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LA PHARMACOVIGILANCE
VÉTÉRINAIRE
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018
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INTRODUCTION
Malgré précautions immenses qui précèdent la mise sur le marché d’un médicament vétérinaire
Utilisation à grande échelle (en thérapeutique)
Effets indésirables (EI)
Rares, Mais parfois graves
Important de les détecter, centraliser, étudier
Rôle de la pharmacovigilance
2
Marché mondial des médicaments vétérinaires
15 milliards $ (1/3 PIB Tunisie)
34%
11%
37%
16% 3%
CHIFFRES LARGE UTILISATION 3
4
40% 27.2% 5.1%
11.2% 16.2%
60%
Marché mondial des médicaments vétérinaires
DEFINITION
«TOUTE ACTIVITÉ TENDANT À OBTENIR
DES INDICATIONS SYSTÉMATIQUES SUR
LES LIENS DE CAUSALITÉ PROBABLES
ENTRE MÉDICAMENTS ET RÉACTIONS
ADVERSES DANS UNE POPULATION »
5
OMS
PHARMACOVIGILANCE :
Faible fréquence d’effets indésirables nécessite un nombre important de sujets pour être mise en évidence
Essais toxicologiques développement médicament
Impliquent hélas au maximum qq dizaines de sujets !!!
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IMPORTANCE
Pharmacovigilance
= Surveillance post AMM des médicaments
Phase d’ utilisation post AMM Phase « pratique »
« Essai » Nombre important d’animaux
On multiplie ainsi les « chances » d’observer EI
Elargissement de la population
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IMPORTANCE
1961 : Drame de la thalidomide
Hypnotique - antiémétique
Phocomélie
1971 : OMS
Drug Monitoring Center
1972 : Définition de la PhV par l ’OMS
1999 : Pharmacovigilance vétérinaire en France
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HISTORIQUE
Introduction
Définition - Importance – Historique
I. OBJECTIFS - MISSIONS
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE
Conclusion
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LA PHARMACOVIGILANCE
VÉTÉRINAIRE
1. OBJECTIFS
Amélioration du rapport bénéfice-risque des médicaments
Choisir le traitement le mieux adapté
Maintenir ou non un médicament sur le marché
Informer les prescripteurs sur ses risques potentiels
Surveillance médicaments !!!
10
ETAPES DE LA VIE D’UN MEDICAMENT
0 2 4 10 20
Années
Etude in vitro Molécule
Essai Animal Laboratoire
Toxicité
Essai clinique Phase 1 (PK) Phase 2 (PD) Phase 3 : Efficacité Innocuité
Commercialisation Phase 4
Pharmacovigilance
AMM
11
AMM accordée veut dire :
Effets indésirables reconnus pendant essais cliniques
Considérés comme acceptables
Compte tenu du bénéfice thérapeutique apporté
AMM accordée ne signifie pas
Médicament = sécurité absolue
Indique simplement qu’aucun accident « inacceptable » (par fréquence ou gravité) n’a pu être détecté
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1. OBJECTIFS
AMM accordée Jugement porté sur médicament Incomplet et temporaire !!!
Essais cliniques, qui ont pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du médicament
Nombre limité d’animaux !
Sans commune mesure avec nombre d’animaux traités par ce médicament après son lancement
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1. OBJECTIFS
EI peu fréquent
Peut alors passer inaperçu lors des essais cliniques
Peut poser problème, parfois grave, dès que l’effectif de la population exposée augmente
14
1. OBJECTIFS
Un médicament doit être surveillé de près pendant toute son existence !
En particulier au début de sa commercialisation
Plusieurs facteurs incitent à faire une surveillance intensive
15
1. OBJECTIFS
Facteurs incitant à la surveillance des médicaments (Auriche )
Facteurs en faveur d’une surveillance intensive
Relatif à tout nouveau médicament
Nouvelle molécule chimique
Effets indésirables sérieux pendant les essais cliniques
Médicament visant une large diffusion
Relatif aux traitements alternatifs
Plusieurs autres traitements disponibles, efficaces, bien tolérés,
peu toxiques
Relatif à l’affection traitée
Affection bénigne
Affection fréquente
Traitement à long terme ou répété 16
1. Surveillance EI imputables aux médicaments vétérinaires survenant chez l’animal
2. Surveillance des effets indésirables survenant chez les personnes
a. Qui administrent des médicaments vétérinaires à des animaux
b. Qui sont en contact avec les animaux traités
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2. MISSIONS
3. Surveillance de l’absence ou manque d’efficacité
- Antibactériens ( résistances acquises)
- Anthelminthiques
4. Surveillance des conséquences de l’ utilisation hors AMM
Surdosages
Administration
Par une voie non indiquée
A une espèce ne figurant pas dans les indications
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2. MISSIONS
5. Surveillance du non respect des LMRs
Présence de résidus malgré respect temps d’attente
6. Surveillance d’impact sur l’environnement
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2. MISSIONS
Médicaments concernés par la pharmacovigilance vétérinaire
i. Médicaments vétérinaires bénéficiant d’une AMM
ii. Médicaments homéopathiques vétérinaires
iii. Vaccins
iv. Médicaments autorisés pour les essais cliniques
v. Certains médicaments à usage humain utilisés dans
certaines conditions chez les animaux
vi. etc…
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Introduction
Définition - Importance – Historique
I. OBJECTIFS - MISSIONS
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE
Conclusion
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LA PHARMACOVIGILANCE
VÉTÉRINAIRE
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
Réaction nocive et non voulue
Se produisant aux posologies normales
Médicaments
Prophylaxie
Traitement
Diagnostic
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Définition de l’effet indésirable
Effet Létal
Susceptible de mettre la vie en danger
Entraînant lésions ou troubles fonctionnels majeurs
Chez l’animal traité
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II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
Effet indésirable grave
Nature
Fréquence
Gravité
Non mentionnés dans RCP
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II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
Effet indésirable grave inattendu
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Résumé des caractéristiques du produit RCP
Résumé standard de médicament ayant AMM
Informations destinées aux professionnels de santé pour l'utilisation optimale d'un médicament en termes de sécurité et d'efficacité
Fait partie intégrante de l'autorisation de mise sur le
marché (Autrefois l'Annexe I de l'AMM) En pratique ≈ monographie dans Al Baytar®
ou le DMV
Réaction nocive et non voulue Se produisant chez un être humain
Suite à une exposition à un médicament vét.
Tilmicosine Prostaglandines
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
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Effet indésirable sur l’ être humain
Tilmicosine : Macrolide antibiotique
Blocage des canaux calciques
Cardiotoxicité
Risque mortel chez l’utilisateur s’injectant
accidentellement cet antibiotique
EI Révélé par la pharmacovigilance
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
27
Effet indésirable sur l’ être humain
Introduction
Définition - Importance – Historique
I. OBJECTIFS - MISSIONS
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE
Conclusion
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LA PHARMACOVIGILANCE
VÉTÉRINAIRE
4 grandes catégories EI
1.ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTE)
2.ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRE)
3. ACCIDENTS DE TYPE C (CONTINU)
4. ACCIDENTS DE TYPE D (DECALE)
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III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
Classification selon :
Caractère plus ou moins attendu
Fréquence
30
Très fréquent ≥ 1/10
Fréquent ≥ 1/100
Peu fréquent < 1/1 000
Rare < 1/10 000
Très rare < 1/100 000
Classification selon :
Fréquence
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
Fréquents (80% des cas)
Survenue effets prévisibles mais augmentés
Dose – dépendants
Evitables par ajustement des doses
Faible mortalité
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1. ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTÉS)
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
Accidents dus :
Propriétés pharmacologiques/Mécanisme d’action
Anticoagulants et hémorragies, AINS et ulcères gastriques
Barbituriques et dépression respiratoire
32
1. ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTÉS)
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
Peu fréquents
Survenue imprévisible
Non dose dépendants
Taux mortalité élevée
Nombre limité de sujets
Sans relation avec propriétés pharmacologiques
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III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
2. ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRES)
Malgré prescription et administration correcte
ACCIDENTS PAR IDIOSYNCRASIE*
Disposition particulière de l'organisme à réagir de façon inhabituelle à un médicament ou à une substance.
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2. ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRES)
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
*Idiosyncrasie : (du grec ancien idiosunkrasia (« tempérament particulier »), dérivé de ídios (« propre », « particulier ») et krâsis (« mélange »). C’est le comportement particulier, propre à un individu face aux influences de divers agents extérieurs
Peu fréquents
Liés à l’administration prolongée de médicaments
Traitements de longue durée
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3. ACCIDENTS DE TYPE C (CONTINUS)
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
Accidents retardés / administration du médicament
Peu fréquents
Dose dépendants
Plusieurs mois ou années après traitement
Traitement en cours
Ou arrêté depuis longtemps
Ex : Accidents neurotoxiques retardés ( certains insecticides OP : trichlorfon…)
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
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4. ACCIDENTS DE TYPE D (DÉCALÉS)
Introduction
Définition - Importance – Historique
I. OBJECTIFS - MISSIONS
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE
Conclusion
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LA PHARMACOVIGILANCE
VÉTÉRINAIRE
Accuser un médicament d’être responsable d’un effet indésirable est facile !!!
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
38
Le démontrer l’est beaucoup moins !!!
Imputation - analyse d’imputabilité
Après mise en évidence et identification EI
Apprécier au cas par cas
Probabilité de relation de cause à effet entre
la prise d’un médicament et la survenue d’un événement indésirable
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IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
Ce n’est pas parce qu’un événement indésirable s’est produit sous traitement que ce dernier en est responsable
En pharmacovigilance, la difficulté principale est l’établissement de la relation de causalité
Entre apparition de certains effets et administration d’un médicament
Méthodes d’imputabilité
Seule démarche garantissant un minimum de fiabilité et de reproductibilité dans l’estimation d’un cas
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
40
≈ 10 méthodes d’imputabilité sont connues
Reposent sur : Approches de type algorithmique (méthodes classiques d’imputabilité) Leroy O., Bégaud B. et al. 1981 Lagier G., Vincens M. et al. 1983
Théorie des probabilités conditionnelles Dérivées du théorème de Bayès (méthodes Bayésiennes : Auriche M. 1985)
41
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères) 1.1.2. Critères sémiologiques (3 critères)
1.2. Imputabilité extrinsèque Critères bibliographiques
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
42
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
Prise en compte successive de divers critères
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs
1.1.2. Critères sémiologiques (3 critères)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
• Challenge • Déchallenge • Rechallenge
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Prise en compte successive de divers critères
1.1. Imputabilité intrinsèque
a. Pour ou contre le rôle du médicament dans la
genèse des effets indésirables (challenge) b. Evolution à l'arrêt du traitement (déchallenge) c. Lors d'une éventuelle réadministration
(rechallenge)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs
44
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
Prise en compte successive de divers critères
a. Chronologie d’apparition (challenge) Evaluation de l’intervalle de temps entre :
Le début du traitement par médicament
Et l’apparition premières manifestations EI
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)
45
a. Chronologie d’apparition (challenge)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)
46
Le délai d’apparition est-il compatible ou non avec la survenue d’un effet indésirable ?
Cela revient à exclure tous les cas où la manifestation a débuté avant les premières prises de médicament C0
Question double :
i. Le traitement par le médicament suspecté a-t-il été arrêté ? ii. Si oui, les troubles constatés ont-ils régressé ?
b. Evolution des troubles à l’arrêt du traitement (déchallenge)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)
47
C1
Ré-introduction de la thérapeutique
Un des arguments les plus puissants Lareprise du traitement doit être réalisée dans des
conditions similaires (dose, durée…) C2
c. Evolution si introduction de la thérapeutique (Rechallenge)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)
48
Réintroduction est :
Positive (rechallenge positif) si le traitement entraîne la réapparition de l’effet indésirable C3
Négative (rechallenge négatif) dans le cas contraire C4
49
c. Evolution si introduction de la thérapeutique (Rechallenge)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)
Notation critères chronologiques
C0 C1 C2 C3
50
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)
Prennent compte :
Sémiologie proprement dite (Symptômes) Recherche d’autres causes Existence d’autres explications aux troubles constatés ?
Examens complémentaires spécifiques (bioch.)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.2. Critères sémiologiques
51
Notation critères sémiologiques
S1 : sémiologie douteuse
S2 : sémiologie plausible
S3 : sémiologie vraisemblable
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.1. Imputabilité intrinsèque
1.1.2. Critères sémiologiques
52
Bilan Imputabilité intrinsèque (C/S)
Sémiologie
Chronologie
S1
S2
S3
C0
C1
C2
C3
I0
I1
I2
I3
I0
I1
I2
I3
I0
I2
I3
I4
I0 = Exclue
I1 = Douteuse
I2 = Plausible
I3 : Vraisemblable
I4 : Très vraisemblable 53
Qualifiée d’extrinsèque car elle ne repose pas sur l’analyse du cas mais sur celles de données extérieures Publications dans la littérature médicale
Critère majeur dans méthodes d’imputabilité
Appréciation du niveau de notoriété EI en tant qu’effet éventuel du médicament
Bibliographie se rapportant à l’effet indésirable
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.2. Imputabilité extrinsèque
54
Score imputabilité extrinsèque
4 degrés s’étendant de B3 à B0
B3 si EI est déjà décrit dans au moins un ouvrage pharmacologique de référence
B2 si EI publié au moins une fois, s’il est décrit avec une sémiologie proche ou rapporté avec un médicament apparenté
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.2. Imputabilité extrinsèque
55
Score imputabilité extrinsèque
B1 dans d’autres éventualités que B3 et B2
B0 si EI est nouveau et n’a jamais été publié
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
1. Principes de base des méthodes d’imputabilité
1.2. Imputabilité extrinsèque
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Si effet indésirable non répertorié dans ouvrages de référence : B0
Décision d'imputabilité :
Abaissée d’un rang lors de l'existence de cas isolés publiés avec le médicament incriminé ou un proche analogue
De deux rangs lorsque aucun cas n'a encore été publié
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
57
L’imputation est appréciée pour chacun de ces critères, puis pour chaque groupe de critères
Critères chronologiques : challenge, déchallenge et rechallenge ;
Critères sémiologiques
Critères bibliographiques
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
2. Bilan
58
L’évaluation successive de ces critères, de même
que la combinaison de ces résultats
Logiciel Sentinel-vet
Niveau d’imputabilité de l’EI
SYSTÈME ABON d’évaluation (Europe)
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
59
2. Bilan
Niveaux d’imputabilité selon le Committee For Veterinary Medicinal Products et l’Organisation Mondiale de la Santé
Système ABON
60
L’imputation d’un cas n’est pas figée
De nouvelles informations
De nouvelles données bibliographiques
Ré-évaluation d’un cas
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IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
Introduction
Définition - Importance – Historique
I. OBJECTIFS - MISSIONS
II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE
III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES
IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE
V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE
Conclusion
62
LA PHARMACOVIGILANCE
VÉTÉRINAIRE
La PV vétérinaire s’inspire largement sur le plan technique et réglementaire, de l’organisation de la PV humaine
Repose principalement sur la notification de la part des vétérinaires praticiens à un centre de PV
V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE
63
En France, le système de PV répond à un concept interactif
Le Centre de l’ENV Lyon, est accessible à tous les praticiens qui veulent déclarer une réaction indésirable suspectée
Les données issues des centres sont transmises à l’ANMV et à l’AFSSA
Sur proposition de l’ANMV ou demande des ministères, Commission Nationale de PV évalue les EI et propose des mesures pour diminuer les risques
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V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE
Le clinicien qui soupçonne un EI réalise une déclaration
Par l’envoi de fiches aux centres de pharmacovigilance
Ou directement par contact téléphonique auprès du centre
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V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE
Dans le deuxième cas, la fiche de notification est alors remplie par le pharmacovigilant
Elle sert de guide pour l’échange avec le notificateur
Fiche est facilement imprimable
site internet de l’ANMV : www.anmv.afssa.fr
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V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE
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Surveillance des médicaments par les laboratoires producteurs de médicaments
Une personne dédiée à cette mission Obligation légale de transmettre toutes les données
enregistrées à l’ANMV et de conserver des archives pendant 5 ans
Données utilisées pour évaluer un médicament (rôle de la commission de pharmacovigilance)
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Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique
V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE
EI sont enregistrés dans une base de données
Sentinel-Vet
Comporte une aide à l’imputation avec la mise en place du système ABON associé à un algorithme interne inspiré du système utilisé en pharmacovigilance humaine
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Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique
V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE
Le déclarant reçoit une réponse écrite sur la suite donnée à sa déclaration par le Centre de Pharmacovigilance
Réponse dont il peut se servir dans la relation avec le propriétaire de l’animal chez qui l’effet indésirable s’est manifesté
L’ANMV communique les avis rendus par la Commission Nationale de Pharmacovigilance et rend public chaque année le bilan de l’ensemble des cas.
70
Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique
V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE
ORIGINE DES DÉCLARATIONS D’EI (France 2007)
71
REPARTITION DES DECLARATIONS d’EI PAR ESPECE
(France 2003)
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RÉPARTITION PAR CLASSES THÉRAPEUTIQUES DES NOTIFICATIONS ENREGISTRÉES
(CPVLYON)
Chat Chien
vaccin 22 18
endectocide 21 47
divers 70 162
antiparasitaire interne 58 108
antiparasitaire externe 616 311
antibiotique 46 68
anesthésie/tranquillisation 52 117
anti-inflammatoire 28 72
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
73
RÉPARTITION PAR USAGE DE MÉDICAMENTS DES NOTIFICATIONS ENREGISTRÉES
(CPVLyon)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Chat Chien Bovin Equin
Accident
Usage normal
Hors AMM
74
75
Vétérinaire praticien
Maillon essentiel de la pharmacovigilance
La majeure partie des déclarations émanent des vétérinaires
Celle-ci ne peut progresser qu’avec sa participation
CONCLUSION
76
Evaluation du rapport bénéfice/risque Le bon usage du médicament
Positivement influencés par les données issues
de la pharmacovigilance
Il est ndispensable que tous les acteurs de la santé animale se sentent concernés C'est en grande partie de leurs observations que
dépend la qualité de ce système
CONCLUSION
77