EBVCharge virale EBV (PCR)
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LPT: Traitement
1/ Diminuer l’immunosuppression
o Situation critique: garder CS seuls à la dose de 7,5 à 10 mg/j
o Situation moins critique:Diminuer de 50% la posologie des anticalcineurinesArrêter MMF ou AZALaisser CS à la dose de 7,5 à 10 mg/j
3/ Chimiothérapie basée sur une anthracyclineCHOP ou proMACE-cytaBOM
Interféron alpha
2/ ImmunothérapieAnti CD 20
Perfusion de CTL anti EBV
4/ Exérèse chirugicale - Radiothérapie localisée
ASTS/ASTP EBV-PTLD Task Force and the Mayo Clinic organized International ConsensusDevelopment Meeting on Epstein Barr Virus-Induced Posttransplant LymphoproliferativeDisorders (PTLD) Transplantation 1999; 68: 1517
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LPT: Intérêt du Rituximab
Etude prospective multicentrique de phase II menée entre mai 2000 et décembre 200146 patients (rein – foie- coeur +/- poumon) avec LPT B
DiagnosticRituximab
375 mg/m2 x 4
Evaluation de la réponse (J 80 et J 360)
Baisse de l’IS (1mois)
A J80: 44,2% de réponse (rémission complète ou partielle)A J 360: 34,1 % de réponse – 56% de survie
Choquet S Blood 2005; 27
17 patients (foie – rein) traités entre 1999 et 2001 par Rituximab en 1ère intention ouen rescue.En 1ère intention: 60% de rémission complète, 20% de rémission partielleSurvie globale: 65% (1 an); 47% (3 ans); 35,3% (5 ans)
Jain AB Transplantation 2005; 80: 1692
En comparaison: Chimiott seule chez 193 greffés: survie estimée entre 5 et 30% à 5 ans
Buell JF Transplant Proc 2005; 37:956
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LPT: Conclusions
Complication néoplasique malheureusement fréquente du transplanté
Implication majeure de l’EBV dans la physiopathologie
Intérêt du diagnostic précoce: savoir y penser ++++
Nouveautés thérapeutiques
Mais mortalité encore importante:
33%
13%
45%
1 an 5 ans 10 ans
Greffe de cœur (Aull MJ 2004)
Greffe de rein(Trofe J 2005)
3 ans
5 ans
60%
54%
47%
1 an
% de survie
6420
Cu
mS
urv
iva
l1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
1 an 3 ans 5 ans
73%64% 61%
Registre français des lymphomes(2005)
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IV- Le sarcome de Kaposi
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SK: Epidémiologie
En France (Groupe Collaboratif de Recherche en Transplantation de l'Ile de France)
7923 greffés recensés entre 1968 et 1990
Prévalence globale de 0,52% mais disparité selon l’organe greffé:Rein: 0,45%Foie: 1,24%Cœur: 0,41%
Aux Etats-Unis (Cincinnati Transplant Tumor Registry)
Farge D Eur J Med 1993; 2: 339
Origine ethnique: Pourtour méditerranéen (47%), Afrique (24%), Europe de l’Est (12%)
8191 greffés : 356 SK, soit 5,7% des tumeurs recensées
Survenue en moyenne 21 mois après la greffe
Origine ethnique: Arabie, Afrique, Italie, Grèce
En Arabie Saoudite
Penn I transplantation 1995; 60: 1485
730 greffés rénaux: 35 SK soit 4,7% (et 76% des tumeurs recensées!)
Al-Sulaiman MH Transplant Sci 1994; 4: 46
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SK: Présentation clinique
Atteinte cutanée
Inaugurale dans 90% des cas
Papules ovalaires (0,5 à 1,5 cm de diamètre), mal limitées, brun violacées (ou
pigmentation anormale chez le sujet noir), indolores, non prurigineuses,
ou lésions nodulaires dures, mobiles,
ou larges placards angiomateux, oedématiés, parfois douloureux.
Localisation aux membres (jambes ++) et tronc, plus rarement le visage
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SK: Présentation clinique
Atteinte des muqueuses
atteinte bucco pharyngée : palatine, gingivale, labiale, jugale, linguale, amygdalienne,
pouvant s’ulcérer et se surinfecter
atteinte anogénitale,
atteinte oculaire.
Atteinte ganglionnaire
Fréquente Ne pas méconnaître un lymphome associé (2% des cas dans le CTTR)
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SK: Présentation clinique
Atteinte digestive
Retrouvée dans 50% des cas, voire 100% si atteinte buccale
Asymptomatique (à rechercher systématiquement ++) ou associée à des douleurs,
à une diarrhée ou à des hémorragies digestives
Atteinte pulmonaire
Toux sèche, dyspnée
Images non spécifiques (interstitielles, nodulaires)
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SK: Classification
Stade 1: lésions cutanées localisées à un seul membre
Stade 2: atteinte cutanée seule, mais étendue à plus d’un membre
Stade 3: atteinte viscérale ou ganglionnaire
Stade 4: stade 1, 2 ou 3 associé à une infection sévère ou à uneautre néoplasie
Al-Khader AA Nephron 1988; 48: 165
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SK: Histologie
Double prolifération
Cellulaire: cellules fusiformes (pouvant contenir des GR) d’origine endothéliale,regroupées en faisceaux, dénommées Spindle Cells
Vasculaire: fentes vasculairescapillaires néoformésvaisseaux adultes
Dépôts d’hémosidérine (extravasation de GR)
Présence de cellules inflammatoires
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Rôle du HHV8
220 patients greffés rénaux en Suisse entre 1988 et 1994, ayant un suivi sérologiqueen IgM et IgG pendant au moins 1 an.
Séropositivité pour HHV8: 6,4 % le jour de la greffe – 17,7% 1 an après la greffe
25 patients séroconvertissent. 2 développent un SK.80% voient apparaître les IgM dans les 3 premiers mois.
Pour 6 Receveurs, statut Donneur connu: 5/6 séro+ pour HHV8.En comparaison: 8 couples D-/R-: 0 séroconversion à 1 an
Regamay N N Eng J Med 1998; 339: 1358
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SK: Stratégie thérapeutique
Diminuer l’immunosuppression +++
Intérêt du Sirolimus?
Antiviraux
Foscarnet, ganciclovir, cidofovir, acyclovir ont été testés: réponse variablemais seulement sur les formes lytiques.
Valproate ou butyrate: augmentent le passage en phase lytique et doncsensibilisent leur action. Mais risque d’échappement (libération de virions!)
Interféron α
Induit l’apoptose des cellules infectées (par une forme latente)
Chimiothérapie - Radiothérapie
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SK: Intérêt du Sirolimus
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SK: Intérêt du Sirolimus Background
• HHV8: stimule la production de VEGF et augmente le nombre de récepteur au VEGF
au niveau de la cellule endothéliale (Flk-1/KDR)
• Sirolimus: action anti tumorale par inhibition de l’ angiogénèse grâce à une
diminution de la production de VEGF.
Guba M Nat Med 2002; 8:128Luan FL Kidney Int 2003; 63:917
• Machinerie cellulaire: Akt phosphorylée et p70S6 kinase activée (voies de mTOR)
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Etude
15 greffés rénaux présentant un SK exclusivement cutané prouvé par biopsie.
Biopsie SK +zone saine
Biopsie SK
arrêt CsA et MMF Sirolimus (taux cible: 6 à 10 ng/ml)T0 M6
SK: Intérêt du Sirolimus
Résultats (1)
•A 3 mois: disparition macroscopique chez tous les
patients des lésion cutanées
•A 6 mois: toutes les biopsies sont normalisées
•Pas de dégradation de fonction rénale, aucun rejet au diagnostic A 1 mois
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SK: Intérêt du Sirolimus
Résultats (2)
Facteursde croissance
Machineriecellulaire
Anti VEGF
Sirolimusi mTOR
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SK: conclusions
Pathologie néoplasique rare du greffé
Implication prouvée du virus HHV8
Pronostic dépendant du stade
• Mortalité quasi nulle si atteinte cutanée seuleestimée entre 55 à 100% si atteinte viscérale
• Rémission complète ou partielle de 45 à 100% selon le stadepar simple baisse de l’IS, avec risque de perte de greffon
Rôle prometteur du sirolimus
Montagnino G Am J Nephrol 1994; 14:121Penn I Transplantation 1995; 60: 1485Duman S Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 892
Campistol JM Transplantation 2004: 77: 760Zmonarski SC Transplant Proc 2005; 37:964Stallone G N Engl J Med 2005; 352: 1317
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Pour conclure…
Survenue de néoplasies liée à l’association de situations pro oncogéniques
Immunodépression
Infection virale latente
Surveillance systématique de nos patients pour un diagnostic précoce
Modulation des traitements immunosuppresseurs